İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Alprazolam, merkezi sinir sistemi üzerinde aktif bileşiklerin 1,4 benzodiazepin sınıfının bir triazolo analoğudur. Alprazolamın kimyasal adı 8-Kloro-1-metil-6-fenil-4 H - s -triazolo [4,3-?] [1,4] benzodiazepindir. Yapısal formülü şu şekildedir: Alprazolam, alkolde çözünen ancak fizyolojik pH'ta suda kayda değer bir çözünürlüğü olmayan beyaz ila kirli beyaz kristalli bir tozdur. Oral uygulama için her bir alprazolam tableti 0.25, 0.5, 1 veya 2 mg alprazolam içerir. 2 mg Alprazolam tabletleri çoklu skordur ve aşağıda gösterildiği gibi bölünebilir: Tam 2 mg Tablet Tam 2 mg Tablet Tam 2 mg Tablet İki adet 1 mg'lık bölüm Dört adet 0,5 mg'lık bölüm Aktif olmayan bileşenler: dokusat sodyum, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, önceden jelatinize edilmiş nişasta ve sodyum benzoat. Ek olarak, 0,5 mg ayrıca FD & C Sarı #6 Alüminyum Lake içerir ve 1 mg ayrıca FD & C Mavi #2 Alüminyum Lake içerir. Alprazolam Kimyasal Yapı Tam 2 mg Tablet İki adet 1 mg segment Dört adet 0,5 mg segment
Anksiyete Bozuklukları Alprazolam tabletleri, anksiyete bozukluğunun (APA Diagnostik ve İstatistik El Kitabı [DSM-III-R] yaygın anksiyete bozukluğu tanısına en yakın şekilde karşılık gelen bir durum) tedavisinde veya anksiyete semptomlarının kısa süreli hafifletilmesinde endikedir. Günlük yaşamın stresiyle ilişkili kaygı veya gerginlik genellikle bir anksiyolitik tedavisi gerektirmez. Yaygın kaygı bozukluğu, altı ay veya daha uzun bir süre boyunca, iki veya daha fazla yaşam durumu hakkında gerçekçi olmayan veya aşırı kaygı ve endişe (endişeli beklenti) ile karakterize edilir ve bu süre boyunca kişi bu endişelerden günlerce rahatsız olur. Bu hastalarda aşağıdaki 18 semptomdan en az 6'sı sıklıkla mevcuttur: Motor Gerginlik (titreme, seğirme veya sarsılma hissi; kas gerginliği, ağrı veya ağrı; huzursuzluk; kolay yorulma); Otonom Hiperaktivite (nefes darlığı veya boğulma hissi; çarpıntı veya hızlanan kalp hızı; terleme veya soğuk ve nemli eller; ağız kuruluğu; baş dönmesi veya baş dönmesi; mide bulantısı, ishal veya diğer karın ağrısı; kızarma veya titreme; sık idrara çıkma; yutma güçlüğü veya 'boğazda yumru'); Tetikte Olma ve Tarama (kendini gergin veya gergin hissetme; abartılı irkilme tepkisi; kaygı nedeniyle konsantre olma zorluğu veya 'zihninin boşalması'; düşme veya uykuda kalma sorunu; sinirlilik). Bu belirtilerin başka bir psikiyatrik bozukluğa sekonder olmaması veya organik bir etkenin neden olmaması gerekir. Depresyonla ilişkili anksiyete alprazolam'a duyarlıdır. Panik Bozukluğu Alprazolam aynı zamanda agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluğunun tedavisinde de endikedir. Bu iddiayı destekleyen çalışmalar, teşhisleri panik bozukluğu için DSM-III-R/IV kriterlerine yakından uyan hastalarda yürütülmüştür (bkz. KLİNİK ÇALIŞMALAR). Panik bozukluğu (DSM-IV), tekrarlayan beklenmedik panik ataklarıyla, yani aşağıdaki semptomlardan dördünün (veya daha fazlasının) aniden geliştiği ve 10 dakika içinde zirveye ulaştığı ayrı bir yoğun korku veya rahatsızlık dönemi ile karakterize edilir: (1) çarpıntı, kalp çarpıntısı veya kalp atışında hızlanma; (2) terleme; (3) titreme veya sarsılma; (4) nefes darlığı veya boğulma hissi; (5) boğulma hissi; (6) göğüs ağrısı veya rahatsızlığı; (7) mide bulantısı veya karın ağrısı; (8) baş dönmesi, dengesizlik, sersemlik veya baygınlık hissi; (9) derealizasyon (gerçek dışılık duyguları) veya duyarsızlaşma (kendinden kopma); (10) kontrolü kaybetme korkusu; (11) ölme korkusu; (12) paresteziler (uyuşma veya karıncalanma hissi); (13) üşüme veya sıcak basması. Alprazolamın etkinliğinin sistematik klinik çalışmalarla gösterilmesi, anksiyete bozukluğu için 4 ay, panik bozukluğu için 4 ila 10 hafta süreyle sınırlıdır; ancak panik bozukluğu olan hastalar, belirgin bir fayda kaybı olmaksızın 8 aya kadar açık bir şekilde tedavi edilmiştir. Hekim, ilacın bireysel hasta için yararlılığını periyodik olarak yeniden değerlendirmelidir.
Maksimum faydalı etki için dozaj bireyselleştirilmelidir. Aşağıda verilen olağan günlük dozajlar çoğu hastanın ihtiyaçlarını karşılarken, 4 mg/gün'den daha yüksek dozlara ihtiyaç duyanlar da olacaktır. Bu gibi durumlarda, yan etkilerden kaçınmak için dozaj dikkatli bir şekilde artırılmalıdır. Anksiyete Bozuklukları ve Anksiyetenin Geçici Belirtileri Anksiyetesi olan hastaların tedavisine günde üç kez verilen 0,25 ila 0,5 mg'lık bir dozla başlanmalıdır. Maksimum terapötik etkiyi elde etmek için doz, 3 ila 4 günlük aralıklarla, bölünmüş dozlar halinde verilen maksimum günlük 4 mg doza kadar artırılabilir. Mümkün olan en düşük etkili doz kullanılmalı ve tedaviye devam etme ihtiyacı sık sık yeniden değerlendirilmelidir. Bağımlılık riski doz ve tedavi süresi arttıkça artabilir. Tüm hastalarda, tedavi kesilirken veya günlük dozaj azaltılırken dozaj kademeli olarak azaltılmalıdır. Belirli bir bırakma programını destekleyecek sistematik olarak toplanmış bir veri bulunmamakla birlikte, günlük dozajın her üç günde bir 0,5 mg'dan fazla azaltılmaması önerilmektedir. Bazı hastalarda dozajın daha da yavaş azaltılması gerekebilir. Panik Bozukluğu Birçok panik bozukluğu hastasının başarılı tedavisi, alprazolamın günde 4 mg'dan daha yüksek dozlarda kullanılmasını gerektirmiştir. Alprazolamın panik bozukluğundaki etkinliğini belirlemek amacıyla yapılan kontrollü çalışmalarda günlük 1 ila 10 mg aralığındaki dozlar kullanılmıştır. Kullanılan ortalama dozaj günde yaklaşık 5 ila 6 mg idi. Panik bozukluğu geliştirme programına katılan yaklaşık 1700 hasta arasında yaklaşık 300'ü, 9 mg/gün'ün üzerinde maksimum dozajlar alan yaklaşık 100 hasta dahil olmak üzere, 7 mg/gün'ün üzerinde dozlarda alprazolam almıştır. Başarılı bir yanıt elde etmek için ara sıra hastalar günde 10 mg'a kadar ihtiyaç duyuyordu. Doz Titrasyonu Tedaviye günde üç kez 0,5 mg'lık bir dozla başlanabilir. Yanıta bağlı olarak doz, günde 1 mg'ı geçmeyecek şekilde 3 ila 4 günlük aralıklarla artırılabilir. Alprazolamın farmakodinamik etkisinin tam olarak ortaya çıkmasına izin vermek için 4 mg/gün'den daha yüksek doz seviyelerine daha yavaş titrasyon yapılması tavsiye edilebilir. Doz arası semptom olasılığını azaltmak için, uygulama zamanları uyanık olunan saatlere mümkün olduğunca eşit şekilde dağıtılmalıdır, yani günde üç veya dört kez bir programa göre. Özellikle ilaca duyarlı hastalarda advers reaksiyon riskini en aza indirmek için genellikle tedaviye düşük dozda başlanmalıdır. Doz, kabul edilebilir bir terapötik yanıt elde edilene (yani panik ataklarda önemli bir azalma veya tamamen ortadan kaldırılana kadar), intolerans ortaya çıkana veya önerilen maksimum doza ulaşılıncaya kadar artırılmalıdır. Doz Bakımı Günde 4 mg'dan daha yüksek doz alan hastalar için periyodik olarak yeniden değerlendirme yapılması ve dozajın azaltılmasının düşünülmesi tavsiye edilir. Kontrollü bir pazarlama sonrası doz-yanıt çalışmasında, 3 ay boyunca günde 4 mg'dan daha yüksek alprazolam dozlarıyla tedavi edilen hastalar, klinik faydada belirgin bir kayıp olmaksızın toplam idame dozlarının %50'sine kadar azaltılabildiler. Geri çekilme tehlikesi nedeniyle tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır. (Bkz. UYARILAR, ÖNLEMLER, İLAÇ KULLANIMI VE BAĞIMLILIK.) Alprazolama yanıt veren panik bozukluğu hastaları için gerekli tedavi süresi bilinmemektedir. Ataklardan uzun bir süre uzak kaldıktan sonra, dikkatli bir şekilde denetlenen ve giderek azaltılan bir tedaviyi bırakma girişiminde bulunulabilir, ancak semptomların tekrarlaması ve/veya yoksunluk fenomeninin ortaya çıkması olmadan bunu başarmanın genellikle zor olabileceğine dair kanıtlar vardır. Dozun Azaltılması Tedaviyi bırakma tehlikesi nedeniyle tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır (bkz. UYARILAR, ÖNLEMLER, İLAÇ İSTİSMALİ VE BAĞIMLILIK). Tüm hastalarda, tedavi kesilirken veya günlük dozaj azaltılırken dozaj kademeli olarak azaltılmalıdır. Belirli bir bırakma programını destekleyecek sistematik olarak toplanmış bir veri bulunmamakla birlikte, günlük dozajın her üç günde bir 0,5 mg'dan fazla azaltılmaması önerilmektedir. Bazı hastalarda dozajın daha da yavaş azaltılması gerekebilir. Her durumda, dozun azaltılması yakın gözetim altında yapılmalı ve kademeli olmalıdır. Önemli yoksunluk belirtileri gelişirse, önceki doz şeması yeniden başlatılmalı ve ancak stabilizasyondan sonra, daha yavaş bir doz bırakma planı denenmelidir. Panik bozukluğu hastaları üzerinde yapılan ve önerilen azaltma programını daha yavaş azaltma programını karşılaştıran kontrollü bir pazarlama sonrası bırakma çalışmasında, sıfır doza azaltılan hastaların oranında gruplar arasında hiçbir fark gözlenmedi; ancak daha yavaş program, yoksunluk sendromuyla ilişkili semptomlarda azalmayla ilişkilendirildi. Bazı hastaların tedavinin daha da kademeli olarak kesilmesinden fayda görebileceği anlayışıyla, dozun her 3 günde bir 0,5 mg'dan fazla azaltılmaması önerilmektedir. Bazı hastalar tüm tedaviyi bırakma rejimlerine dirençli olabilir. Özel Popülasyonlarda Dozaj Yaşlı hastalarda, ilerlemiş karaciğer hastalığı olan hastalarda veya zayıflatıcı hastalığı olan hastalarda, genel başlangıç ??dozu günde iki veya üç kez verilen 0,25 mg'dır. Gerekirse ve tolere edilirse bu yavaş yavaş artırılabilir. Yaşlılar benzodiazepinlerin etkilerine karşı özellikle duyarlı olabilir. Önerilen başlangıç ??dozunda yan etkiler ortaya çıkarsa doz azaltılabilir.
Alprazolam tabletleri, bu ilaca veya diğer benzodiazepinlere duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Alprazolam, uygun tedavi alan açık açılı glokomlu hastalarda kullanılabilir ancak akut dar açılı glokomlu hastalarda kontrendikedir. Alprazolam, ketokonazol ve itrakonazol ile kontrendikedir çünkü bu ilaçlar sitokrom P450 3A'nın (CYP3A) aracılık ettiği oksidatif metabolizmayı önemli ölçüde bozar (bkz. UYARILAR ve ÖNLEMLER: İlaç Etkileşimleri).
Alprazolam tabletlerine ilişkin yan etkiler, eğer ortaya çıkarsa, genellikle tedavinin başlangıcında gözlenir ve genellikle ilacın sürdürülmesiyle ortadan kalkar. Olağan hastalarda en sık görülen yan etkiler muhtemelen alprazolamın farmakolojik aktivitesinin bir uzantısıdır; örneğin uyuşukluk veya baş dönmesi. Aşağıdaki iki tabloda belirtilen veriler, aşağıdaki klinik koşullar altında katılan hastalar arasındaki istenmeyen klinik olay insidansına ilişkin tahminlerdir: nispeten kısa süre (yani dört hafta) 4 mg/gün'e kadar alprazolam dozajlarıyla (anksiyete bozukluklarının tedavisi veya anksiyete semptomlarının kısa süreli hafifletilmesi için) ve kısa süreli (on haftaya kadar) plasebo kontrollü klinik çalışmalar Agorafobisi olan veya olmayan panik bozukluğu olan hastalarda günde 10 mg'a kadar alprazolam dozajlarıyla plasebo kontrollü klinik çalışmalar. Bu veriler, olağan tıbbi uygulamalar sırasında hasta özelliklerinin ve diğer faktörlerin sıklıkla klinik çalışmalardan farklı olduğu istenmeyen olayların görülme sıklığını tam olarak tahmin etmek için kullanılamaz. Her ilaç denemesi grubu farklı koşullar altında yürütüldüğünden, bu rakamlar ilgili ilaç ürünlerini ve plaseboyu içeren diğer klinik çalışmalardan elde edilenlerle karşılaştırılamaz. Bununla birlikte, belirtilen rakamların karşılaştırılması, reçeteyi yazan kişiye, çalışılan popülasyondaki istenmeyen olay vakalarına ilaç ve ilaç dışı faktörlerin göreceli katkılarını tahmin etmek için bazı temeller sağlayabilir. Bir ilaç bir hastada bir semptomu hafifletirken diğerlerinde aynı semptomu tetikleyebileceğinden, bu kullanıma bile dikkatli bir şekilde yaklaşılmalıdır. (Örneğin, bir anksiyolitik ilaç bazı deneklerde ağız kuruluğunu [endişe belirtisi] hafifletebilir, ancak diğerlerinde bunu [istenmeyen bir olaya] neden olabilir.) Ek olarak, anksiyete bozuklukları için belirtilen rakamlar, reçeteyi yazan kişiye, istenmeyen klinik olay nedeniyle doktor müdahalesinin (örneğin, gözetimin arttırılması, dozajın azaltılması veya ilaç tedavisinin kesilmesi) ne sıklıkta gerekli olabileceğine ilişkin bir gösterge sağlayabilir. Anksiyete Bozukluklarına İlişkin Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Bildirilen Tedaviyle Ortaya Çıkan Olumsuz Olaylar ANKSİYETE BOZUKLUKLARI Tedaviyle Ortaya Çıkan Semptom İnsidansı Alprazolam hastalarının %1 veya daha fazlası tarafından rapor edilen olaylar dahildir. Semptom Nedeniyle Müdahale İnsidansı Alprazolam Plasebo Alprazolam Hasta Sayısı 565 505 565 Bildiren Hastaların %'si: Merkezi Sinir Sistemi Uyuşukluk 41,0 21,6 15,1 Sersemlik 20,8 19,3 1,2 Depresyon 13,9 18,1 2,4 Baş ağrısı 12,9 19,6 1,1 Karışıklık 9,9 10,0 0,9 Uykusuzluk 8,9 18,4 1,3 Sinirlilik 4,1 10,3 1,1 Senkop 3,1 4,0 Bildirilmeyen Baş dönmesi 1,8 0,8 2,5 Akatizi 1,6 1,2 Yorgunluk/Uykululuk 1,8 Gastrointestinal Ağız Kuruluğu 14,7 13,3 0,7 Kabızlık 10,4 11,4 0,9 İshal 10,1 10,3 1,2 Bulantı/Kusma 9,6 12,8 1,7 Tükürük Artışı 4,2 2,4 Kardiyovasküler Taşikardi/Çarpıntı 7,7 15,6 0,4 Hipotansiyon 4,7 2,2 Duyusal Bulanık Görme 6,2 6,2 0,4 Kas-İskelet Sistemi Sertliği 4,2 5,3 Tremor 4,0 8,8 0,4 Kutanöz Dermatit/Alerji 3,8 3,1 0,6 Diğer Burun Tıkanıklıkları 7,3 ??9,3 Kilo Alma 2,7 2,7 Kilo Kaybı 2,3 3,0 Nispeten yaygın olanlara ek olarak (%1'den fazla) Yukarıdaki tabloda sıralanan istenmeyen olaylardan sonra, benzodiazepin kullanımıyla bağlantılı olarak aşağıdaki olumsuz olaylar rapor edilmiştir: distoni, sinirlilik, konsantrasyon güçlüğü, anoreksi, geçici amnezi veya hafıza bozukluğu, koordinasyon kaybı, yorgunluk, nöbetler, sedasyon, geveleyerek konuşma, sarılık, kas-iskelet sistemi zayıflığı, kaşıntı, diplopi, dizartri, libido değişiklikleri, adet düzensizlikleri, inkontinans ve idrar retansiyonu. Panik Bozukluğuna İlişkin Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Bildirilen Tedaviyle Ortaya Çıkan Olumsuz Olaylar PANİK BOZUKLUĞU Tedaviyle Ortaya Çıkan Semptom İnsidansı Alprazolam hastalarının %1 veya daha fazlası tarafından rapor edilen olaylar dahildir. Alprazolam Plasebo Hasta Sayısı 1388 1231 Bildiren Hastaların Yüzdesi: Merkezi Sinir Sistemi Uyuşukluk 76,8 42,7 Yorgunluk ve Yorgunluk 48,6 42,3 Koordinasyon Bozukluğu 40,1 17,9 Sinirlilik 33,1 30,1 Hafıza Bozukluğu 33,1 22,1 Sersemlik/Baş Dönmesi 29,8 36,9 Uykusuzluk 29,4 41,8 Baş ağrısı 29,2 35,6 Bilişsel Bozukluk 28,8 20,5 Dizartri 23,3 6,3 Kaygı 16,6 24,9 Anormal İstemsiz Hareket 14,8 21,0 Libido Azalması 14,4 8,0 Depresyon 13,8 14,0 Konfüzyonel Durum 10,4 8,2 Kas Seğirmesi 7,9 11,8 Libido Artması 7,7 4,1 Libido Değişimi (Belirtilmemiş) 7,1 5,6 Zayıflık 7,1 8,4 Kas Tonusu Bozuklukları 6,3 7,5 Senkop 3,8 4,8 Akatizi 3,0 4,3 Ajitasyon 2,9 2,6 Disinhibisyon 2,7 1,5 Parestezi 2,4 3,2 Konuşkanlık 2,2 1,0 Vazomotor Rahatsızlıklar 2,0 2,6 Derealizasyon 1,9 1,2 Rüya Anormallikleri 1,8 1,5 Korku 1,4 1,0 Sıcaklık Hissi 1,3 0,5 Gastrointestinal Tükürük Azalması 32,8 34,2 Kabızlık 26,2 15,4 Bulantı/Kusma 22,0 31,8 İshal 20,6 22,8 Karın Sıkıntısı 18,3 21,5 Tükürük Artışı 5,6 4,4 Kardiyo-Solunumsal Burun Tıkanıklığı 17,4 16,5 Taşikardi 15,4 26,8 Göğüs Ağrısı 10,6 18,1 Hiperventilasyon 9,7 14,5 Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu 4,3 3,7 Duyusal Bulanık Görme 21,0 21,4 Tinnitus 6,6 10,4 Kas-İskelet Sisteminde Kas Krampları 2,4 2,4 Kas Sertliği 2,2 3,3 Deri Terlemesi 15,1 23,5 Döküntü 10,8 8,1 Diğer İştah Artması 32,7 22,8 Azalma İştah 27,8 24,1 Kilo Alma 27,2 17,9 Kilo Verme 22,6 16,5 İşeme Zorlukları 12,2 8,6 Adet Bozuklukları 10,4 8,7 Cinsel İşlev Bozuklukları 7,4 3,7 Ödem 4,9 5,6 İnkontinans 1,5 0,6 Enfeksiyon 1,3 1,7 Göreceli olarak yaygın olanlara (yani %1'den fazla) ek olarak Yukarıdaki tabloda sıralanan istenmeyen olayların yanı sıra, alprazolam kullanımıyla ilişkili olarak aşağıdaki advers olaylar rapor edilmiştir: nöbetler, halüsinasyonlar, duyarsızlaşma, tat alma değişiklikleri, diplopi, bilirubin artışı, karaciğer enzimlerinde yükselme ve sarılık. Panik bozukluğu, birincil ve ikincil majör depresif bozukluklarla ve tedavi edilmeyen hastalarda artan intihar raporlarıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. ÖNLEMLER: Genel). Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Panik Bozukluğu Tedavisini Bırakma Nedeni Olarak Bildirilen Advers Olaylar 641 hastanın alprazolam aldığı hem kontrollü hem de kontrolsüz çalışmalardan oluşan daha geniş bir veri tabanında, Alprazolam ile tedavi edilen hastalarda %5'in üzerinde ve plasebo ile tedavi edilen gruba göre daha yüksek oranda ortaya çıkan ilacın kesilmesiyle ortaya çıkan semptomlar şunlardır: DURUM - ACİL BELİRTİ İNSİDANI Alprazolam ile Tedavi Edilen 641 Panik Bozukluğu Hastasının Olay Bildiren Yüzdesi Vücut Sistemi/Olay Nörolojik Gastrointestinal Uykusuzluk 29,5 Bulantı/Kusma 16,5 Sersemlik 19,3 İshal 13,6 Anormal istemsiz hareket 17,3 Salivasyonda azalma 10.6 Baş ağrısı 17,0 Metabolik-Beslenme Kas seğirmesi 6,9 Kilo kaybı 13,3 Bozulmuş koordinasyon 6,6 İştah azalması 12,8 Kas tonusu bozuklukları 5,9 Zayıflık 5,8 Dermatolojik Psikiyatrik Terleme 14,4 Kaygı 19,2 Yorgunluk ve Yorgunluk 18,4 Kardiyovasküler Sinirlilik 10,5 Taşikardi 12.2 Bilişsel bozukluk 10.3 Bellek bozukluğu 5.5 Özel Duyular Depresyon 5.1 Bulanık görme 10.0 Konfüzyon durumu 5.0 Belirtilen çalışmalarda, panik bozukluğu olan hastalarda bu semptomların alprazolamın dozu ve tedavi süresi ile açık bir şekilde ilişkili olup olmadığı belirlenmemiştir. Ayrıca alprazolam tabletlerin hızla azaltılması veya aniden kesilmesi üzerine yoksunluk nöbetleri raporları da vardır (bkz. UYARILAR ). Alprazolam alan hastalarda tedaviyi bırakmak için, iyi tıbbi uygulamalara uygun olarak dozaj yavaş yavaş azaltılmalıdır. Alprazolamın günlük dozajının her üç günde bir 0.5 mg'dan fazla azaltılmaması önerilmektedir (bkz. DOZAJ VE İDARE ). Bazı hastalar dozajın daha da yavaş azaltılmasından fayda görebilir. Panik bozukluğu hastaları üzerinde yapılan ve önerilen azaltma programını daha yavaş azaltma programını karşılaştıran kontrollü bir pazarlama sonrası bırakma çalışmasında, sıfır doza azaltılan hastaların oranında gruplar arasında hiçbir fark gözlenmedi; ancak daha yavaş program, yoksunluk sendromuyla ilişkili semptomlarda azalmayla ilişkilendirildi. Tüm benzodiazepinlerde olduğu gibi, stimülasyon, kas spastisitesinde artış, uyku bozuklukları, halüsinasyonlar gibi paradoksal reaksiyonlar ve ajitasyon, öfke, sinirlilik ve agresif veya düşmanca davranış gibi diğer olumsuz davranışsal etkiler nadiren rapor edilmiştir. Olumsuz davranışsal etkilere ilişkin spontan vaka raporlarının çoğunda, hastalar eş zamanlı olarak diğer CNS ilaçlarını da alıyordu ve/veya altta yatan psikiyatrik rahatsızlıkları olduğu tanımlanıyordu. Yukarıdaki olaylardan herhangi birinin meydana gelmesi durumunda alprazolam kesilmelidir. Az sayıda hastayı içeren izole edilmiş yayınlanmış raporlar, sınırda kişilik bozukluğu olan, önceden şiddet içeren veya saldırgan davranış öyküsü olan veya alkol veya madde bağımlılığı olan hastaların bu tür olaylar için risk altında olabileceğini ileri sürmüştür. Travma sonrası stres bozukluğu olan hastalarda alprazolamın kesilmesi sırasında sinirlilik, düşmanlık ve müdahaleci düşünceler rapor edilmiştir. Giriş Sonrası Raporlar Alprazolamın piyasaya sunulmasından bu yana kullanımına bağlı olarak çeşitli advers ilaç reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonların çoğunluğu tıbbi olay gönüllü raporlama sistemi aracılığıyla rapor edilmiştir. Tıbbi olayların raporlanmasının spontan doğası ve kontrol eksikliği nedeniyle, alprazolam kullanımıyla nedensel bir ilişki kolaylıkla belirlenememektedir. Bildirilen olaylar şunları içerir: gastrointestinal bozukluk, hipomani, mani, karaciğer enzimlerinde yükselmeler, hepatit, karaciğer yetmezliği, Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, periferik ödem, hiperprolaktinemi, jinekomasti ve galaktore (bkz. ÖNLEMLER ).
Nöbetler Dahil Bağımlılık ve Yoksunluk Reaksiyonları Bazıları yaşamı tehdit eden belirli olumsuz klinik olaylar, alprazolama fiziksel bağımlılığın doğrudan bir sonucudur. Bunlar, bir dizi yoksunluk semptomunu içerir; en önemlisi nöbettir (bkz. UYUŞTURUCU KULLANIMI VE BAĞIMLILIK). Geçici anksiyete ve anksiyete bozukluğunun tedavisi için önerilen dozlarda (yani günde 0,75 ila 4 mg) nispeten kısa süreli kullanımdan sonra bile bir miktar bağımlılık riski vardır. Spontan raporlama sistemi verileri, günde 4 mg'dan yüksek dozlarla ve uzun süre (12 haftadan fazla) tedavi edilen hastalarda bağımlılık riskinin ve ciddiyetinin daha yüksek göründüğünü göstermektedir. Bununla birlikte, panik bozukluğu hastaları üzerinde yapılan kontrollü bir pazarlama sonrası bırakma çalışmasında, tedavi süresinin (6 aya kıyasla 3 ay), hastaların sıfır doza azaltma yeteneği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Buna karşılık, 4 mg/gün'den daha yüksek alprazolam dozlarıyla tedavi edilen hastalar, 4 mg/gün'den daha düşük dozlarla tedavi edilenlere kıyasla sıfır doza inerken daha fazla zorluk yaşadılar. Panik bozukluğu tedavisinde alprazolam dozunun önemi ve riskleri Panik bozukluğunun tedavisi sıklıkla 4 mg'ın üzerindeki ortalama günlük alprazolam dozlarının kullanılmasını gerektirdiğinden, Panik bozukluğu hastalarında bağımlılık riski, daha az şiddetli anksiyete tedavisi görenlere göre daha yüksek olabilir. Panik bozukluğu olan hastalarda randomize, plasebo kontrollü bırakma çalışmalarından elde edilen deneyim, alprazolam ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında yüksek oranda rebound ve yoksunluk semptomları olduğunu göstermiştir. Hastalığın nüksetmesi veya geri dönmesi, panik bozukluğuna özgü semptomların (öncelikle panik atakları), aktif tedaviye başlanmadan önce başlangıçta görülenlere yaklaşık olarak eşit seviyelere geri dönmesi olarak tanımlandı. Geri tepme, panik bozukluğu semptomlarının başlangıçta görülenden önemli ölçüde daha yüksek bir frekansa veya yoğunluk açısından daha şiddetli bir düzeye geri dönmesi anlamına gelir. Yoksunluk belirtileri, genel olarak panik bozukluğuna özgü olmayan ve ilk kez tedavinin kesilmesi sırasında başlangıca göre daha sık ortaya çıkan belirtiler olarak tanımlandı. 63 hastanın alprazolam tedavisine randomize edildiği ve yoksunluk semptomlarının özel olarak araştırıldığı kontrollü bir klinik çalışmada, aşağıdakiler yoksunluk belirtileri olarak tanımlandı: artan duyusal algı, bozulmuş konsantrasyon, disosmi, bulanık duyu, parestezi, kas krampları, kas seğirmesi, ishal, bulanık görme, iştah azalması ve kilo kaybı. Tedavinin kesilmesi sırasında anksiyete ve uykusuzluk gibi diğer semptomlar sıklıkla görüldü ancak bunların hastalığın geri gelmesinden mi, toparlanmadan mı yoksa yoksunluktan mı kaynaklandığı belirlenemedi. Hastaların ilacı bırakma yeteneğinin ölçüldüğü 6 ila 8 hafta süren iki kontrollü çalışmada, alprazolam ile tedavi edilen hastaların %71 ila %93'ü tedaviyi tamamen keserken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu oran %89 ila %96'dır. Panik bozukluğu hastaları üzerinde yapılan kontrollü bir pazarlama sonrası tedaviyi bırakma çalışmasında, tedavi süresinin (6 aya kıyasla 3 ay), hastaların sıfır doza azaltma yeteneği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Alprazolama atfedilebilen nöbetler, panik bozukluğu olan 1980 hastadan 8'inde ilacın kesilmesinden veya dozun azaltılmasından sonra veya 3 aydan uzun süre boyunca 4 mg/gün'den yüksek alprazolam dozlarına izin verilen klinik çalışmalara katılan hastalarda görülmüştür. Bu vakalardan beşi, ani doz azaltımı veya 2 ila 10 mg günlük dozların kesilmesi sırasında açıkça ortaya çıkmıştır. Ani doz azaltımı veya ilacın kesilmesi ile açık bir ilişkinin olmadığı durumlarda üç vaka meydana geldi. Bir örnekte, günlük 6 mg'dan 3 günde bir 1 mg'a azaltılarak 1 mg'lık tek dozun kesilmesinden sonra nöbet meydana geldi. Diğer iki durumda, azalmayla olan ilişki belirsizdir; bu vakaların her ikisinde de hastalar nöbetten önce günde 3 mg'lık dozlar alıyordu. Yukarıdaki 8 vakada kullanım süresi 4 ila 22 hafta arasında değişmiştir. Alprazolamı kademeli olarak azaltırken nöbet geçiren hastalarda ara sıra gönüllü raporlar bulunmaktadır. Nöbet riski ilacın kesilmesinden 24 ila 72 saat sonra en yüksek seviyeye ulaşıyor gibi görünmektedir (önerilen azaltma ve bırakma programı için DOZAJ VE İDARE bölümüne bakın). Status Epileptikus ve Tedavisi Tıbbi olay gönüllü raporlama sistemi, alprazolamın kesilmesiyle ilişkili yoksunluk nöbetlerinin rapor edildiğini göstermektedir. Çoğu durumda yalnızca tek bir nöbet rapor edildi; ancak çoklu nöbetler ve status epileptikus da rapor edilmiştir. Doz Arası Semptomlar Alprazolamın reçeteli idame dozlarını alan panik bozukluğu hastalarında sabahın erken saatlerinde anksiyete ve alprazolam dozları arasında anksiyete semptomlarının ortaya çıktığı rapor edilmiştir. Bu semptomlar, tolerans gelişimini veya uygulanan dozun klinik etki süresinden daha uzun olan dozlar arasındaki zaman aralığını yansıtabilir. Her iki durumda da, reçete edilen dozun, plazma düzeylerini, ara doz aralığının tamamı boyunca nüksetme, geri tepme veya yoksunluk semptomlarının önlenmesi için ihtiyaç duyulan düzeyin üzerinde tutmak için yeterli olmadığı varsayılmaktadır. Bu durumlarda, aynı toplam günlük dozun daha sık uygulamalara bölünerek verilmesi tavsiye edilir (bkz. DOZAJ VE İDARE ). Doz Azaltma Riski Herhangi bir nedenle doz azaltımı yapıldığında yoksunluk reaksiyonları meydana gelebilir. Bu, dozun kasıtlı olarak azaltılmasının yanı sıra yanlışlıkla dozun azaltılmasını da içerir (örneğin, hastanın unutması, hastanın hastaneye yatırılması). Bu nedenle alprazolamın dozajı kademeli olarak azaltılmalı veya kesilmelidir (bkz. DOZAJ VE İDARE ). Merkezi Sinir Sistemi Depresyonu ve Performansta Bozulma Merkezi sinir sistemini baskılayıcı etkileri nedeniyle alprazolam alan hastalar, makine kullanmak veya motorlu araç kullanmak gibi tam zihinsel uyanıklık gerektiren tehlikeli mesleklere veya faaliyetlere katılmamaları konusunda uyarılmalıdır. Aynı nedenden dolayı hastalar, alprazolam tedavisi sırasında alkol ve diğer MSS depresan ilaçların aynı anda alınması konusunda uyarılmalıdır. Fetal Zarar Riski Benzodiazepinler hamile kadınlara uygulandığında potansiyel olarak fetal zarara neden olabilir. Alprazolam hamilelik sırasında kullanılıyorsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetusa yönelik potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir. Benzodiazepin sınıfının diğer üyeleriyle elde edilen deneyimler nedeniyle, alprazolamın hamile bir kadına ilk trimesterde uygulandığında konjenital anormallik riskinde artışa neden olabileceği varsayılmaktadır. Bu ilaçların kullanımı nadiren acil bir durum olduğundan, ilk üç aylık dönemde bunların kullanımından neredeyse her zaman kaçınılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadının, tedavinin başlangıcında hamile olabileceği ihtimali dikkate alınmalıdır. Hastalara, tedavi sırasında hamile kalmaları veya hamile kalmayı düşünmeleri durumunda, ilacı bırakmanın istenip istenmeyeceği konusunda doktorlarıyla iletişim kurmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Alprazolamın Sitokrom P450 3A Yoluyla Metabolizmayı Engelleyen İlaçlarla Etkileşimi Alprazolam metabolizmasındaki ilk adım, sitokrom P450 3A (CYP3A) tarafından katalize edilen hidroksilasyondur. Bu metabolik yolu inhibe eden ilaçlar alprazolamın klerensi üzerinde derin bir etkiye sahip olabilir. Sonuç olarak, çok güçlü CYP3A inhibitörleri alan hastalarda alprazolamdan kaçınılmalıdır. CYP3A'yı daha az fakat yine de önemli derecede inhibe eden ilaçlarla, alprazolam yalnızca dikkatle ve uygun dozaj azaltımı dikkate alınarak kullanılmalıdır. Bazı ilaçlar için alprazolam ile etkileşim klinik verilerle ölçülmüştür; diğer ilaçlar için etkileşimler in vitro verilerden ve/veya aynı farmakolojik sınıftaki benzer ilaçlarla elde edilen deneyimlerden tahmin edilmektedir. Aşağıda muhtemelen CYP3A'nın inhibisyonu yoluyla alprazolam ve/veya ilgili benzodiazepinlerin metabolizmasını inhibe ettiği bilinen ilaç örnekleri yer almaktadır. Güçlü CYP3A İnhibitörleri Azol Antifungal Ajanlar Ketokonazol ve itrakonazolün güçlü CYP3A inhibitörleridir ve in vivo olarak plazma alprazolam konsantrasyonlarını sırasıyla 3,98 kat ve 2,7 kat arttırdığı gösterilmiştir. Alprazolamın bu ajanlarla birlikte uygulanması önerilmez. Diğer azol tipi antifungal ajanlar da güçlü CYP3A inhibitörleri olarak düşünülmelidir ve alprazolamın bunlarla birlikte uygulanması önerilmez (bkz. KONTRENDİKASYONLAR ). Alprazolam içeren klinik çalışmalara dayanarak CYP3A inhibitörleri olduğu gösterilen ilaçlar (aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulama sırasında dikkatli olunması ve alprazolam dozunun uygun şekilde azaltılmasının dikkate alınması önerilir) Nefazodon Nefazodon ile birlikte uygulanması alprazolam konsantrasyonunu iki kat arttırmıştır. Fluvoksamin Fluvoksaminin birlikte uygulanması, alprazolamın maksimum plazma konsantrasyonunu yaklaşık iki katına çıkarmış, klerensi %49 oranında azaltmış, yarılanma ömrünü %71 oranında artırmış ve ölçülen psikomotor performansı azaltmıştır. Simetidin Simetidin ile birlikte uygulanması alprazolamın maksimum plazma konsantrasyonunu %86 artırdı, klerensi %42 azalttı ve yarı ömrünü %16 artırdı. Alprazolam Metabolizmasını Muhtemelen Etkileyen Diğer İlaçlar CYP3A'nın inhibisyonu yoluyla alprazolam metabolizmasını etkilemesi muhtemel diğer ilaçlar ÖNLEMLER bölümünde tartışılmıştır (bkz. ÖNLEMLER: İlaç Etkileşimleri ).
Diğer CNS Depresanlarıyla Birlikte Kullanım Eğer alprazolam tabletler diğer psikotrop ajanlar veya antikonvülsan ilaçlarla kombine edilecekse, kullanılacak ajanların, özellikle de benzodiazepinlerin etkisini güçlendirebilecek bileşiklerin farmakolojisine dikkatli bir şekilde dikkat edilmelidir. Alprazolam da dahil olmak üzere benzodiazepinler, diğer psikotrop ilaçlar, antikonvülzanlar, antihistaminikler, etanol ve kendileri de MSS depresyonuna neden olan diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında ilave MSS depresan etkileri üretir. İmipramin ve Desipramin ile Kullanım İmipramin ve desipraminin kararlı durum plazma konsantrasyonlarının, 4 mg/gün'e kadar dozlarda alprazolam tabletlerin eş zamanlı uygulanmasıyla sırasıyla ortalama %31 ve %20 arttığı rapor edilmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Sitokrom P450 3A yoluyla alprazolam metabolizmasını inhibe eden ilaçlar Alprazolam metabolizmasındaki ilk adım, sitokrom P450 3A (CYP3A) tarafından katalize edilen hidroksilasyondur. Bu metabolik yolu inhibe eden ilaçlar, alprazolamın klerensi üzerinde derin bir etkiye sahip olabilir (bu tipteki diğer ilaçlar için KONTRENDİKASYONLAR ve UYARILAR'a bakınız). Alprazolam içeren klinik çalışmalara dayanarak olası klinik öneme sahip CYP3A inhibitörleri olduğu gösterilen ilaçlar (alprazolam ile birlikte uygulamada dikkatli olunması önerilir) Fluoksetin Fluoksetinin alprazolam ile birlikte uygulanması, alprazolamın maksimum plazma konsantrasyonunu %46 artırdı, klerensi %21 azalttı, yarılanma ömrünü %17 artırdı ve ölçülen psikomotor performansı azalttı. Propoksifen Propoksifenin birlikte uygulanması, alprazolamın maksimum plazma konsantrasyonunu %6 azalttı, klerensi %38 azalttı ve yarı ömrünü %58 artırdı. Oral Kontraseptifler Oral kontraseptiflerin birlikte uygulanması alprazolamın maksimum plazma konsantrasyonunu %18 artırdı, klerensi %22 azalttı ve yarılanma ömrünü %29 artırdı. Alprazolam'a benzer şekilde metabolize edilen benzodiazepinleri içeren klinik çalışmalara veya alprazolam veya diğer benzodiazepinlerle yapılan in vitro çalışmalara dayanarak CYP3A inhibitörleri olduğu kanıtlanmış ilaçlar ve diğer maddeler (alprazolam ile birlikte uygulama sırasında dikkatli olunması önerilir) Alprazolam dışındaki benzodiazepinlerle ilgili klinik çalışmalardan elde edilen veriler, alprazolam ile aşağıdakiler için olası bir ilaç etkileşimi olduğunu göstermektedir: diltiazem, izoniazid, eritromisin ve klaritromisin gibi makrolid antibiyotikler ve greyfurt suyu. Alprazolam ile ilgili in vitro çalışmalardan elde edilen veriler, aşağıdakiler için alprazolam ile olası bir ilaç etkileşimini düşündürmektedir: sertralin ve paroksetin. Bununla birlikte, tek doz 1 mg alprazolam ve kararlı durum dozunda (50 ila 150 mg/gün) sertralin içeren bir in vivo ilaç etkileşimi çalışmasından elde edilen veriler, alprazolamın farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir değişiklik ortaya koymamıştır. Alprazolam dışındaki benzodiazepinlerle yapılan in vitro çalışmalardan elde edilen veriler, aşağıdakiler için olası bir ilaç etkileşimini göstermektedir: ergotamin, siklosporin, amiodaron, nikardipin ve nifedipin. Bunlardan herhangi birinin alprazolam ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması önerilir (bkz. UYARILAR). CYP3A Karbamazepinin indükleyicileri olduğu gösterilen ilaçlar alprazolam metabolizmasını artırabilir ve dolayısıyla alprazolamın plazma düzeylerini azaltabilir.
