İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Alprazolam tabletleri, USP, merkezi sinir sistemi aktif bileşiklerin 1,4 benzodiazepin sınıfının bir triazolo analoğu olan alprazolam içerir. Alprazolamın kimyasal adı 8-Kloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-?][1,4]benzodiazepindir. Yapısal formülü şu şekildedir: Alprazolam USP, metanol veya etanolde çözünebilen, ancak fizyolojik pH'ta suda kayda değer bir çözünürlüğü olmayan, beyaz ila kirli beyaz, kristal bir tozdur. Oral uygulama için her bir alprazolam tablet USP, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg veya 2 mg alprazolam USP içerir. Aktif olmayan bileşenler: kolloidal silikon dioksit, mısır nişastası, %85 sodyum benzoat ile %85 dokusat sodyum, laktoz monohidrat, magnezyum stearat ve mikrokristalin selüloz. Ayrıca 0,5 mg'lık tablet FD&C Yellow # 6 alüminyum lake, 1 mg'lık tablet ise FD&C Blue No. 2 lake içerir. Kimyasal Yapı
Alprazolam tabletleri yetişkinlerde yaygın anksiyete bozukluğunun (GAD) akut tedavisi için endikedir. Yetişkinlerde agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluğunun (PD) tedavisi. Alprazolam, aşağıdaki amaçlar için endike olan bir benzodiazepindir: Yetişkinlerde yaygın anksiyete bozukluğunun akut tedavisi. (1) Yetişkinlerde agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluğunun tedavisi. (1)
Yaygın Anksiyete Bozukluğu: ( 2.1 ) Önerilen başlangıç ??oral dozu günde üç kez 0,25 mg ila 0,5 mg'dır. Dozaj, her 3 ila 4 günlük aralıklarla, bölünmüş dozlar halinde verilen maksimum önerilen günlük doz olan 4 mg'a kadar artırılabilir. Mümkün olan en düşük etkili dozu kullanın ve tedaviye devam edilmesi ihtiyacını sıklıkla değerlendirin. Panik Bozukluğu: Önerilen başlangıç ??oral dozu günde üç kez 0,5 mg'dır. Dozaj, günde 1 mg'ı geçmeyecek artışlarla her 3 ila 4 günde bir artırılabilir. (2.2) Azaltma sırasında dozajı her 3 günde bir 0,5 mg'dan fazla azaltmayın. Bazı hastalarda dozajın daha da yavaş azaltılması gerekebilir. ( 2.3 , 5.2 ) Geriatrik hastalarda, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve ritonavir ile birlikte kullanılan hastalarda önerilen dozaj için Tam Reçete Bilgilerine bakın. ( 2.4 , 2.5 , 2.6 ) 2.1 Yaygın Anksiyete Bozukluğunda Dozaj YAB hastalarının akut tedavisi için alprazolam tabletlerin önerilen başlangıç ??oral dozu günde üç kez uygulanan 0,25 mg ila 0,5 mg'dır. Yanıta bağlı olarak dozaj her 3 ila 4 günde bir ayarlanabilir. Önerilen maksimum doz günde 4 mg'dır (bölünmüş dozlar halinde). Mümkün olan en düşük etkili dozu kullanın ve tedaviye devam edilmesi ihtiyacını sıklıkla değerlendirin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ). 2.2 Panik Bozukluğunda Dozaj PH tedavisi için alprazolam tabletlerin önerilen başlangıç ??oral dozu günde üç kez 0,5 mg'dır. Cevaba bağlı olarak dozaj, her 3 ila 4 günde bir, günde 1 mg'ı geçmeyecek artışlarla artırılabilir. Panik bozukluğunun tedavisinde alprazolam tabletlerinin kontrollü denemeleri, günlük 1 mg ila 10 mg aralığındaki dozajları içeriyordu. Ortalama dozaj günde yaklaşık 5 mg ila 6 mg arasındadır. Nadiren hastaların günde 10 mg'a kadar ihtiyacı vardı. Günde 4 mg'ın üzerinde doz alan hastalar için periyodik olarak yeniden değerlendirme yapılması ve dozajın azaltılmasının değerlendirilmesi tavsiye edilir. Kontrollü bir pazarlama sonrası doz-yanıt çalışmasında, 3 ay boyunca günde 4 mg'ın üzerindeki alprazolam tablet dozlarıyla tedavi edilen hastalar, klinik faydada belirgin bir kayıp olmaksızın toplam idame dozlarının %50'sine kadar azaltılabildiler. Alprazolam tabletlere yanıt veren hastalarda PH için gerekli tedavi süresi bilinmemektedir. Panik ataklardan uzun bir süre uzak kaldıktan sonra, dikkatlice denetlenen, giderek azaltılan bir bırakma girişiminde bulunulabilir. ancak semptomların tekrar ortaya çıkması ve/veya yoksunluk fenomeninin ortaya çıkması olmadan bunu gerçekleştirmenin genellikle zor olabileceğine dair kanıtlar vardır (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.3) ). 2.3 Alprazolam Tabletlerin Kesilmesi veya Dozunun Azaltılması Yoksunluk reaksiyonları riskini azaltmak için, alprazolam tabletleri kademeli olarak azaltarak bırakın veya dozu azaltın. Hastada yoksunluk reaksiyonları gelişirse, azaltmayı duraklatmayı veya dozu önceki azaltılan dozaj düzeyine yükseltmeyi düşünün. Daha sonra dozajı daha yavaş bir şekilde azaltın (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3), İlaç Suistimali ve Bağımlılık (9.3)). Dozu her 3 günde bir 0,5 mg'dan fazla azaltmayın. Bazı hastalar ilacın daha da kademeli olarak kesilmesinden fayda görebilir. Bazı hastalar tüm tedaviyi bırakma rejimlerine dirençli olabilir. Panik bozukluğu hastaları üzerinde, tavsiye edilen azaltma programını daha yavaş bir azaltma programını karşılaştıran kontrollü bir pazarlama sonrası bırakma çalışmasında, sıfır doza azaltılan hastaların oranında gruplar arasında hiçbir fark gözlenmedi; ancak daha yavaş program, yoksunluk sendromuyla ilişkili semptomlarda azalmayla ilişkilendirildi. 2.4 Geriatrik Hastalarda Doz Önerileri Geriatrik hastalarda alprazolam tabletlerin önerilen başlangıç ??oral dozu günde 2 veya 3 kez verilen 0,25 mg'dır. Gerekirse ve tolere edilirse bu yavaş yavaş artırılabilir. Geriatrik hastalar benzodiazepinlerin etkilerine karşı özellikle duyarlı olabilirler. Önerilen başlangıç ??dozajında ??advers reaksiyonlar meydana gelirse dozaj azaltılabilir (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.5), Klinik Farmakoloji (12.3) ]. 2.5 Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalarda Doz Önerileri Karaciğer yetmezliği olan hastalarda alprazolam tabletlerin önerilen başlangıç ??oral dozu günde 2 veya 3 kez verilen 0,25 mg'dır. Gerekirse ve tolere edilirse bu yavaş yavaş artırılabilir. Önerilen başlangıç ??dozunda advers reaksiyonlar meydana gelirse dozaj azaltılabilir (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6), Klinik Farmakoloji (12.3) ]. 2.6 İlaç Etkileşimleri için Dozaj Değişiklikleri Hastaya ritonavir ve alprazolam tabletleri birlikte başlatıldığında veya alprazolam tabletlerle tedavi edilen bir hastaya ritonavir uygulandığında, Alprazolam tabletleri önerilen dozajın yarısına azaltılmalıdır. Ritonavir ve alprazolam tabletlerinin birlikte dozlanmasından 10 ila 14 gün sonra alprazolam tablet dozajını hedef doza artırın. Ritonavir'i 10 ila 14 günden fazla kullanan hastalarda alprazolam tablet dozunun azaltılması gerekli değildir. Alprazolam tabletleri, ritonavir dışındaki tüm güçlü CYP3A inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4), Uyarılar ve Önlemler (5.5) ] .
Alprazolam tabletleri, alprazolam veya diğer benzodiazepinlere karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Anjiyoödem rapor edilmiştir (bkz. Olumsuz Reaksiyonlar (6.2) ). Ritonavir dışında güçlü sitokrom P450 3A (CYP3A) inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol) alınması (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6), Uyarılar ve Önlemler (5.5), İlaç Etkileşimleri (7.1) ] Alprazolam veya diğer benzodiazepinlere karşı bilinen aşırı duyarlılık. (4) Ritonavir hariç güçlü sitokrom P450 3A (CYP3A) inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım. (4, 5,5, 7,1)
Aşağıdaki klinik açıdan önemli advers reaksiyonlar, etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmıştır: Opioidlerle Eşzamanlı Kullanımdan Kaynaklanan Riskler (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ) İstismar, Kötüye Kullanım ve Bağımlılık (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ] Bağımlılık ve Çekilme Reaksiyonları [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3) ] Araç ve Çalıştırma Makineleri Üzerindeki Etkiler [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4) ] Depresyonlu Hastalar [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6) ] Neonatal Sedasyon ve Yoksunluk Sendromu [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.8) ] Solunum Fonksiyonu Bozulmuş Hastalarda Riskler (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.9) ] Yaygın anksiyete bozukluğu ve panik bozukluğu için klinik çalışmalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar (insidans > %5 ve plaseboya göre en az iki kat) şunları içerir: bozulmuş koordinasyon, hipotansiyon, dizartri ve libido artışı. (6.1) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-866-850-2876 numaralı telefondan Aurobindo Pharma USA, Inc. veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Aşağıdaki iki tablodaki veriler, katılan yetişkin hastalar arasındaki advers reaksiyon insidansına ilişkin tahminlerdir: Yaygın anksiyete bozukluğunun akut tedavisi için günde 4 mg'a kadar alprazolam dozajlarıyla 4 haftalık plasebo kontrollü klinik çalışmalar (Tablo 1) Kısa vadeli (10 haftaya kadar) Agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluğu için günde 10 mg'a kadar alprazolam dozajlarının kullanıldığı plasebo kontrollü klinik çalışmalar (Tablo 2). Tablo 1: Yaygın Anksiyete için Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Alprazolam ile Tedavi Edilen Hastalarda ?%1'de ve Plasebo ile Tedavi Edilen Hastalardan Daha Fazlasında Meydana Gelen Olumsuz Reaksiyonlar Alprazolam n=565 Plasebo n=505 Sinir sistemi bozuklukları Uyuşukluk Sersemlik Baş dönmesi Akatizi Gastrointestinal bozukluklar Kuru ağız Tükürük artışı %41 %21 %2 %2 %15 %4 %22 %19 %1 %1 %13 %2 Kardiyovasküler bozukluklar Hipotansiyon Deri ve deri altı doku bozuklukları Dermatit/alerji %5 %4 %2 %3 Advers reaksiyonlara ek olarak (%1'den fazla) Yaygın anksiyete bozukluğu olan hastalar için yukarıdaki tabloda sıralananlara göre, benzodiazepin kullanımıyla ilişkili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir: distoni, sinirlilik, konsantrasyon güçlüğü, anoreksi, geçici amnezi veya hafıza bozukluğu, koordinasyon kaybı, yorgunluk, nöbetler, sedasyon, geveleyerek konuşma, sarılık, kas-iskelet sistemi zayıflığı, kaşıntı, diplopi, dizartri, libido değişiklikleri, adet düzensizlikleri, inkontinans ve idrar retansiyonu. Tablo 2: Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Alprazolam ile Tedavi Edilen Hastalarda ?%1 ve Plasebo ile Tedavi Edilen Hastalardan Daha Fazla Ortaya Çıkan Olumsuz Reaksiyonlar (10 Haftaya Kadar) Panik Bozukluğu için Alprazolam n=1388 Plasebo n=1231 Uyuşukluk Yorgunluk ve Yorgunluk Bozulmuş Koordinasyon Sinirlilik Bellek Bozukluğu Bilişsel Bozukluk Libidoda azalma Dizartari Konfüzyon durumu Libido artışı Libido değişikliği (belirtilmemiş) Disinhibisyon Konuşkanlık Derealizasyon %77 %49 %40 %33 %33 %29 %14 %23 %10 %8 %7 %3 %2 %2 %43 %42 %18 %30 %22 %21 %8 %6 %8 %4 %6 %2 %1 %1 Gastrointestinal bozukluklar Kabızlık Tükürük salgısında artış %26 %6 %15 %4 Deri ve deri altı doku bozuklukları Döküntü %11 %8 Diğer İştah artışı İştah azalması Kilo alma Kilo kaybı İşeme güçlükleri Adet bozuklukları Cinsel işlev bozuklukları İdrar kaçırma %33 %28 %27 %23 %12 %11 %7 %2 %23 %24 %18 %17 %9 %9 %4 %1 Reaksiyonlara ek olarak (%1'den büyük) Panik bozukluğu olan hastalar için yukarıdaki tabloda sayılanlara göre, alprazolam kullanımıyla ilişkili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir: nöbetler, halüsinasyonlar, duyarsızlaşma, tat değişiklikleri, diplopi, bilirubin artışı, hepatik enzimlerde yükselme ve sarılık. Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Panik Bozukluğu Tedavisini Bırakma Nedeni Olarak Bildirilen Advers Reaksiyonlar 641 hastanın alprazolam aldığı hem kontrollü hem de kontrolsüz çalışmalardan oluşan daha geniş bir veri tabanında, Alprazolam ile tedavi edilen hastalarda %5'in üzerinde ve plasebo ile tedavi edilen gruba göre daha yüksek oranda ortaya çıkan ilacın kesilmesiyle ortaya çıkan semptomlar Tablo 3'te gösterilmektedir. Tablo 3: Alprazolam ile Tedavi Edilen Hastaların ?%5'inde ve > Plasebo ile Tedavi Edilen Hastaların ?%5'inde Bildirilen Tedavinin Kesilmesiyle Ortaya Çıkan Semptom İnsidansı n=hasta sayısı. Alprazolam ile tedavi edilen hastalar n=641 Sinir sistemi bozuklukları Uykusuzluk Sersemlik Anormal istemsiz hareket Baş ağrısı Kas seğirmesi Bozulmuş koordinasyon Kas tonusu bozuklukları Zayıflık %29,5 %19,3 %17,3 %17,0 %6,9 %6,6 %5,9 %5,8 Psikiyatrik bozukluklar Anksiyete Yorgunluk ve Yorgunluk Sinirlilik Bilişsel bozukluk Hafıza bozukluğu Depresyon Konfüzyon durumu %19,2 %18,4 %10,5 %10,3 %5,5 %5,1 %5,0 Gastrointestinal bozukluklar Bulantı/Kusma İshal Tükürükte azalma %16,5 %13,6 %10,6 Metabolizma ve beslenme bozuklukları Kilo kaybı İştah azalması %13,3 %12,8 Dermatolojik bozukluklar Terleme %14,4 Kardiyovasküler bozukluklar Taşikardi %12,2 Özel Duyular Bulanık görme %10,0 Ayrıca alprazolamın hızla azaltılması veya aniden kesilmesi üzerine yoksunluk nöbetleri raporları da vardır (bkz. Uyarı ve Önlemler (5.2) ve Uyuşturucu Suistimali ve Bağımlılığı (9.3)]. Stimülasyon, kas spastisitesinde artış, uyku bozuklukları, halüsinasyonlar gibi paradoksal reaksiyonlar ve ajitasyon, öfke, sinirlilik ve agresif veya düşmanca davranış gibi diğer olumsuz davranışsal etkiler nadiren rapor edilmiştir. Olumsuz davranışsal etkilere ilişkin spontan vaka raporlarının çoğunda, hastalar eş zamanlı olarak diğer CNS ilaçlarını da alıyordu ve/veya altta yatan psikiyatrik rahatsızlıkları olduğu tanımlanıyordu. Yukarıdaki olaylardan herhangi birinin meydana gelmesi durumunda alprazolam kesilmelidir. Az sayıda hastayı içeren izole edilmiş yayınlanmış raporlar, sınırda kişilik bozukluğu olan, önceden şiddet içeren veya saldırgan davranış öyküsü olan veya alkol veya madde bağımlılığı olan hastaların bu tür olaylar için risk altında olabileceğini ileri sürmüştür. Travma sonrası stres bozukluğu olan hastalarda alprazolamın kesilmesi sırasında sinirlilik, düşmanlık ve müdahaleci düşünceler rapor edilmiştir. 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Alprazolamın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Endokrin bozuklukları: Hiperprolaktinemi Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Periferik ödem Hepatobiliyer bozukluklar: Hepatit, karaciğer yetmezliği Araştırmalar: Karaciğer enzimlerinde yükselmeler Psikiyatrik bozukluklar: Hipomani, mani Üreme sistemi ve meme bozuklukları: Jinekomasti, galaktore Deri ve deri altı doku bozuklukları: Işığa duyarlılık reaksiyonu, anjiyoödem, Stevens-Johnson sendromu
Araç ve Makine Çalıştırma Üzerindeki Etkiler: Alprazolam alan hastalar, makine çalıştırmaya veya motorlu araç kullanmaya karşı uyarılmalı, ayrıca alkol ve diğer merkezi sinir sistemi (CNS) depresan ilaçlarının eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. (5.4) Depresyonlu Hastalar: Depresyon belirti ve semptomları olan hastalarda dikkatli olun. Kasıtlı doz aşımını önlemek için mümkün olan en az sayıda tableti reçete edin. ( 5.6 ) Neonatal Sedasyon ve Yoksunluk Sendromu: Hamilelik sırasında Alprazolam kullanımı neonatal sedasyon ve/veya neonatal yoksunluk ile sonuçlanabilir. (5.8, 8.1) 5.1 Opioidlerle Eşzamanlı Kullanımdan Kaynaklanan Riskler Alprazolam dahil benzodiazepinler ve opioidlerin eş zamanlı kullanımı derin sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölümle sonuçlanabilir. Bu riskler nedeniyle, alternatif tedavi seçeneklerinin yetersiz olduğu hastalarda bu ilaçların birlikte reçetelenmesine dikkat edin. Gözlemsel çalışmalar, opioid analjeziklerin ve benzodiazepinlerin eş zamanlı kullanımının, tek başına opioid kullanımına kıyasla ilaca bağlı ölüm riskini artırdığını göstermiştir. Alprazolamın opioidlerle eş zamanlı olarak reçetelenmesine karar verilirse, etkili en düşük dozajlar ve minimum eş zamanlı kullanım süreleri reçete edilmeli ve hastalar solunum depresyonu ve sedasyon belirti ve semptomları açısından yakından takip edilmelidir. Halihazırda opioid analjezik almakta olan hastalarda, opioid yokluğunda belirtilenden daha düşük bir başlangıç ??alprazolam dozu reçete edin ve klinik cevaba göre titre edin. Halihazırda alprazolam almakta olan bir hastada opioid tedavisine başlanıyorsa, opioidin başlangıç ??dozunu daha düşük olarak reçete edin ve klinik cevaba göre titre edin. Alprazolamın opioidlerle birlikte kullanılması durumunda solunum depresyonu ve sedasyon riskleri konusunda hem hastaları hem de bakıcıları bilgilendirin. Opioid ile eş zamanlı kullanımın etkileri belirlenene kadar hastalara ağır makine kullanmamalarını veya araç kullanmamalarını tavsiye edin (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1) ). 5.2 Kötüye Kullanım, Kötüye Kullanım ve Bağımlılık Alprazolam da dahil olmak üzere benzodiazepinlerin kullanımı, kullanıcıları aşırı doza veya ölüme yol açabilecek kötüye kullanım, kötüye kullanım ve bağımlılık risklerine maruz bırakır. Benzodiazepinlerin kötüye kullanımı ve yanlış kullanımı sıklıkla (ancak her zaman değil) Önerilen maksimum dozajdan daha yüksek dozların kullanımını içerir ve genellikle diğer ilaçlar, alkol ve/veya yasa dışı maddelerin eş zamanlı kullanımını içerir; bu da solunum depresyonu, aşırı doz, veya ölüm [bkz. Uyuşturucu Suistimali ve Bağımlılık (9.2) ] . Alprazolam reçete etmeden önce ve tedavi boyunca her hastanın kötüye kullanım, kötüye kullanım ve bağımlılık riskini değerlendirin (örn. standart bir tarama aracı kullanarak). Alprazolamın özellikle yüksek risk altındaki hastalarda kullanımı, alprazolamın riskleri ve doğru kullanımı hakkında danışmanlığın yanı sıra kötüye kullanım, kötüye kullanım ve bağımlılık belirtileri ve semptomlarının izlenmesini gerektirir. En düşük etkili dozu reçete edin; CNS depresanlarının ve kötüye kullanım, yanlış kullanım ve bağımlılıkla ilişkili diğer maddelerin (örn. opioid analjezikler, uyarıcılar) eş zamanlı kullanımından kaçının veya en aza indirin; ve hastalara kullanılmamış ilacın uygun şekilde atılması konusunda tavsiyelerde bulunun. Madde kullanım bozukluğundan şüpheleniliyorsa hastayı değerlendirin ve uygun şekilde erken tedaviyi başlatın (veya yönlendirin). 5.3 Bağımlılık ve Yoksunluk Reaksiyonları Yoksunluk reaksiyonları riskini azaltmak için, alprazolam'ı kademeli olarak azaltarak bırakın veya dozajı azaltın (dozu azaltmak için hastaya özel bir plan kullanılmalıdır) [bkz. Dozaj ve Uygulama (2.3) ] . Benzodiazepin kesilmesinden veya dozajın hızlı bir şekilde azaltılmasından sonra yoksunluk advers reaksiyonları açısından artan risk altında olan hastalar arasında daha yüksek dozajlar alan ve daha uzun süre kullananlar bulunmaktadır. Akut Yoksunluk Reaksiyonları Alprazolam da dahil olmak üzere benzodiazepinlerin sürekli kullanımı klinik olarak anlamlı fiziksel bağımlılığa yol açabilir. Alprazolamın aniden kesilmesi veya sürekli kullanımın ardından dozajın hızlı bir şekilde azaltılması veya flumazenil (bir benzodiazepin antagonisti) uygulanması, yaşamı tehdit edebilen (örneğin nöbetler) akut yoksunluk reaksiyonlarını hızlandırabilir (bkz. İlaç Suistimali ve Bağımlılığı (9.3) ). Uzun Süreli Yoksunluk Sendromu Bazı durumlarda, benzodiazepin kullanıcıları haftalar ila 12 aydan fazla süren yoksunluk semptomlarıyla birlikte uzun süreli bir yoksunluk sendromu geliştirmişlerdir (bkz. Uyuşturucu Suistimali ve Bağımlılık (9.3) ). Bazıları hayatı tehdit eden bazı olumsuz klinik olaylar, alprazolama fiziksel bağımlılığın doğrudan bir sonucudur. Bunlar, bir dizi yoksunluk semptomunu içerir; en önemlisi nöbettir [bkz. Uyuşturucu Suistimali ve Bağımlılık (9.3) ] . Günde 4 mg'ın altındaki dozlarda nispeten kısa süreli kullanımdan sonra bile bir miktar bağımlılık riski vardır. Spontan raporlama sistemi verileri, günde 4 mg'dan yüksek dozlarla ve uzun süre (12 haftadan fazla) tedavi edilen hastalarda bağımlılık riskinin ve ciddiyetinin daha yüksek göründüğünü göstermektedir. Bununla birlikte, alprazolam alan panik bozukluğu hastaları üzerinde yapılan kontrollü bir pazarlama sonrası tedaviyi bırakma çalışmasında, tedavi süresinin (6 aya kıyasla 3 ay), hastaların sıfır doza azaltma yeteneği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Buna karşılık, 4 mg/gün'den daha yüksek alprazolam dozlarıyla tedavi edilen hastalar, 4 mg/gün'den daha düşük dozlarla tedavi edilenlere kıyasla sıfır doza inerken daha fazla zorluk yaşadılar. 63 hastanın alprazolam tedavisine randomize edildiği ve yoksunluk semptomlarının özel olarak araştırıldığı kontrollü bir klinik çalışmada, aşağıdakiler yoksunluk belirtileri olarak tanımlandı: artan duyusal algı, bozulmuş konsantrasyon, disosmi, bulanık duyu, parestezi, kas krampları, kas seğirmesi, ishal, bulanık görme, iştah azalması ve kilo kaybı. Tedavinin kesilmesi sırasında anksiyete ve uykusuzluk gibi diğer semptomlar sıklıkla görüldü ancak bunların hastalığın geri gelmesinden mi, toparlanmadan mı yoksa yoksunluktan mı kaynaklandığı belirlenemedi. Doz Arası Semptomlar Öngörülen idame dozlarını alan panik bozukluğu hastalarında sabah erken anksiyete ve alprazolam dozları arasında anksiyete semptomlarının ortaya çıktığı rapor edilmiştir. Bu semptomlar, tolerans gelişimini veya uygulanan dozun klinik etki süresinden daha uzun olan dozlar arasındaki zaman aralığını yansıtabilir. Her iki durumda da, reçete edilen dozun, plazma seviyelerini, ara doz aralığının tamamı boyunca nüksetme, geri tepme veya yoksunluk semptomlarının önlenmesi için gerekli olanların üzerinde tutmak için yeterli olmadığı varsayılmaktadır. 5.4 Araç ve Makine Çalıştırma Üzerindeki Etkiler CNS depresan etkileri nedeniyle alprazolam alan hastalar, makine kullanmak veya motorlu araç kullanmak gibi tam zihinsel uyanıklık gerektiren tehlikeli meslekler veya faaliyetlerde bulunmamaları konusunda uyarılmalıdır. Aynı nedenden dolayı hastalar, alprazolam tedavisi sırasında alkol ve diğer MSS depresan ilaçların eş zamanlı kullanımı konusunda uyarılmalıdır (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1) ). 5.5 Sitokrom P450 3A Aracılığıyla Metabolizmayı İnhibe Eden İlaçlarla Etkileşim Alprazolam metabolizmasındaki ilk adım, sitokrom P450 3A (CYP3A) tarafından katalize edilen hidroksilasyondur. Bu metabolik yolu inhibe eden ilaçlar alprazolamın klerensi üzerinde derin bir etkiye sahip olabilir. Güçlü CYP3A İnhibitörleri Alprazolam, ritonavir dışında güçlü CYP3A inhibitörleri (azol antifungal ajanlar gibi) alan hastalarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). Ketokonazol ve itrakonazolün in vivo olarak plazma alprazolam konsantrasyonlarını sırasıyla 3,98 kat ve 2,70 kat artırdığı gösterilmiştir. Alprazolam ve ritonavir eşzamanlı olarak başlatıldığında veya stabil bir alprazolam dozajına ritonavir eklendiğinde dozaj ayarlaması gereklidir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6), İlaç Etkileşimleri (7.1) ). Alprazolam içeren klinik çalışmalara dayanarak CYP3A inhibitörleri olduğu gösterilen ilaçlar: nefazodon, fluvoksamin ve simetidin (bkz. İlaç Etkileşimi (7.1), Klinik Farmakoloji (12.3)). Bu ilaçlarla birlikte uygulama sırasında dikkatli olun ve alprazolamın dozunun uygun şekilde azaltılmasını düşünün. 5.6 Depresyonlu Hastalar Benzodiazepinler depresyonu kötüleştirebilir. Panik bozukluğu, birincil ve ikincil majör depresif bozukluklarla ve tedavi edilmeyen hastalarda artan intihar bildirimleriyle ilişkilendirilmiştir. Sonuç olarak, depresyon hastalarında uygun önlemler (örneğin, toplam reçete miktarının sınırlandırılması ve intihar düşüncesinin izlenmesinin arttırılması) dikkate alınmalıdır. 5.7 Mani Depresyonlu hastalarda alprazolam kullanımına bağlı olarak hipomani ve mani epizodları rapor edilmiştir (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.2) ). 5.8 Yenidoğan Sedasyonu ve Yoksunluk Sendromu Gebeliğin sonlarında alprazolam kullanımı sedasyona (solunum depresyonu, uyuşukluk, hipotoni) ve/veya yoksunluk semptomlarına (hiperrefleksi, sinirlilik, huzursuzluk, titreme, teselli edilemeyen ağlama ve beslenme güçlükleri) neden olabilir. yenidoğanda [bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.1) ] . Hamilelik veya doğum sırasında alprazolama maruz kalan yenidoğanları sedasyon belirtileri açısından izleyin ve hamilelik sırasında alprazolama maruz kalan yenidoğanları yoksunluk belirtileri açısından izleyin; bu yenidoğanları buna göre yönetin. 5.9 Solunum Fonksiyonu Bozulmuş Hastalarda Risk Ciddi akciğer hastalığı olan hastalarda alprazolam tedavisinin başlamasından kısa bir süre sonra ölüm vakaları rapor edilmiştir. Solunum fonksiyonu bozuk olan hastaları yakından izleyin. Solunum depresyonu, hipoventilasyon veya apne belirti ve semptomları ortaya çıkarsa alprazolam tedavisini bırakın. --- KUTUDAKİ UYARI: UYARI: OPİOİDLERLE BİRLİKTE KULLANIMDAN KAYNAKLANAN RİSKLER; İSTİSMAR, İSTİSMAR VE BAĞIMLILIK; BAĞIMLILIK VE BEKLENME REAKSİYONLARI Benzodiazepinler ve opioidlerin eş zamanlı kullanımı derin sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölümle sonuçlanabilir. Alternatif tedavi seçeneklerinin yetersiz olduğu hastalar için bu ilaçların birlikte reçete edilmesini sağlayın. Dozajları ve süreleri gereken minimum seviyeye sınırlayın. Hastaları solunum depresyonu ve sedasyon belirti ve semptomları açısından takip edin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1), İlaç Etkileşimleri (7.1) ] . Alprazolam da dahil olmak üzere benzodiazepinlerin kullanımı, kullanıcıları aşırı doz veya ölüme yol açabilecek istismar, yanlış kullanım ve bağımlılık risklerine maruz bırakır. Benzodiazepinlerin kötüye kullanımı ve yanlış kullanımı genellikle diğer ilaçların, alkolün ve/veya yasa dışı maddelerin eş zamanlı kullanımını içerir ve bu da ciddi olumsuz sonuçların sıklığının artmasıyla ilişkilidir. Alprazolam reçete etmeden önce ve tedavi boyunca her hastanın kötüye kullanım, kötüye kullanım ve bağımlılık riskini değerlendirin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ). Alprazolam da dahil olmak üzere benzodiazepinlerin sürekli kullanımı klinik olarak anlamlı fiziksel bağımlılığa yol açabilir. Bağımlılık ve yoksunluk riski tedavi süresi uzadıkça ve günlük doz arttıkça artar. Alprazolamın aniden kesilmesi veya sürekli kullanımın ardından dozajın hızlı bir şekilde azaltılması, yaşamı tehdit edebilen akut yoksunluk reaksiyonlarını hızlandırabilir. Yoksunluk reaksiyonları riskini azaltmak için alprazolam'ı kademeli olarak azaltarak bırakın veya dozajı azaltın (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2), Uyarılar ve Önlemler (5.3) ] . UYARI: OPİOİDLERLE BİRLİKTE KULLANIMDAN KAYNAKLANAN RİSKLER; İSTİSMAR, İSTİSMAR VE BAĞIMLILIK; ve BAĞIMLILIK VE ÇEKİLME REAKSİYONLARI Kutulu uyarının tamamı için reçeteleme bilgilerinin tamamına bakın. Benzodiazepinler ve opioidlerin eş zamanlı kullanımı derin sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölümle sonuçlanabilir. Alternatif tedavi seçeneklerinin yetersiz olduğu hastalarda kullanılmak üzere eşzamanlı reçeteyi ayırın. Dozajları ve süreleri gereken minimum seviyeye sınırlayın. Hastaları solunum depresyonu ve sedasyon belirtileri ve semptomları açısından takip edin. ( 5.1 , 7.1 ) Alprazolam da dahil olmak üzere benzodiazepinlerin kullanımı, kullanıcıları aşırı doza veya ölüme yol açabilecek suistimal, kötüye kullanım ve bağımlılık risklerine maruz bırakır. Alprazolam reçete etmeden önce ve tedavi boyunca her hastanın istismar, kötüye kullanım ve bağımlılık riskini değerlendirin. (5.2) Alprazolamın aniden kesilmesi veya sürekli kullanımın ardından dozajın hızlı bir şekilde azaltılması, yaşamı tehdit edebilen akut yoksunluk reaksiyonlarını hızlandırabilir. Yoksunluk reaksiyonları riskini azaltmak için, alprazolamı kademeli olarak azaltarak veya dozajı azaltarak azaltın. (2.2, 5.3)
Opioidlerle Kullanımı: Solunum depresyonu riskini artırır. ( 7.1 ) Diğer CNS Depresanlarıyla Birlikte Kullanım: İlave CNS depresan etkileri üretir. (7.1) Digoksin ile Kullanımı: Digoksin toksisitesi riskini artırır. (7.1) CYP3A İnhibitörleri ile Kullanım (ritonavir hariç): Alprazolamın advers reaksiyon riskini artırır. (4, 5.5, 7.1) CYP3A İndükleyicileri ile Kullanım: Alprazolamın etkinliğinde azalma riskini artırır. (7.1) 7.1 Alprazolam ile Klinik Açıdan Önemli Etkileşimler Gösteren İlaçlar Tablo 4, alprazolam ile klinik açıdan önemli ilaç etkileşimlerini içerir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)]. Tablo 4: Alprazolam Opioidlerle Klinik Açıdan Önemli İlaç Etkileşimleri Klinik uygulama Benzodiazepinler ve opioidlerin eş zamanlı kullanımı, CNS'de solunumu kontrol eden farklı reseptör bölgelerindeki etkiler nedeniyle solunum depresyonu riskini artırır. Benzodiazepinler gama-aminobutirik asit (GABA A) bölgelerinde etkileşime girer ve opioidler öncelikle mü reseptörlerinde etkileşime girer. Benzodiazepinler ve opioidler birleştirildiğinde, benzodiazepinlerin opioidle ilişkili solunum depresyonunu önemli ölçüde kötüleştirme potansiyeli mevcuttur. Önleme veya yönetim Alprazolam ve opioidlerin eşzamanlı kullanımının dozajını ve süresini sınırlayın ve hastaları solunum depresyonu ve sedasyon açısından yakından izleyin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). Örnekler Morfin, buprenorfin, hidromorfon, oksimorfon, oksikodon, fentanil, metadon, alfentanil, butorpenol, kodein, dihidrokodein, meperidin, pentazosin, remifentanil, sufentanil, tapentadol, tramadol. CNS Depresanları Klinik uygulama Alprazolam da dahil olmak üzere benzodiazepinler, diğer CNS depresanlarıyla birlikte uygulandıklarında ilave CNS depresan etkileri üretirler. Önleme veya yönetim CNS depresanlarıyla eş zamanlı kullanım sırasında alprazolamın dozajını ve süresini sınırlayın (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3) ). Örnekler Psikotrop ilaçlar, antikonvülsanlar, antihistaminikler, etanol ve MSS depresyonuna neden olan diğer ilaçlar. Güçlü CYP3A İnhibitörleri (ritonavir hariç) Klinik uygulama Alprazolamın güçlü CYP3A inhibitörleriyle birlikte kullanılması, alprazolamın klerensi üzerinde derin bir etkiye sahiptir, bu da alprazolam konsantrasyonlarının artmasına ve advers reaksiyon riskinin artmasına neden olur (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ). Önleme veya tedavi Alprazolamın güçlü bir CYP3A4 inhibitörü (ritonavir hariç) ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4), Uyarılar ve Önlemler (5.5) ). Örnekler Ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin Orta veya Zayıf CYP3A İnhibitörleri Klinik uygulama Alprazolamın CYP3A inhibitörleriyle birlikte kullanımı alprazolam konsantrasyonlarını artırabilir, alprazolamın advers reaksiyon riskinin artmasına neden olur (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)). Önleme veya yönetim Alprazolam orta veya zayıf bir CYP3A inhibitörüyle birlikte uygulandığında kullanımdan kaçının ve uygun doz azaltımını düşünün (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5) ). Örnekler Nefazodon, fluvoksamin, simetidin, eritromisin CYP3A İndükleyicileri Klinik uygulama CYP3A indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı, alprazolam metabolizmasını artırabilir ve dolayısıyla alprazolamın plazma düzeylerini azaltabilir [bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ]. Önleme veya yönetim Alprazolam ile birlikte uygulama sırasında dikkatli olunması önerilir. Örnekler Karbamazepin, fenitoin Ritonavir Klinik uygulama Ritonavir ve alprazolam içeren etkileşimler karmaşıktır ve zamana bağlıdır. Ritonavirin kısa süreli uygulanması, CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak alprazolam maruziyetini artırdı. Uzun süreli ritonavir tedavisinin ardından (>10 ila 14 gün), CYP3A4 indüksiyonu bu inhibisyonu dengeler. Alprazolam maruziyeti ritonavir varlığında anlamlı bir şekilde etkilenmemiştir. Önleme veya yönetim Ritonavir ve alprazolam birlikte başlatıldığında veya alprazolamın stabilize olduğu bir rejime ritonavir eklendiğinde alprazolam dozajını azaltın. Ritonavir ve alprazolamın eş zamanlı uygulanmasından 10 ila 14 gün sonra alprazolam dozajını hedef doza yükseltin. 10 ila 14 günden fazla ritonavir alan hastalarda alprazolamın dozaj ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6) ). Alprazolamın ritonavir hariç güçlü bir CYP3A inhibitörü ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4), Uyarılar ve Önlemler (5.5)). Digoksin Klinik uygulama Özellikle geriatrik hastalarda (>65 yaş) Alprazolam verildiğinde digoksin konsantrasyonlarının arttığı rapor edilmiştir. Önleme veya yönetim Digoksin tedavisi gören hastalarda, alprazolam'a başlamadan önce serum digoksin konsantrasyonlarını ölçün. Digoksin serum konsantrasyonunu ve toksisitesini sık sık izlemeye devam edin. Gerekirse digoksin dozunu azaltın. 7.2 İlaç/Laboratuvar Testi Etkileşimleri Benzodiazepinler ile yaygın olarak kullanılan klinik laboratuvar testleri arasındaki etkileşimler ara sıra rapor edilmiş olsa da, spesifik bir ilaç veya spesifik bir test için tutarlı bir model yoktur.
