İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Fenofibrat, oral uygulama için tabletler halinde mevcut olan bir lipit düzenleyici maddedir. Her tablet 54 mg veya 160 mg fenofibrat USP içerir. Fenofibratın kimyasal adı 2-[4-(4-klorobenzoil) fenoksi]-2-metil-propanoik asit, 1-metiletil esterdir ve aşağıdaki yapısal formüle sahiptir: Ampirik formül C20H2104Cl'dir ve molekül ağırlığı 360,83'tür; fenofibrat suda çözünmez. Erime noktası 79-82°C'dir. Fenofibrat, USP normal koşullar altında stabil olan beyaz bir katıdır. USP Çözünme Testi 2 Aktif Olmayan Bileşenleri Karşılar Her tablet, koloidal silikon dioksit, krospovidon, hipromelloz 2910, laktoz monohidrat, lesitin, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, hidrolize polivinil alkol kısmı, sodyum lauril sülfat, talk, titanyum dioksit, ksantan sakızı. Ek olarak 54 mg'lık ayrı tabletler şunları içerir: D&C Sarı No. 10 Alüminyum lake, FD&C Sarı No. 6 Alüminyum lake, FD&C Mavi No. 2 Alüminyum lake Fenofibrat Yapısal Formül
Fenofibrat peroksizom proliferatörle aktifleştirilen reseptör (PPAR) alfa agonistidir ve diyete yardımcı olarak endikedir. * Primer hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemisi olan yetişkin hastalarda yüksek LDL-C, Total-C, TG ve Apo B'yi azaltmak ve HDL-C'yi arttırmak için endikedir (1.1). * Şiddetli hipertrigliseridemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için (1.2). Kullanım Sınırlamaları: Fenofibratın tip 2 diyabetli hastalarda koroner kalp hastalığı morbiditesini ve mortalitesini azalttığı gösterilmemiştir (5.1). 1.1 Primer Hiperkolesterolemi veya Karışık Dislipidemi Fenofibrat tabletleri, yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C), toplam kolesterolü (Total-C), Trigliseritleri ve apolipoprotein B'yi (Apo B) azaltmak için diyete yardımcı tedavi olarak endikedir. ve primer hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemisi olan yetişkin hastalarda yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL-C) arttırmak. 1.2 Şiddetli Hipertrigliseridemi Fenofibrat tabletleri ayrıca şiddetli hipertrigliseridemisi olan yetişkin hastaların tedavisinde diyete yardımcı tedavi olarak da endikedir. Açlık kilomikronemisi gösteren diyabetik hastalarda glisemik kontrolün iyileştirilmesi genellikle farmakolojik müdahale ihtiyacını ortadan kaldıracaktır. Belirgin derecede yüksek serum trigliserit seviyeleri (örn. > 2.000 mg/dL) pankreatit gelişme riskini artırabilir. Fenofibrat tedavisinin bu riski azaltmadaki etkisi yeterince araştırılmamıştır. 1.3 Önemli Kullanım Sınırlamaları 160 mg fenofibrat tablete eşdeğer bir dozdaki fenofibratın, tip 2 diyabetli hastalar üzerinde yapılan büyük, randomize kontrollü bir çalışmada koroner kalp hastalığı morbiditesini ve mortalitesini azalttığı gösterilmemiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ).
* Primer hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemi: Başlangıç ??dozu günde bir kez 160 mg'dır (2,2). * Şiddetli hipertrigliseridemi: Başlangıç ??dozu günde bir kez 54 ila 160 mg'dır. Maksimum doz 160 mg'dır (2,3). * Böbrek yetmezliği olan hastalar: Başlangıç ??dozu günde bir kez 54 mg'dır (2,4). * Geriatrik hastalar: Böbrek fonksiyonuna göre dozu seçin ( 2,5 ) * Yemeklerle birlikte verilmelidir (2.1). 2.1 Genel Hususlar Hastalar, fenofibrat tabletleri almadan önce uygun bir lipit düşürücü diyete tabi tutulmalı ve fenofibrat tabletlerle tedavi sırasında bu diyete devam etmelidir. Fenofibrat tabletleri yemeklerle birlikte verilmeli, böylece ilacın biyoyararlanımı optimize edilmelidir. Dislipideminin ilk tedavisi, lipoprotein anormalliğinin tipine özel diyet tedavisidir. Aşırı vücut ağırlığı ve aşırı alkol alımı hipertrigliseridemide önemli faktörler olabilir ve herhangi bir ilaç tedavisinden önce ele alınmalıdır. Fiziksel egzersiz önemli bir yardımcı önlem olabilir. Hipotiroidizm veya diyabet gibi hiperlipidemiye katkıda bulunan hastalıklar araştırılmalı ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Östrojen tedavisi, tiyazid diüretikleri ve beta blokerler bazen, özellikle ailesel hipertrigliseridemisi olan kişilerde plazma trigliseritlerinde büyük artışlarla ilişkilendirilir. Bu gibi durumlarda spesifik etiyolojik ajanın kesilmesi, hipertrigliserideminin spesifik ilaç tedavisine olan ihtiyacı ortadan kaldırabilir. Lipid seviyeleri periyodik olarak izlenmeli ve eğer lipit seviyeleri hedeflenen aralığın önemli ölçüde altına düşerse fenofibrat tablet dozajının azaltılması düşünülmelidir. Önerilen maksimum doz olan günde bir kez 160 mg ile iki aylık tedaviden sonra yeterli yanıt alınamayan hastalarda tedavi kesilmelidir. 2.2 Primer Hiperkolesterolemi veya Karışık Dislipidemi Fenofibrat tabletlerin başlangıç ??dozu günde bir kez 160 mg'dır. 2.3 Şiddetli Hipertrigliseridemi Başlangıç ??dozu günde 54 ila 160 mg'dır. Dozaj hastanın yanıtına göre bireyselleştirilmeli ve gerekirse 4 ila 8 hafta aralıklarla tekrarlanan lipid belirlemelerinin ardından ayarlanmalıdır. Maksimum doz günde bir kez 160 mg'dır. 2.4 Böbrek Fonksiyon Bozukluğu Hafif ila orta derecede böbrek fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda fenofibrat tabletlerle tedavi günde 54 mg'lık bir dozda başlatılmalı ve ancak bu dozun böbrek fonksiyonu ve lipid düzeyleri üzerindeki etkileri değerlendirildikten sonra artırılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda fenofibrat tabletlerinin kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.6) ve Klinik Farmakoloji (12.3) ). 2.5 Geriatrik Hastalar Yaşlılar için doz seçimi böbrek fonksiyonu temel alınarak yapılmalıdır (bkz. Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.5) ].
Fenofibrat tablet şu durumlarda kontrendikedir: * diyaliz hastaları dahil ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ). * primer biliyer sirozu ve açıklanamayan kalıcı karaciğer fonksiyon anormallikleri olanlar da dahil olmak üzere aktif karaciğer hastalığı olan hastalar (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ] * önceden safra kesesi hastalığı olan hastalar [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5) ] . * emziren anneler (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.2) ] * fenofibrat veya fenofibrik aside karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalar (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.9)). * Diyaliz hastaları da dahil olmak üzere şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (4, 8,6, 12,3). * Aktif karaciğer hastalığı (4, 5.3). * Safra kesesi hastalığı (4, 5.5). * Fenofibrat'a karşı bilinen aşırı duyarlılık (4). * Emziren anneler (4, 8,2).
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar aşağıda ve etiketlemenin başka yerlerinde açıklanmıştır: * Ölüm ve koroner kalp hastalığı morbiditesi [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] * Hepatoksisite [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ] * Pankreatit [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.7) ] * Aşırı duyarlılık reaksiyonları (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.9) ] * Venotromboembolik hastalık (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.10) ] Advers reaksiyonlar > %2 ve plaseboya göre en az %1 daha fazla: Anormal karaciğer testleri, artmış AST, artmış ALT, artmış CPK ve rinit. ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-888-995-4337 numaralı telefondan Lifestar Pharma LLC ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik çalışmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar sırasında fenofibratla tedavi edilen hastaların %2 veya daha fazlasının (ve plasebodan daha fazla) bildirdiği advers olaylar, nedensellik dikkate alınmaksızın aşağıdaki Tablo 1'de listelenmiştir. Advers olaylar fenofibrat ile tedavi edilen hastaların %5,0'ında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,0'ında tedavinin kesilmesine yol açmıştır. Karaciğer fonksiyon testlerindeki artışlar en sık görülen olaylardı ve çift kör çalışmalarda hastaların %1,6'sında fenofibrat tedavisinin kesilmesine neden oldu. Tablo 1. Çift Kör, Plasebo Kontrollü Çalışmalar Sırasında Fenofibrat ile Tedavi Edilen Hastaların %2 veya Daha Fazlasında Bildirilen ve Plasebodan Daha Fazla Advers Reaksiyonlar VÜCUT SİSTEMİ Fenofibrat * Plasebo Advers Reaksiyonu (N = 439) (N = 365) BÜTÜN VÜCUT Karın Ağrısı %4,6 %4,4 Sırt Ağrısı %3,4 %2,5 Baş Ağrısı %3,2 %2,7 SİNDİRİM Bulantısı %2,3 %1,9 Kabızlık %2,1 %1,4 METABOLİK VE BESLENME BOZUKLUKLARI Anormal Karaciğer Fonksiyon Testleri %7,5** %1,4 ALT Artışı %3,0 %1,6 Artan CPK %3,0 %1,4 Artan AST %3,4** %0,5 SOLUNUM Solunum Bozukluğu %6,2 %5,5 Rinit %2,3 %1,1 * Dozaj 160 mg fenofibrat'a eşdeğerdir. **Plasebodan önemli ölçüde farklı. Kontrollü çalışmalarda fenofibrat ve plasebo hastalarının sırasıyla %1,1'inde %0'da ürtiker ve %1,4'üne karşı %0,8'inde döküntü görüldü. Karaciğer Enzimlerinde Artışlar 10 plasebo kontrollü çalışmanın birleştirilmiş analizinde, günlük 107 mg ila 160 mg fenofibrata eşdeğer dozlarda fenofibrat alan hastaların %5,3'ünde ALT'de normalin üst sınırının > 3 katına kadar artışlar meydana gelmiş, plasebo ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde bu oran görülmüştür. 8 haftalık bir çalışmada, normalin üst sınırının ? 3 katı ALT veya AST yükselmelerinin insidansı, günlük 107 mg ila 160 mg fenofibrata eşdeğer dozaj alan hastalarda %13 ve günlük 54 mg veya daha az fenofibrat veya plaseboya eşdeğer dozaj alan hastalarda %0 idi. 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Fenofibratın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir: miyalji, rabdomiyoliz, pankreatit, akut böbrek yetmezliği, kas spazmı, hepatit, siroz, total bilirubin artışı, anemi, artralji, hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, beyaz kan hücresinde azalma, asteni, HDL-kolesterol düzeylerinde ciddi düşüş, ve interstisyel akciğer hastalığı. Işığa duyarlılık reaksiyonları, başlangıçtan günler veya aylar sonra meydana geldi; bu vakaların bazılarında hastalar ketoprofene karşı önceden bir ışığa duyarlılık reaksiyonu bildirmişlerdir.
* Hepatotoksisite: Fenofibrat ile karaciğer transplantasyonu ve ölümü de içeren, ilaca bağlı ciddi karaciğer hasarı rapor edilmiştir. Başlangıçta ve tedavi süresince periyodik olarak serum ALT, AST ve toplam bilirubin dahil olmak üzere hastanın karaciğer fonksiyonunu izleyin. Karaciğer hasarının belirti veya semptomları gelişirse veya yüksek enzim seviyeleri devam ederse tedaviyi bırakın (5.2). * Miyopati ve rabdomiyoliz: Fenofibrat alan hastalarda rapor edilmiştir. Özellikle yaşlı hastalarda ve diyabet, böbrek yetmezliği veya hipotiroidizmi olan hastalarda bir statinin birlikte uygulanması sırasında riskler artar (gemfibrozil için anlamlı derecede daha yüksek bir oran gözlenmiştir) (5.3). * Serum kreatinin: Fenofibrat, serum kreatinin düzeylerini geri dönüşümlü olarak artırabilir (5.4). Böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrek fonksiyonunu periyodik olarak izleyin (8.6). * Kolelitiazis: Fenofibrat safraya kolesterol atılımını artırarak kolelitiazis riskine yol açar. Kolelitiazis şüphesi varsa safra kesesi çalışmaları endikedir (5.5). * Kumarin antikoagülanları: Oral kumarin antikoagülanlarıyla eş zamanlı tedavide dikkatli olun. Kanama komplikasyonlarını önlemek amacıyla protrombin zamanı/INR'yi istenen seviyede tutmak için kumarin antikoagülanının dozajını ayarlayın (5.6). * Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları: Anafilaksi ve anjiyoödemi içeren akut aşırı duyarlılık reaksiyonları ve ciddi kutanöz advers ilaç reaksiyonlarını içeren gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları pazarlama sonrası rapor edilmiştir. Bazı vakalar yaşamı tehdit ediyordu ve acil tedavi gerektiriyordu. Reaksiyonlar ortaya çıkarsa fenofibratı bırakın ve hastaları uygun şekilde tedavi edin (5.9). 5.1 Mortalite ve Koroner Kalp Hastalığı Morbiditesi Fenofibratın koroner kalp hastalığı morbidite ve mortalitesi ile kardiyovasküler olmayan mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. Diyabet Lipidinde Kardiyovasküler Riski Kontrol Etme Eylemi (ACCORD Lipid) çalışması, fenofibrat ile tedavi edilen arka planda statin tedavisi alan tip 2 diyabetli 5518 hasta üzerinde yapılan randomize, plasebo kontrollü bir çalışmaydı. Ortalama takip süresi 4,7 yıldı. Fenofibrat artı statin kombinasyon tedavisi, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme ve kardiyovasküler hastalık ölümünün bir bileşimi olan majör advers kardiyovasküler olayların (MACE) birincil sonuçlarında anlamlı olmayan %8 bağıl risk azalması gösterdi (tehlike oranı [HR] 0,92, %95 CI 0,79-1,08) (p = 0,32) statin monoterapisine kıyasla. Cinsiyet alt grup analizinde, statin monoterapisine karşı kombinasyon tedavisi alan erkeklerde MACE için tehlike oranı 0,82 (%95 CI 0,69-0,99) ve statin monoterapisine karşı kombinasyon tedavisi alan kadınlarda MACE için tehlike oranı 1,38 (%95 CI 0,98-1,94) idi (etkileşim p = 0,01). Bu alt grup bulgusunun klinik önemi belirsizdir. Diyabette Fenofibrat Müdahalesi ve Olayı Düşürme (FIELD) çalışması, fenofibrat ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 9795 hasta üzerinde yapılan 5 yıllık randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Fenofibrat, koroner kalp hastalığı olaylarının birincil sonuçlarında anlamlı olmayan %11'lik göreceli bir azalma göstermiştir (tehlike oranı [HR] 0,89, %95 GA 0,75-1,05, p = 0,16) ve toplam kardiyovasküler hastalık olaylarının ikincil sonuçlarında %11'lik anlamlı bir azalma (HR 0,89 [0,80-0,99], p = 0,04). Plaseboya kıyasla fenofibrat ile toplam ve koroner kalp hastalığı mortalitesinde sırasıyla %11 (HR 1,11 [0,95, 1,29], p = 0,18) ve %19 (HR 1,19 [0,90, 1,57], p = 0,22) anlamlı olmayan bir artış olmuştur. Fenofibrat, klofibrat ve gemfibrozil arasındaki kimyasal, farmakolojik ve klinik benzerlikler nedeniyle, bu diğer fibrat ilaçlarla yapılan 4 büyük randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmadaki olumsuz bulgular fenofibrat için de geçerli olabilir. 5 yıl boyunca klofibrat ile tedavi edilen hastalar üzerinde miyokard enfarktüsü sonrası yapılan geniş bir çalışma olan Koroner İlaç Projesi'nde, klofibrat grubu ile plasebo grubu arasında mortalite açısından hiçbir fark görülmemiştir. Ancak iki grup arasında safra taşı hastalığı ve ameliyat gerektiren kolesistit oranı açısından fark vardı (%3,0'a karşı %1,8). Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) yaptığı bir çalışmada, bilinen koroner arter hastalığı olmayan 5000 kişi, 5 yıl boyunca plasebo veya klofibrat ile tedavi edildi ve bir yıl daha takip edildi. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında klofibrat grubunda istatistiksel olarak anlamlı, yaşa göre düzeltilmiş tüm nedenlere bağlı ölüm oranı daha yüksekti (%5,70'e karşı %3,96, p = < 0,01). Aşırı mortalite, malignite, kolesistektomi sonrası komplikasyonlar ve pankreatit dahil olmak üzere kardiyovasküler olmayan nedenlerden kaynaklanan %33'lük bir artıştan kaynaklandı. Bu, Koroner İlaç Projesi'nde incelenen klofibrat ile tedavi edilen hastalarda görülen safra kesesi hastalığı riskinin daha yüksek olduğunu doğruluyor gibi göründü. Helsinki Kalp Çalışması, koroner arter hastalığı öyküsü olmayan orta yaşlı erkeklerde yapılan geniş (n = 4081) bir çalışmaydı. Denekler 5 yıl boyunca plasebo ya da gemfibrozil aldılar ve daha sonra 3,5 yıl uzatma aldılar. Toplam mortalite gemfibrozil randomizasyon grubunda sayısal olarak daha yüksekti ancak istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (p = 0,19, bağıl risk için %95 güven aralığı G:P = 0,91-1,64). Her ne kadar gemfibrozil grubunda kanser ölümleri daha yüksek bir eğilim gösterse de (p = 0,11), kanserler (bazal hücreli karsinom hariç) her iki çalışma grubunda da eşit sıklıkta teşhis edildi. Çalışmanın sınırlı boyutu nedeniyle, herhangi bir nedene bağlı göreceli ölüm riskinin, Dünya Sağlık Örgütü çalışmasının 9 yıllık takip verilerinde görülenden (RR = 1,29) farklı olduğu gösterilmemiştir. Helsinki Kalp Çalışmasının ikincil korunma bileşeni, bilinen veya şüphelenilen koroner kalp hastalığı nedeniyle birincil önleme çalışmasının dışında bırakılan orta yaşlı erkekleri içeriyordu. Denekler 5 yıl boyunca gemfibrozil veya plasebo aldı. Her ne kadar gemfibrozil grubunda kardiyak ölümler daha yüksek bir eğilim gösterse de bu istatistiksel olarak anlamlı değildi (tehlike oranı 2,2, %95 güven aralığı: 0,94-5,05). Safra kesesi ameliyatı oranı çalışma grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi ancak gemfibrozil grubunda daha yüksek bir eğilim gösterdi (%1,9'a karşı %0,3, p = 0,07). 5.2 Hepatotoksisite Fenofibrat ile pazarlama sonrası, karaciğer transplantasyonu ve ölümü de içeren ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı (DILI) rapor edilmiştir. DILI tedavinin ilk birkaç haftasında veya tedavinin birkaç ayından sonra rapor edilmiştir ve bazı vakalarda fenofibrat tedavisinin kesilmesiyle durum tersine dönmüştür. DILI hastalarında koyu renkli idrar, anormal dışkı, sarılık, halsizlik, karın ağrısı, miyalji, kilo kaybı, kaşıntı ve mide bulantısı gibi belirti ve semptomlar görülmüştür. Birçok hastada eş zamanlı total bilirubin, serum alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) yükselmeleri vardı. DILI, hepatoselüler, kronik aktif ve kolestatik hepatit olarak karakterize edilmiştir ve siroz, kronik aktif hepatit ile birlikte ortaya çıkmıştır. Klinik çalışmalarda, günlük 107 mg ila 160 mg fenofibrata eşdeğer dozlardaki fenofibrat, serum AST veya ALT düzeylerinde artışlarla ilişkilendirilmiştir. Transaminazlardaki artışların görülme sıklığı doza bağlı olabilir (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.1)). Fenofibrat, primer biliyer sirozu ve açıklanamayan kalıcı karaciğer fonksiyon anormallikleri olanlar da dahil olmak üzere aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). Serum ALT, AST ve toplam bilirubin dahil olmak üzere hastanın karaciğer fonksiyonunu başlangıçta ve fenofibrat tedavisi süresince periyodik olarak izleyin. Karaciğer hasarının belirti veya semptomları gelişirse veya yüksek enzim düzeyleri devam ederse (ALT veya AST normalin üst sınırının > 3 katı veya buna bilirubin yükselmesi eşlik ediyorsa) fenofibrat tedavisini bırakın. Karaciğer hasarına yönelik alternatif bir açıklama yoksa bu hastalarda fenofibrat'a yeniden başlamayın. 5.3 Miyopati ve Rabdomiyoliz Fibratlar miyopati riskini artırır ve rabdomiyoliz ile ilişkilendirilmiştir. Yaşlı hastalarda ve diyabet, böbrek yetmezliği veya hipotiroidizmi olan hastalarda ciddi kas toksisitesi riskinin arttığı görülmektedir. Yaygın miyaljisi, kas hassasiyeti veya zayıflığı ve/veya kreatin fosfokinaz (CPK) düzeylerinde belirgin yükselme olan her hastada miyopati düşünülmelidir. Hastalara, özellikle halsizlik veya ateşin eşlik ettiği durumlarda, açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığını derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Bu semptomları bildiren hastalarda CPK seviyeleri değerlendirilmeli ve belirgin derecede yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati/miyozit şüphesi veya tanısı varsa fenofibrat tedavisi kesilmelidir. Gözlemsel çalışmalardan elde edilen veriler, fibratlar, özellikle gemfibrozil, bir statin ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz riskinin arttığını göstermektedir. Lipid seviyelerindeki daha fazla değişikliğin faydası, bu ilaç kombinasyonunun artan riskinden daha ağır basmadığı sürece kombinasyondan kaçınılmalıdır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ). Fenofibratların kolşisinle birlikte uygulanmasıyla rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları rapor edilmiştir ve fenofibrat kolşisinle birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.4) ). 5.4 Serum Kreatinin Fenofibrat kullanan hastalarda serum kreatinin düzeyinde yükselmeler rapor edilmiştir. Bu yükselmeler fenofibratın kesilmesinin ardından başlangıç ??düzeyine dönme eğilimindedir. Bu gözlemlerin klinik önemi bilinmemektedir. Fenofibrat alan böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrek fonksiyonunu izleyin. Yaşlılar ve diyabetli hastalar gibi böbrek yetmezliği riski taşıyan fenofibrat alan hastalar için de böbrek takibi düşünülmelidir. 5.5 Kolelitiazis Fenofibrat, klofibrat ve gemfibrozil gibi safraya kolesterol atılımını arttırarak kolelitiazise yol açabilir. Kolelitiazis şüphesi varsa safra kesesi çalışmaları endikedir. Safra taşı bulunursa fenofibrat tedavisi kesilmelidir. 5.6 Kumarin Antikoagülanları Kumarin tipi antikoagülanların Protrombin Zamanı/Uluslararası Normalleştirilmiş Oranı (PT/INR) uzatmada etkilerinin artması nedeniyle kumarin antikoagülanları fenofibrat ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır. Kanama komplikasyonlarını önlemek için, PT/INR stabil hale gelinceye kadar PT/INR'nin sık sık izlenmesi ve antikoagülan dozunun ayarlanması önerilir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1) ). 5.7 Pankreatit Fenofibrat, gemfibrozil ve klofibrat alan hastalarda pankreatit rapor edilmiştir. Bu durum şiddetli hipertrigliseridemisi olan hastalarda etkililiğin başarısız olduğunu, doğrudan ilaç etkisini veya safra kanalı taşı veya çamur oluşumunun ortak safra kanalının tıkanmasıyla aracılık ettiği ikincil bir fenomeni temsil edebilir. 5.8 Hematolojik Değişiklikler Fenofibrat tedavisinin başlatılmasını takiben hastalarda hafif ila orta derecede hemoglobin, hematokrit ve beyaz kan hücresinde azalmalar gözlemlenmiştir. Ancak bu seviyeler uzun süreli uygulama sırasında stabil hale gelir. Fenofibrat ile tedavi edilen kişilerde trombositopeni ve agranülositoz rapor edilmiştir. Fenofibrat uygulamasının ilk 12 ayı boyunca kırmızı ve beyaz kan hücresi sayımlarının periyodik olarak izlenmesi önerilir. 5.9 Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Akut Aşırı Duyarlılık Fenofibrat ile pazarlama sonrası anafilaksi ve anjiyoödem rapor edilmiştir. Bazı vakalarda reaksiyonlar hayatı tehdit edici nitelikteydi ve acil müdahale gerektirdi. Bir hastada akut aşırı duyarlılık reaksiyonunun belirti veya semptomları gelişirse, hastaya derhal tıbbi yardım almasını ve fenofibratı kesmesini önerin. Gecikmiş Aşırı Duyarlılık Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Reaksiyonu (DRESS) dahil olmak üzere şiddetli kütanöz advers ilaç reaksiyonlarının (SCAR), fenofibratın başlatılmasından günler ila haftalar sonra ortaya çıktığı pazarlama sonrası rapor edilmiştir. DRESS vakaları kutanöz reaksiyonlar (döküntü veya eksfolyatif dermatit gibi) ve eozinofili, ateş, sistemik organ tutulumu (böbrek, hepatik veya solunum) kombinasyonuyla ilişkilendirildi. SCAR'dan şüpheleniliyorsa fenofibratı bırakın ve hastaları uygun şekilde tedavi edin. 5.10 Venotromboembolik Hastalık FIELD çalışmasında fenofibrat grubunda plasebo ile tedavi edilen gruba göre daha yüksek oranlarda pulmoner emboli (PE) ve derin ven trombozu (DVT) gözlenmiştir. FIELD'a kayıtlı 9.795 hastadan 4.900'ü plasebo grubunda ve 4.895'i fenofibrat grubundaydı. DVT için plasebo grubunda 48 (%1) ve fenofibrat grubunda 67 (%1) olay vardı (p = 0,074); ve PE için plasebo grubunda 32 (%0,7) ve fenofibrat grubunda 53 (%1) olay vardı (p = 0,022). Koroner İlaç Projesinde, klofibrat grubunun daha yüksek bir oranı kesin veya şüpheli ölümcül veya ölümcül olmayan pulmoner emboli veya tromboflebit geçirmiştir (beş yılda %5,2'ye karşı %3,3; p < 0,01). 5.11 HDL Kolesterol Düzeylerinde Paradoksal Düşüşler Fibrat tedavisine başlayan diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda HDL kolesterol düzeylerinde ciddi düşüşlerin (2 mg/dL kadar düşük) meydana geldiğine ilişkin pazarlama sonrası ve klinik çalışma raporları mevcuttur. HDL-C'deki azalma, apolipoprotein A1'deki azalmayla yansıtılmaktadır. Bu azalmanın fibrat tedavisinin başlamasından sonraki 2 hafta ila yıllar içinde meydana geldiği rapor edilmiştir. HDL-C düzeyleri, fibrat tedavisi kesilene kadar düşük düzeyde kalır; fibrat tedavisinin kesilmesine verilen yanıt hızlı ve kalıcıdır. HDL-C'deki bu azalmanın klinik önemi bilinmemektedir. Fibrat tedavisine başladıktan sonraki ilk birkaç ay içinde HDL-C düzeylerinin kontrol edilmesi önerilir. Ciddi derecede düşük HDL-C seviyesi tespit edilirse, fibrat tedavisi kesilmeli ve HDL-C seviyesi başlangıca dönene kadar izlenmeli ve fibrat tedavisine yeniden başlanmamalıdır.
* Kumarin antikoagülanları: ( 7.1 ). * İmmünosupresanlar: ( 7.2 ). * Safra asidi reçineleri: (7.3). 7.1 Kumarin Antikoagülanları PT/INR'nin uzamasıyla birlikte kumarin tipi antikoagülan etkilerin kuvvetlendiği gözlemlenmiştir. Kumarin antikoagülanları fenofibrat ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır. Kanama komplikasyonlarını önlemek amacıyla PT/INR'yi istenen seviyede tutmak için antikoagülanların dozajı azaltılmalıdır. PT/INR'nin stabil hale geldiği kesin olarak belirlenene kadar PT/INR'nin sık sık belirlenmesi tavsiye edilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6) ). 7.2 İmmünsüpresanlar Siklosporin ve takrolimus gibi immünosupresanlar, kreatinin klerensinde azalma ve serum kreatinin düzeyinde artışla birlikte nefrotoksisite oluşturabilir ve fenofibrat dahil fibrat ilaçlarının birincil eliminasyon yolu renal atılım olduğundan, Bir etkileşimin böbrek fonksiyonunun bozulmasına yol açma riski vardır. Fenofibratın immün baskılayıcılar ve diğer potansiyel olarak nefrotoksik ajanlarla birlikte kullanılmasının yararları ve riskleri dikkatle değerlendirilmeli ve etkili en düşük doz kullanılmalı ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir. 7.3 Safra Asidi Bağlayıcı Reçineler Safra asidi bağlayıcı reçineler aynı anda verilen diğer ilaçları bağlayabildiğinden, hastalar fenofibrat'ı safra asidi bağlayıcı reçinenin emilimini engellememek için safra asidi bağlayıcı reçineden en az 1 saat önce veya 4 ila 6 saat sonra almalıdır. 7.4 Kolşisin Fenofibratların kolşisinle birlikte uygulanmasıyla rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları rapor edilmiştir ve fenofibrat kolşisinle birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.
