İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Fenofibrat kapsülleri USP, oral uygulama için kapsüller halinde bulunan bir lipit düzenleyici maddedir. Her kapsül 67 mg, 134 mg veya 200 mg mikronize fenofibrat USP içerir. Fenofibratın kimyasal adı 2-[4-(4-klorobenzoil)'dir aşağıdaki yapısal formüle sahip fenoksi]-2-metil-propanoik asit, 1-metiletil ester: Moleküler formül C20H2104Cl'dir ve molekül ağırlığı 360.83'tür; fenofibrat metilen klorürde çok çözünür, alkolde az çözünür, suda pratik olarak çözünmez. Erime noktası 79 ila 82°C'dir. Fenofibrat USP, normal koşullar altında stabil olan beyaz veya neredeyse beyaz kristalli bir tozdur. Aktif Olmayan Malzemeler: Her kapsül ayrıca kolloidal silikon dioksit, kroskarmeloz sodyum, D&C kırmızı 28, jelatin, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, poloksamer, povidon, sodyum lauril sülfat ve titanyum dioksit içerir. Ayrıca 67 mg ve 134 mg kapsül FD&C mavi 1 ve 67 mg kapsül, 200 mg kapsül ise FD&C kırmızı 40 ve 200 mg kapsül sarı demir oksit içerir. Kapsüller, siyah demir oksit, potasyum hidroksit ve gomalak içeren siyah mürekkeple basılmıştır. USP Çözünme Testi 7'yi karşılar. Kimyasal Yapı
Hiperkolesteroleminin Tedavisi Fenofibrat kapsülleri, primer hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemisi (Fredrickson Tip IIa ve IIb) olan yetişkin hastalarda LDL-C, Total-C, Trigliseritler ve Apo B'nin azaltılması için diyete yardımcı tedavi olarak endikedir. Diyete yanıt ve tek başına farmakolojik olmayan müdahaleler yetersiz kaldığında, doymuş yağ ve kolesterolle sınırlandırılmış bir diyete ek olarak lipid değiştirici ajanlar kullanılmalıdır (aşağıdaki Ulusal Kolesterol Eğitim Programı [NCEP] Tedavi Kılavuzlarına bakınız). Hipertrigliserideminin Tedavisi Fenofibrat kapsülleri aynı zamanda hipertrigliseridemili (Fredrickson Tip IV ve V hiperlipidemi) yetişkin hastaların tedavisinde diyete yardımcı tedavi olarak da endikedir. Açlık şilomikronemisi gösteren diyabetik hastalarda glisemik kontrolün iyileştirilmesi, genellikle açlık trigliseritlerini azaltacak ve şilomikronemiyi ortadan kaldıracak, böylece farmakolojik müdahale ihtiyacını ortadan kaldıracaktır. Belirgin derecede yüksek serum trigliserit seviyeleri (örn. > 2.000 mg/dL) pankreatit gelişme riskini artırabilir. Fenofibrat kapsül tedavisinin bu riski azaltmadaki etkisi yeterince araştırılmamıştır. İlaç tedavisi, şilomikron ve plazma trigliseridlerinde yükselme olan, ancak çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) düzeyleri normal olan Tip I hiperlipoproteinemi hastalarında endike değildir. 14 saat boyunca soğutulan plazmanın incelenmesi Tip I, IV ve V hiperlipoproteineminin 2 ayırt edilmesinde yardımcıdır. Dislipideminin ilk tedavisi, lipoprotein anormalliğinin tipine özel diyet tedavisidir. Aşırı vücut ağırlığı ve aşırı alkol alımı hipertrigliseridemide önemli faktörler olabilir ve herhangi bir ilaç tedavisinden önce ele alınmalıdır. Fiziksel egzersiz önemli bir yardımcı önlem olabilir. Hipotiroidizm veya diyabet gibi hiperlipidemiye katkıda bulunan hastalıklar araştırılmalı ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Tiyazid diüretikleri ve beta blokerler gibi östrojen tedavisi bazen, özellikle ailesel hipertrigliseridemisi olan kişilerde plazma trigliseritlerinde büyük artışlarla ilişkilendirilir. Bu gibi durumlarda spesifik etiyolojik ajanın kesilmesi, hipertrigliserideminin spesifik ilaç tedavisine olan ihtiyacı ortadan kaldırabilir. İlaçların kullanımı yalnızca ilaç dışı yöntemlerle tatmin edici sonuçlar elde etmek için makul girişimlerde bulunulduğunda düşünülmelidir. İlaç kullanma kararı verilirse hastaya bunun diyete uymanın önemini azaltmadığı anlatılmalıdır (bkz. UYARILAR ve ÖNLEMLER ). Hiperlipoproteinemilerin Fredrickson Sınıflandırması C = kolesterol TG = trigliseritler LDL = düşük yoğunluklu lipoprotein VLDL = çok düşük yoğunluklu lipoprotein IDL = orta yoğunluklu lipoprotein Lipid Yükselme Tipi Lipoprotein Yükselmiş Major Minör I (nadir) şilomikronlar TG ? ? C IIa LDL C - IIb LDL, VLDL C TG III (nadir) IDL C, TG - IV VLDL TG ? ? C V (nadir) şilomikronlar, VLDL TG ? ? NCEP Tedavi Kılavuzları a) Koroner kalp hastalığı veya periferik damar hastalığı (semptomatik karotid arter hastalığı dahil) b) Koroner kalp hastalığı (KKH) için diğer risk faktörleri yaşı dahil edin (erkekler: ?45 yaş kadınlar: ?55 yaş veya östrojen replasman tedavisi olmadan erken menopoz); ailede prematüre KKH öyküsü, mevcut sigara içimi; hipertansiyon; HDL-C'nin <35 mg/dL (< 0,91 mmol/L) olduğu doğrulandı ve şeker hastalığı. HDL-C >60 mg/dL (?1,6 mmol/L) ise 1 risk faktörünü çıkarın c) LDL-C düzeyi 100 ila 129 mg/dL olan KKH hastalarında hekim, ilaç tedavisine başlayıp başlamayacağına karar verirken klinik karar vermelidir Kesin Atlerosklerotik Hastalık a İki veya Daha Fazla Diğer Risk Faktörü b LDL-Kolesterol mg/dL (mmol/L) Başlangıç ??Düzeyi Hedef Hayır ? 190 (? 4,9) < 160 (< 4,1) Hayır Evet ? 160 (? 4,1) < 130 (< 3,4) Evet Evet veya Hayır ? 130 c (? 3,4) < 100 (< 2,6)
Hastalar, fenofibrat kapsülleri almadan önce uygun bir lipit düşürücü diyete tabi tutulmalı ve fenofibrat kapsüllerle tedavi sırasında bu diyete devam etmelidir. Fenofibrat kapsülleri yemeklerle birlikte verilmeli, böylece ilacın biyoyararlanımı optimize edilmelidir. Primer hiperkolesterolemi veya karışık hiperlipidemili yetişkin hastaların tedavisi için fenofibrat kapsüllerin başlangıç ??dozu günde 200 mg'dır. Hipertrigliseridemisi olan yetişkin hastalar için başlangıç ??dozu günde 67 ila 200 mg'dır. Dozaj hastanın yanıtına göre bireyselleştirilmeli ve gerekirse 4 ila 8 hafta aralıklarla tekrarlanan lipid belirlemelerinin ardından ayarlanmalıdır. Maksimum doz günde 200 mg'dır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda fenofibrat kapsül tedavisine 67 mg/gün dozunda başlanmalı ve bu dozun böbrek fonksiyonu ve lipid düzeyleri üzerindeki etkileri değerlendirildikten sonra artırılmalıdır. Yaşlılarda başlangıç ??dozu da aynı şekilde 67 mg/gün ile sınırlandırılmalıdır. Lipid seviyeleri periyodik olarak izlenmeli ve eğer lipit seviyeleri hedeflenen aralığın önemli ölçüde altına düşerse fenofibrat kapsül dozajının azaltılması düşünülmelidir.
Fenofibrat kapsülleri, fenofibrat'a aşırı duyarlılık sergileyen hastalarda kontrendikedir. Fenofibrat kapsülleri, primer biliyer siroz dahil olmak üzere hepatik veya ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve açıklanamayan kalıcı karaciğer fonksiyon anormalliği olan hastalarda kontrendikedir. Fenofibrat kapsülleri önceden safra kesesi hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. UYARILAR).
Klinik Çalışma Deneyimi: Klinik çalışmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalar sırasında fenofibratla tedavi edilen hastaların %2 veya daha fazlasının (ve plasebodan daha fazla) bildirdiği advers olaylar, nedensellikten bağımsız olarak aşağıdaki Tablo 3'te listelenmiştir. Advers olaylar fenofibrat ile tedavi edilen hastaların %5'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3'ünde tedavinin kesilmesine yol açmıştır. Karaciğer fonksiyon testlerindeki artışlar en sık görülen olaylardı ve çift kör çalışmalarda hastaların %1,6'sında fenofibrat tedavisinin kesilmesine neden oldu. Işığa duyarlılık reaksiyonları, başlangıçtan günler veya aylar sonra meydana geldi; bu vakaların bazılarında hastalar ketoprofene karşı önceden bir ışığa duyarlılık reaksiyonu bildirmişlerdir. Tablo 3. Çift Kör, Plasebo Kontrollü Çalışmalar Sırasında Fenofibrat ile Tedavi Edilen Hastaların %2 veya Daha Fazlasında Bildirilen ve Plasebodan Daha Fazla Advers Reaksiyonlar * 145 mg fenofibrata eşdeğer dozaj ** Plasebo VÜCUT SİSTEMİ Fenofibrattan önemli ölçüde farklı* Plasebo Advers Reaksiyonu (N=439) (N=365) BÜTÜN VÜCUT Karın Ağrısı %4,6 %4,4 Sırt Ağrısı %3,4 %2,5 Baş Ağrısı %3,2 %2,7 SİNDİRİM Anormal Karaciğer Fonksiyon Testleri %7,5** %1,4 Bulantı %2,3 %1,9 Kabızlık %2,1 %1,4 METABOLİK VE BESLENME BOZUKLUKLARI ALT Artışı %3 %1,6 Artan CPK %3 %1,4 Artan AST %3,4** %0,5 SOLUNUM Solunum Bozukluğu %6,2 %5,5 Rinit %2,3 %1,1 Karaciğer Enzimlerinde Artışlar: 10 plasebo kontrollü çalışmanın birleştirilmiş analizinde, fenofibrat alan hastaların %5,3'ünde ALT'de normal üst sınırın > 3 katına kadar artışlar meydana gelirken plasebo ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde meydana geldi. 8 haftalık bir çalışmada, normalin üst sınırının ? 3 katı ALT veya AST yükselmelerinin insidansı, günlük 134 mg ila 200 mg fenofibrata eşdeğer dozaj alan hastalarda %13 ve günlük 34 mg ila 67 mg fenofibrat veya plaseboya eşdeğer dozaj alan hastalarda %0 idi. Pazarlama Sonrası Deneyim: Fenofibratın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir: miyalji, rabdomiyoliz, pankreatit, akut böbrek yetmezliği, kas spazmı, hepatit, siroz, total bilirubin artışı, anemi, artralji, hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, beyaz kan hücresinde azalma, asteni ve interstisyel akciğer hastalığı. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
Hepatotoksisite: Fenofibrat ile pazarlama sonrası, karaciğer transplantasyonu ve ölümü de içeren ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı (DILI) rapor edilmiştir. DILI tedavinin ilk birkaç haftasında veya tedavinin birkaç ayından sonra rapor edilmiştir ve bazı vakalarda fenofibrat tedavisinin kesilmesiyle durum tersine dönmüştür. DILI hastalarında koyu renkli idrar, anormal dışkı, sarılık, halsizlik, karın ağrısı, miyalji, kilo kaybı, kaşıntı ve mide bulantısı gibi belirti ve semptomlar görülmüştür. Birçok hastada eş zamanlı total bilirubin, serum alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) yükselmeleri vardı. DILI, hepatoselüler, kronik aktif ve kolestatik hepatit olarak karakterize edilmiştir ve siroz, kronik aktif hepatit ile birlikte ortaya çıkmıştır. Klinik çalışmalarda, günlük 134 mg ila 200 mg fenofibrata eşdeğer dozlardaki fenofibrat, serum AST veya ALT düzeylerinde artışlarla ilişkilendirilmiştir. Transaminazlardaki artışların görülme sıklığı doza bağlı olabilir. Fenofibrat, primer biliyer sirozu ve açıklanamayan kalıcı karaciğer fonksiyon anormallikleri de dahil olmak üzere aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. KONTRENDİKASYONLAR). Serum ALT, AST ve toplam bilirubin dahil olmak üzere hastanın karaciğer fonksiyonunu başlangıçta ve fenofibrat tedavisi süresince periyodik olarak izleyin. Karaciğer hasarının belirti veya semptomları gelişirse veya yüksek enzim düzeyleri devam ederse (ALT veya AST normalin üst sınırının > 3 katı veya buna bilirubin yükselmesi eşlik ediyorsa) fenofibrat tedavisini bırakın. Karaciğer hasarına yönelik alternatif bir açıklama yoksa bu hastalarda fenofibrat'a yeniden başlamayın. Kolelitiazis: Klofibrat ve gemfibrozil gibi fenofibrat da safraya kolesterol atılımını artırarak safra taşı hastalığına yol açabilir. Kolelitiazis şüphesi varsa safra kesesi çalışmaları endikedir. Safra taşı bulunursa fenofibrat tedavisi kesilmelidir. Eşzamanlı Oral Antikoagülanlar: Kumarin tipi antikoagülanların protrombin zamanını/INR'yi uzatmadaki potansiyelleri nedeniyle antikoagülanlar fenofibratla birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır. Kanama komplikasyonlarını önlemek amacıyla protrombin zamanı/INR'yi istenilen seviyede tutmak için antikoagülanın dozajı azaltılmalıdır. Protrombin zamanı/INR'nin stabil hale geldiği kesin olarak belirlenene kadar sık ??sık protrombin zamanı/INR ölçümleri yapılması tavsiye edilir. Eşzamanlı HMG-CoA redüktaz inhibitörleri: Lipid düzeylerinde daha fazla değişikliğin faydası, bu ilaç kombinasyonunun artan riskinden daha ağır basmadığı sürece, fenofibrat ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kombine kullanımından kaçınılmalıdır. Fenofibrat (200 mg fenofibrat'a eşdeğer) ve pravastatinin (40 mg) günde bir kez 10 gün boyunca eş zamanlı uygulanması, pravastatinin ortalama Cmaks ve AUC değerlerini %36 oranında artırdı (%69'luk düşüşten %321'e kadar artış). ve %28 (%54 düşüşten %128 artışa kadar) ve 3a-hidroksi-izo-pravastatin için sırasıyla %55 (%32 düşüşten %314 artışa kadar) ve %39 (%24 düşüşten %261 artışa kadar). (Ayrıca bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ, İlaç-İlaç Etkileşimleri). Fibrik asit türevleri ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kombine kullanımı, çok sayıda vaka raporunda, belirgin bir farmakokinetik etkileşimin olmadığı durumlarda, rabdomiyoliz ve kreatin kinazın (CK) belirgin şekilde yükselmesiyle ilişkilendirilmiştir. seviyeleri ve miyoglobinüri, vakaların büyük bir kısmında akut böbrek yetmezliğine yol açar. Fenofibrat da dahil olmak üzere fibratların tek başına kullanımı bazen miyozit, miyopati veya rabdomiyoliz ile ilişkilendirilebilir. Fenofibrat alan ve kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığından şikayet eden hastalar, serum kreatin kinaz düzeyinin belirlenmesi de dahil olmak üzere miyopati açısından derhal tıbbi değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Miyopati/miyozitten şüpheleniliyor veya teşhis ediliyorsa fenofibrat tedavisi durdurulmalıdır. Mortalite: Fenofibratın koroner kalp hastalığı morbidite ve mortalitesi ile kardiyovasküler olmayan mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. Diğer Hususlar: Diyabette Fenofibrat Müdahalesi ve Olayı Düşürme (FIELD) çalışması, fenofibrat ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 9.795 hasta üzerinde yapılan 5 yıllık randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Fenofibrat, koroner kalp hastalığı olaylarının birincil sonuçlarında anlamlı olmayan %11'lik göreceli bir azalma gösterdi (tehlike oranı [HR] 0,89, %95 GA 0,75 - 1,05, p = 0,16) ve toplam kardiyovasküler hastalık olaylarının ikincil sonuçlarında %11'lik anlamlı bir azalma (HR 0,89 [0,80 ila 0,99], p = 0,04). Plaseboya kıyasla fenofibrat ile toplam ve koroner kalp hastalığı mortalitesinde sırasıyla %11 (HR 1,11 [0,95, 1,29], p = 0,18) ve %19 (HR 1,19 [0,90, 1,57], p = 0,22) anlamlı olmayan bir artış olmuştur. 5 yıl boyunca klofibrat ile tedavi edilen hastalar üzerinde miyokard enfarktüsü sonrası yapılan geniş bir çalışma olan Koroner İlaç Projesi'nde, klofibrat grubu ile plasebo grubu arasında mortalite açısından hiçbir fark görülmemiştir. Ancak iki grup arasında safra taşı hastalığı ve ameliyat gerektiren kolesistit oranı açısından fark vardı (%3,0'a karşı %1,8). Fenofibrat kapsüller, Atromid-S (klofibrat) ve Lopid (gemfibrozil) arasındaki kimyasal, farmakolojik ve klinik benzerlikler nedeniyle, bu diğer fibrat ilaçlarla yapılan 4 büyük randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmadaki olumsuz bulgular fenofibrat için de geçerli olabilir. Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) yaptığı bir çalışmada, bilinen koroner arter hastalığı olmayan 5000 kişi, 5 yıl boyunca plasebo veya klofibrat ile tedavi edildi ve bir yıl daha takip edildi. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında klofibrat grubunda istatistiksel olarak anlamlı, daha yüksek yaşa göre düzeltilmiş tüm nedenlere bağlı ölüm oranı mevcuttu (%5,70'e karşı %3,96, p=<0,01). Aşırı mortalite, malignite, kolesistektomi sonrası komplikasyonlar ve pankreatit dahil olmak üzere kardiyovasküler olmayan nedenlerden kaynaklanan %33'lük bir artıştan kaynaklandı. Bu, Koroner İlaç Projesi'nde incelenen klofibrat ile tedavi edilen hastalarda görülen safra kesesi hastalığı riskinin daha yüksek olduğunu doğruluyor gibi göründü. Helsinki Kalp Çalışması, koroner arter hastalığı öyküsü olmayan orta yaşlı erkeklerde yapılan geniş (n=4081) bir çalışmaydı. Denekler 5 yıl boyunca plasebo ya da gemfibrozil aldılar ve daha sonra 3,5 yıl uzatma aldılar. Toplam mortalite gemfibrozil randomizasyon grubunda sayısal olarak daha yüksekti ancak istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (p=0,19, bağıl risk için %95 güven aralığı G:P=0,91 ila 1,64). Gemfibrozil grubunda kanser ölümleri daha yüksek bir eğilim göstermesine rağmen (p=0,11), kanserler (bazal hücreli karsinom hariç) her iki çalışma grubunda da eşit sıklıkta teşhis edildi. Çalışmanın sınırlı boyutu nedeniyle, herhangi bir nedene bağlı göreceli ölüm riskinin, Dünya Sağlık Örgütü çalışmasının 9 yıllık takip verilerinde görülenden (RR=1,29) farklı olduğu gösterilmemiştir. Benzer şekilde gemfibrozil grubundaki safra kesesi ameliyatlarının sayısal fazlalığı da WHO çalışmasında gözlemlenenden istatistiksel olarak farklı değildi. Helsinki Kalp Çalışmasının ikincil korunma bileşeni, bilinen veya şüphelenilen koroner kalp hastalığı nedeniyle birincil önleme çalışmasının dışında bırakılan orta yaşlı erkekleri içeriyordu. Denekler 5 yıl boyunca gemfibrozil veya plasebo aldı. Gemfibrozil grubunda kardiyak ölüm eğilimi daha yüksek olmasına rağmen, bu istatistiksel olarak anlamlı değildi (tehlike oranı 2,2, %95 güven aralığı: 0,94 ila 5,05). Safra kesesi ameliyatı oranı çalışma grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi ancak gemfibrozil grubunda daha yüksek bir eğilim gösterdi (%1,9'a karşı %0,3, p=0,07). Gemfibrozil grubunda apendektomi sayısında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (6/311 vs. 0/317, p=0,029).
Oral Antikoagülanlar: KUMARİN ANTİKOAGÜLANLARI FENOFIBRAT İLE BİRLİKTE VERİLDİĞİNDE DİKKATLİ OLUNMALIDIR. KANAMA KOMPLİKASYONLARINI ÖNLEMEK İÇİN PROTROMBİN ZAMANI/INR'Yİ İSTENİLEN SEVİYEDE TUTMAK İÇİN ANTİKOAGÜLANLARIN DOZAJININ AZALTILMASI GEREKİR. PROTROMBİN ZAMANI/INR'NİN STABİLİZE OLDUĞU KESİNLİKLE BELİRTİLEN KADAR SIK PROTROMBİN ZAMANI/INR TESPİTLERİ TAVSİYE EDİLİR. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri: Lipid düzeylerinde daha fazla değişikliğin faydasının bu ilaç kombinasyonunun artan riskinden daha ağır basması muhtemel olmadığı sürece, fenofibrat ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kombine kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. UYARILAR ). Reçineler: Safra asidi bağlayıcı reçineler aynı anda verilen diğer ilaçlara bağlanabileceğinden, hastaların emilimini engellememek için safra asidi bağlayıcı reçineden en az 1 saat önce veya 4 ila 6 saat sonra fenofibrat almaları gerekir. Siklosporin: Siklosporinin, kreatinin klerensinde azalma ve serum kreatinin düzeyinde artışla birlikte nefrotoksisite oluşturabilmesi ve fenofibrat dahil fibrat ilaçlarının birincil eliminasyon yolunun böbreklerden atılımı olması nedeniyle, etkileşimin bozulmaya yol açma riski vardır. Fenofibratın immün baskılayıcılar ve diğer potansiyel olarak nefrotoksik ajanlarla birlikte kullanılmasının yararları ve riskleri dikkatle değerlendirilmeli ve etkili en düşük doz kullanılmalıdır.
