İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Bir benzodiazepin olan klonazepam, 0,5 mg klonazepam içeren "1" ve "2" ile işaretlenmiş çentikli tabletler ve 1 mg tabletler üzerinde "C 1" ve 1 mg veya 2 mg klonazepam içeren 2 mg tabletler üzerinde "C 2" ile işaretlenmiş çentiksiz tabletler halinde mevcuttur. Her bir tablet susuz laktoz, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz ve nişasta (mısır) ile aşağıdaki renklendiricileri içerir: 0,5 mg-FD&C Yellow No. 6 Lake ve 1 mg-FD&C Blue No.2 Lake. Kimyasal olarak klonazepam, 5-(2-klorofenil)-1,3-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ondur. Açık sarı kristal tozdur. Molekül ağırlığı 315,72 olup aşağıdaki yapısal formüle sahiptir: Klonazepam Yapısal Formülü
Nöbet Bozuklukları: Klonazepam, Lennox-Gastaut sendromu (petit mal varyantı), akinetik ve miyoklonik nöbetlerin tedavisinde tek başına veya yardımcı olarak faydalıdır. Süksinimitlere yanıt vermeyen absans nöbetleri (petit mal) olan hastalarda klonazepam faydalı olabilir. Bazı çalışmalarda hastaların %30'a varan oranda antikonvülsan aktivitede, genellikle uygulamadan sonraki 3 ay içinde bir kayıp olduğu görülmüştür. Bazı durumlarda dozaj ayarlaması etkinliği yeniden sağlayabilir. Panik Bozukluğu: Klonazepam, DSM-V'de tanımlandığı gibi, agorafobi ile birlikte veya agorafobisiz panik bozukluğunun tedavisinde endikedir. Panik bozukluğu, beklenmedik panik ataklarının ortaya çıkması ve buna bağlı olarak başka atakların da yaşanacağı endişesi, atakların etkileri veya sonuçları hakkında endişe ve/veya ataklarla ilişkili davranışta önemli bir değişiklik olmasıyla karakterize edilir. Klonazepamın etkinliği, tanıları DSM-IIIR panik bozukluğu kategorisine karşılık gelen panik bozukluğu hastalarında yapılan 6 ila 9 haftalık iki denemede belirlenmiştir (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ: Klinik Çalışmalar). Panik bozukluğu (DSM-V), tekrarlayan beklenmedik panik ataklarıyla, yani aşağıdaki semptomlardan dördünün (veya daha fazlasının) aniden geliştiği ve 10 dakika içinde zirveye ulaştığı ayrı bir yoğun korku veya rahatsızlık dönemi ile karakterize edilir: (1) çarpıntı, kalp çarpıntısı veya kalp atışında hızlanma; (2) terleme; (3) titreme veya sarsılma; (4) nefes darlığı veya boğulma hissi; (5) boğulma hissi; (6) göğüs ağrısı veya rahatsızlığı; (7) mide bulantısı veya karın ağrısı; (8) baş dönmesi, dengesizlik, sersemlik veya baygınlık hissi; (9) derealizasyon (gerçek dışılık duyguları) veya duyarsızlaşma (kendinden kopma); (10) kontrolü kaybetme korkusu; (11) ölme korkusu; (12) paresteziler (uyuşma veya karıncalanma hissi); (13) üşüme veya sıcak basması. Klonazepamın uzun süreli, yani 9 haftadan uzun süreli kullanımındaki etkinliği, kontrollü klinik çalışmalarda sistematik olarak araştırılmamıştır. Klonazepamı uzun süre kullanmayı seçen doktor, ilacın bireysel hasta için uzun vadeli yararlılığını periyodik olarak yeniden değerlendirmelidir (bkz. DOZAJ VE İDARE ).
Klonazepam tablet olarak mevcuttur. Tabletler, tabletin tamamı yutularak su ile uygulanmalıdır. Nöbet Bozuklukları: Yetişkinler: Nöbet bozukluğu olan yetişkinler için başlangıç ??dozu, üç doza bölünmüş 1,5 mg/gün'ü geçmemelidir. Nöbetler yeterince kontrol altına alınıncaya veya yan etkiler daha fazla artışı engelleyene kadar dozaj her 3 günde bir 0,5 mg ila 1 mg'lık artışlarla artırılabilir. İdame dozajı, cevaba bağlı olarak her hasta için bireyselleştirilmelidir. Önerilen maksimum günlük doz 20 mg'dır. Birden fazla antikonvülsan kullanılması depresan yan etkilerinin artmasına neden olabilir. Mevcut bir antikonvülsan rejime klonazepam eklenmeden önce bu durum dikkate alınmalıdır. Pediatrik Hastalar: Klonazepam ağızdan uygulanır. Uyuşukluğu en aza indirmek amacıyla, bebekler ve çocuklar için (10 yaşına kadar veya 30 kg vücut ağırlığına kadar) başlangıç ??dozu 0,01 ila 0,03 mg/kg/gün arasında olmalı, ancak ikiye veya üçe bölünmüş dozlar halinde verilen 0,05 mg/kg/gün'ü aşmamalıdır. Nöbetler kontrol altına alınmadığı veya yan etkiler daha fazla artışı engellemediği sürece, vücut ağırlığının kg'ı başına 0,1 ila 0,2 mg'lık günlük idame dozuna ulaşılıncaya kadar dozaj her üç günde bir 0,25 mg'dan 0,5 mg'a kadar artırılmalıdır. Mümkün olduğunda günlük doz üç eşit doza bölünmelidir. Dozlar eşit olarak bölünmemişse en büyük doz yatmadan önce verilmelidir. Geriatrik Hastalar: 65 yaş ve üzeri nöbet bozukluğu hastalarında klonazepam ile ilgili klinik çalışma deneyimi yoktur. Genel olarak yaşlı hastalara düşük dozda klonazepam başlanmalı ve yakından gözlemlenmelidir (bkz. ÖNLEMLER: Geriatrik Kullanım ). Panik Bozukluğu: Yetişkinler: Panik bozukluğu olan yetişkinler için başlangıç ??dozu günde iki kez 0,25 mg'dır. Çoğu hasta için hedef doza 1 mg/günlük artış 3 gün sonra yapılabilir. Önerilen 1 mg/gün dozu, optimal etkinin 1 mg/gün olarak görüldüğü sabit doz çalışmasının sonuçlarına dayanmaktadır. Bu çalışmada 2, 3 ve 4 mg/günlük daha yüksek dozlar, 1 mg/günlük dozdan daha az etkili olmuş ve daha fazla yan etkiyle ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, bazı hastaların maksimum 4 mg/gün dozuna kadar olan dozlardan fayda görmesi mümkündür ve bu durumlarda, Doz, panik bozukluğu kontrol altına alınana veya yan etkiler daha fazla artışları istenmeyen hale getirene kadar her 3 günde bir 0,125 mg'dan 0,25 mg'a kadar artışlarla artırılabilir. Uyuklama rahatsızlığını azaltmak için yatmadan önce bir dozun uygulanması istenebilir. İlaç tamamen bırakılıncaya kadar tedavi, her 3 günde bir 0,125 mg'lık azaltımlarla kademeli olarak kesilmelidir. Klonazepam ile tedavi edilen hastanın tedaviye ne kadar süre devam etmesi gerektiği sorusuna cevap verecek hiçbir kanıt mevcut değildir. Bu nedenle, klonazepamı uzun süre kullanmayı seçen hekim, ilacın bireysel hasta için uzun vadeli yararlılığını periyodik olarak yeniden değerlendirmelidir. Pediyatrik Hastalar: 18 yaşın altındaki panik bozukluğu hastalarında klonazepam ile ilgili klinik çalışma deneyimi bulunmamaktadır. Geriatrik Hastalar: 65 yaş ve üzeri panik bozukluğu hastalarında klonazepam ile ilgili klinik çalışma deneyimi yoktur. Genel olarak yaşlı hastalara düşük dozda klonazepam başlanmalı ve yakından gözlemlenmelidir (bkz. ÖNLEMLER: Geriatrik Kullanım ).
Klonazepam aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: Benzodiazepinlere duyarlılık öyküsü Önemli karaciğer hastalığının klinik veya biyokimyasal kanıtı Akut dar açılı glokom (uygun tedavi alan açık açılı glokom hastalarında kullanılabilir).
Klonazepamın olumsuz deneyimleri, nöbet bozuklukları ve panik bozukluğu olan hastalar için ayrı ayrı sağlanmaktadır. Nöbet Bozuklukları: Klonazepamın en sık görülen yan etkileri CNS depresyonuna atıfta bulunur. Nöbetlerin tedavisindeki deneyim, hastaların yaklaşık %50'sinde uyuşukluğun ve yaklaşık %30'unda ataksinin meydana geldiğini göstermiştir. Bazı durumlarda bunlar zamanla azalabilir; Hastaların yaklaşık %25'inde davranış sorunları kaydedilmiştir. Klonazepamın onay sonrası kullanımı sırasında tanımlananlar da dahil olmak üzere sisteme göre listelenen diğerleri şunlardır: Kardiyovasküler: Çarpıntı Dermatolojik: Saç dökülmesi, hirsutizm, deri döküntüsü, ayak bileği ve yüz ödemi Gastrointestinal: Anoreksi, dilin kaplanması, kabızlık, ishal, ağız kuruluğu, enkoprezis, gastrit, iştah artışı, bulantı, diş eti ağrısı Genitoüriner: Disüri, enürezis, noktüri, idrar retansiyonu Hematopoietik: Anemi, lökopeni, trombositopeni, eozinofili Hepatik: Hepatomegali, serum transaminazları ve alkalen fosfataz düzeylerinde geçici yükselmeler Kas-İskelet sistemi: Kas zayıflığı, ağrılar Çeşitli: Dehidrasyon, genel bozulma, ateş, lenfadenopati, kilo kaybı veya alımı Nörolojik: Anormal göz hareketleri, afoni, koreiform hareketler, koma, diplopi, dizartri, disdiadokokinezi, "camsı göz" görünümü, baş ağrısı, hemiparezi, hipotoni, nistagmus, solunum depresyonu, geveleyerek konuşma, titreme, vertigo Psikiyatrik: Karışıklık, depresyon, amnezi, halüsinasyonlar, histeri, libido artışı, uykusuzluk, psikoz (davranış etkilerinin psikiyatrik bozukluk öyküsü olan hastalarda ortaya çıkması daha olasıdır). Aşağıdaki paradoksal reaksiyonlar gözlemlenmiştir: heyecanlanma, sinirlilik, saldırgan davranış, ajitasyon, sinirlilik, düşmanlık, kaygı, uyku bozuklukları, kabuslar ve canlı rüyalar Solunum: Göğüs tıkanıklığı, burun akıntısı, nefes darlığı, üst solunum yollarında aşırı sekresyon Panik Bozukluğu: Klonazepama maruz kalma sırasındaki advers olaylar, spontan raporlarla elde edilmiş ve klinik araştırmacılar tarafından kendi seçtikleri terminoloji kullanılarak kaydedilmiştir. Sonuç olarak, benzer türdeki olayları daha az sayıda standart olay kategorisine ayırmadan olumsuz olaylar yaşayan bireylerin oranına ilişkin anlamlı bir tahminde bulunmak mümkün değildir. Aşağıdaki tablo ve tablolarda, aşağıda belirtildiği gibi gereksiz terimlerin daha anlamlı terimlere daraltıldığı belirli durumlar haricinde, bildirilen advers olayları sınıflandırmak için CIGY sözlük terminolojisi kullanılmıştır. Belirtilen advers olay sıklıkları, en az bir kez, listelenen tipte tedaviyle ortaya çıkan bir advers olay yaşayan bireylerin oranını temsil etmektedir. Bir olay ilk kez meydana gelirse veya başlangıç ??değerlendirmesini takiben tedavi alırken kötüleşirse tedaviyle ortaya çıkan bir olay olarak kabul edildi. Kısa Süreli, Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Gözlemlenen Olumsuz Bulgular: Tedavinin Kesilmesiyle İlişkili Olumsuz Olaylar: Genel olarak, 6 ila 9 haftalık iki çalışmanın birleştirilmiş verilerinde, olumsuz olaylara bağlı tedaviyi bırakma oranı klonazepam için %17 iken plasebo için %9 idi. Tedavinin kesilmesiyle ilişkili en yaygın olaylar (? %1) ve klonazepam için plaseboya göre iki kat veya daha yüksek bir bırakma oranı aşağıdakileri içermektedir: Tablo 2 Tedavinin Kesilmesiyle İlişkili En Yaygın Advers Olaylar (? %1) Klonazepam (N = 574) Plasebo (N = 294) Uyuklama %7 %1 Depresyon %4 %1 Baş dönmesi %1 < %1 Sinirlilik %1 %0 Ataksi %1 %0 Entelektüel Yetenekte Azalma %1 %0 Klonazepam ile Tedavi Edilen Hastalarda %1 veya Daha Fazla Bir İnsidansta Meydana Gelen Olumsuz Olaylar: Tablo 3, 6 ila 9 haftalık iki denemeden oluşan bir havuzdan, panik bozukluğunun akut tedavisi sırasında meydana gelen, tedaviyle ortaya çıkan olumsuz olayların görülme sıklığını en yakın yüzdeye yuvarlanmış olarak sıralamaktadır. Klonazepam ile tedavi edilen hastaların %1 veya daha fazlasında rapor edilen (0,5 ile 4 mg/gün arasında değişen dozlar) ve görülme sıklığının plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha yüksek olduğu olaylar dahil edilmiştir. Reçeteyi yazan kişi, Tablo 3'teki rakamların, hasta özelliklerinin ve diğer faktörlerin klinik çalışmalarda geçerli olanlardan farklı olduğu olağan tıbbi uygulamalar sırasında yan etkilerin görülme sıklığını tahmin etmek için kullanılamayacağının bilincinde olmalıdır. Benzer şekilde, belirtilen sıklıklar, farklı tedavileri, kullanımları ve araştırmacıları içeren diğer klinik araştırmalardan elde edilen rakamlarla karşılaştırılamaz. Bununla birlikte, belirtilen rakamlar, reçeteyi yazan hekime, incelenen popülasyondaki ilaç ve ilaç dışı faktörlerin yan etki görülme sıklığına göreceli katkısını tahmin etmek için bazı temeller sağlamaktadır. Tablo 3. 6 ila 9 Haftalık Plasebo Kontrollü Klinik Çalışmalarda Tedaviyle Ortaya Çıkan Olumsuz Olay İnsidansı Klonazepam ile tedavi edilen hastaların en az %1'i tarafından bildirilen ve görülme sıklığının plaseboya göre daha yüksek olduğu olaylar. Klonazepam Vücut Sistemine Göre Maksimum Günlük Doz Olumsuz Etkisi < 1 mg n = %96 1- < 2 mg n = %129 2- < 3 mg n = %113 ? 3 mg n = %235 Tüm Klonazepam Grupları N = %574 Plasebo N = %294 Merkezi ve Periferik Sinir Sistemi Uyku hali Doz eğilimi testi için p değeri (Cochran-Mantel-Haenszel) advers olay insidansı için ? 0,10 idi. 26 35 50 36 37 10 Baş dönmesi 5 5 12 8 8 4 Anormal Koordinasyon ? 1 2 7 9 6 0 Ataksi ? 2 1 8 8 5 0 Dizartri ? 0 0 4 3 2 0 Psikiyatrik Depresyon 7 6 8 8 7 1 Hafıza Bozukluğu 2 5 2 5 4 2 Sinirlilik 1 4 3 4 3 2 Entelektüel Yetenek Azalmış 0 2 4 3 2 0 Duygusal Kararsızlık 0 1 2 2 1 1 Libido Azaldı 0 1 3 1 1 0 Karışıklık 0 2 2 1 1 0 Solunum Sistemi Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu ? 10 10 7 6 8 4 Sinüzit 4 2 8 4 4 3 Rinit 3 2 4 2 2 1 Öksürük 2 2 4 0 2 0 Farenjit 1 1 3 2 2 1 Bronşit 1 0 2 2 1 1 Gastrointestinal Sistem Kabızlığı ? 0 1 5 3 2 2 İştah Azalması 1 1 0 3 1 1 Karın Ağrısı ? 2 2 2 0 1 1 Tüm Vücut Yorgunluğu 9 6 7 7 7 4 Alerjik Reaksiyon 3 1 4 2 2 1 Kas-İskelet Sistemi Miyaljisi 2 1 4 0 1 1 Direnç Mekanizması Bozuklukları Grip 3 2 5 5 4 3 İdrar Sistemi İşeme Sıklığı 1 2 2 1 1 0 İdrar Yolu Enfeksiyonu ? 0 0 2 2 1 0 Görme Bozuklukları Bulanık Görme 1 2 3 0 1 1 Üreme Bozuklukları Cinsiyete özgü sistemlerdeki olayların paydaları şunlardır: erkekler için n = 240 (klonazepam), 102 (plasebo) ve kadınlar için 334 (klonazepam), 192 (plasebo). Kadınlarda Dismenore 0 6 5 2 3 2 Kolpitis 4 0 2 1 1 1 Erkeklerde Gecikmiş Boşalma 0 0 2 2 1 0 İktidarsızlık 3 0 2 1 1 0 Yaygın Olarak Gözlenen Olumsuz Olaylar: Tablo 4. En Yaygın Gözlenen Advers Olayların İnsidansı Klonazepam hastalarında görülme sıklığının ? %5 ve plasebo hastalarındakinin en az iki katı olduğu tedaviyle ortaya çıkan olaylar. 6 ila 9 Haftalık Deneme Havuzunda Akut Tedavide Olumsuz Olay (Sponsorun Tercih Ettiği Terim) Klonazepam (N = 574) Plasebo (n = 294) Uyku hali %37 %10 Depresyon %7 %1 Koordinasyon Anormalliği %6 %0 Ataksi %5 %0 Tedavi-Acil Depresif Belirtiler: İki kısa süreli plasebo kontrollü çalışmanın havuzunda, tercih edilen "depresyon" terimi altında sınıflandırılan advers olaylar, klonazepam ile tedavi edilen hastaların %7'sinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %1'inde, net bir doz ilişkisi olmaksızın rapor edilmiştir. Aynı çalışmalarda, tercih edilen "depresyon" terimi altında sınıflandırılan advers olayların, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %1'e kıyasla klonazepam ile tedavi edilen hastaların %4'ünde tedavinin kesilmesine neden olduğu rapor edilmiştir. Bu bulgular dikkat çekici olsa da Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HAM-D) Bu çalışmalarda toplanan veriler, klonazepam grubunda HAM-D skorlarında plasebo grubuna göre daha büyük bir düşüş olduğunu ortaya çıkardı; bu da klonazepam ile tedavi edilen hastaların klinik depresyonda bir kötüleşme veya ortaya çıkma yaşamadığını ortaya koydu. Panik Bozukluğunda Klonazepamın Pazarlama Öncesi Değerlendirilmesi Sırasında Gözlemlenen Diğer Olumsuz Olaylar: Aşağıda, klinik denemeler sırasında çoklu dozlarda klonazepam ile tedavi edilen hastalar tarafından bildirilen tedaviyle ortaya çıkan olumsuz olayları yansıtan değiştirilmiş CIGY terimlerinin bir listesi bulunmaktadır. Bildirilen tüm olaylar, Tablo 3'te veya etiketlemenin başka bir yerinde zaten listelenmiş olanlar, uyuşturucu nedeninin uzak olduğu olaylar, bilgi vermeyecek kadar genel olan olay terimleri hariç olmak üzere dahil edilmiştir. ve yalnızca bir kez rapor edilen ve akut yaşamı tehdit etme olasılığı önemli olmayan olaylar. Olayların klonazepam tedavisi sırasında ortaya çıkmasına rağmen bunların mutlaka klonazepamdan kaynaklanmadığını vurgulamak önemlidir. Olaylar ayrıca vücut sistemine göre sınıflandırılır ve azalan sıklığa göre listelenir. Bu advers olaylar seyrek olarak rapor edilmiştir ve bu durum 1/100 ila 1/1000 hastada meydana geldiği şeklinde tanımlanmaktadır. Bir Bütün Olarak Vücut: Kilo artışı, kaza, kilo kaybı, yara, ödem, ateş, titreme, sıyrıklar, ayak bileği ödemi, ayak ödemi, periorbital ödem, yaralanma, kırgınlık, ağrı, selülit, lokalize inflamasyon Kardiyovasküler Bozukluklar: göğüs ağrısı, postural hipotansiyon Merkezi ve Periferik Sinir Sistemi Bozuklukları: migren, parestezi, sarhoşluk, idrarını tutamama hissi, parezi, titreme, ciltte yanma, düşme, kafada dolgunluk, ses kısıklığı, hiperaktivite, hipoestezi, dilde kalınlaşma, seğirmeler Gastrointestinal Sistem Bozuklukları: karın rahatsızlığı, mide-bağırsak iltihabı, mide rahatsızlığı, diş ağrısı, şişkinlik, pirozis, tükürük artışı, diş bozukluğu, sık bağırsak hareketleri, pelvik ağrı, hazımsızlık, hemoroid İşitme ve Vestibüler Bozukluklar: baş dönmesi, kulak iltihabı, kulak ağrısı, hareket hastalığı Kalp Hızı ve Ritim Bozuklukları: çarpıntı Metabolik ve Beslenme Bozuklukları: susama, gut Kas-İskelet Sistemi Bozuklukları: sırt ağrısı, travmatik kırık, burkulma ve incinmeler, bacak ağrısı, ense ağrısı, kas krampları, bacak krampları, ayak bileği ağrısı, omuz ağrısı, tendinit, artralji, hipertoni, lumbago, ayak ağrısı, çene ağrısı, diz ağrısı, dizde şişlik Trombosit, Kanama ve Pıhtılaşma Bozuklukları: cilt kanaması Psikiyatrik Bozukluklar: uykusuzluk, organik disinhibisyon, anksiyete, duyarsızlaşma, aşırı rüya görme, libido kaybı, iştah artışı, libido artışı, reaksiyonlarda azalma, agresif tepki, ilgisizlik, dikkat eksikliği, heyecan, deli hissetme, anormal açlık, illüzyon, kabuslar, uyku bozukluğu, intihar düşüncesi, Esneme Üreme Bozuklukları, Kadında: Göğüs ağrısı, adet düzensizliği Üreme Bozuklukları, Erkekte: Boşalmada azalma Direnç Mekanizması Bozuklukları: mikotik enfeksiyon, viral enfeksiyon, streptokok enfeksiyonu, herpes simpleks enfeksiyonu, enfeksiyöz mononükleoz, moniliyaz Solunum Sistemi Bozuklukları: aşırı hapşırma, astım atağı, nefes darlığı, burun kanaması, zatürre, plörezi Deri ve Ekleri Bozuklukları: Akne alevlenmesi, alopesi, kseroderma, dermatit teması, kızarma, kaşıntı, püstüler reaksiyon, cilt yanıkları, cilt bozuklukları Özel Duyular Diğer, Bozukluklar: tat kaybı Üriner Sistem Bozuklukları: dizüri, sistit, poliüri, idrar kaçırma, mesane disfonksiyonu, idrar retansiyonu, idrar yolu kanaması, idrarda renk değişikliği Vasküler (Ekstrakardiyak) Bozukluklar: bacakta tromboflebit Görme Bozuklukları: göz tahrişi, görme bozukluğu, diplopi, göz seğirmesi, arpacık, görme alanı kusuru, kseroftalmi
Bilişsel ve Motor Performansa Etki: Klonazepam CNS depresyonuna neden olduğundan, bu ilacı alan hastalar, makine kullanmak veya motorlu araç kullanmak gibi zihinsel uyanıklık gerektiren tehlikeli mesleklere girmemeleri konusunda uyarılmalıdır. Ayrıca klonazepam tedavisi sırasında alkol veya diğer CNS-depresan ilaçların eş zamanlı kullanımı konusunda da uyarılmalıdırlar (bkz. ÖNLEMLER: İlaç Etkileşimleri ve Hastalar için Bilgi). İntihar Davranışı ve Düşüncesi: Klonazepam da dahil olmak üzere antiepileptik ilaçlar (AED'ler), bu ilaçları herhangi bir endikasyon için alan hastalarda intihar düşüncesi veya davranışı riskini artırır. Herhangi bir endikasyon için herhangi bir AED ile tedavi edilen hastalar, depresyonun ortaya çıkması veya kötüleşmesi, intihar düşüncesi veya davranışı ve/veya ruh hali veya davranışta olağandışı değişiklikler açısından izlenmelidir. 11 farklı AED'yi kapsayan 199 plasebo kontrollü klinik çalışmanın (tekli ve yardımcı tedavi) birleştirilmiş analizleri, AED'lerden birine randomize edilen hastaların yaklaşık iki kat daha fazla riske sahip olduğunu gösterdi (düzeltilmiş Bağıl Risk 1,8, %95 GA:1,2, 2,7) plaseboya randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında intihar düşüncesi veya davranışı. Ortalama tedavi süresi 12 hafta olan bu çalışmalarda, AED ile tedavi edilen 27.863 hasta arasında tahmini intihar davranışı veya düşüncesi insidans oranı, plasebo ile tedavi edilen 16.029 hasta arasındaki %0.24'e kıyasla %0.43 idi. tedavi edilen her 530 hasta için yaklaşık bir intihar düşüncesi veya davranışı vakasında artışı temsil etmektedir. Denemelerde uyuşturucuyla tedavi edilen hastalarda dört intihar yaşandı ve plaseboyla tedavi edilen hastalarda hiçbiri olmadı; ancak bu sayı, ilacın intihar üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir sonuca varılmasına izin vermeyecek kadar küçük. AED'lerle ilaç tedavisine başladıktan bir hafta kadar kısa bir süre sonra, AED'lerle intihar düşüncesi veya davranış riskinin arttığı gözlemlendi ve değerlendirilen tedavi süresi boyunca da devam etti. Analize dahil edilen çalışmaların çoğu 24 haftayı aşmadığı için intihar düşüncesi veya davranışının 24 haftayı aşma riski değerlendirilemedi. İntihar düşüncesi veya davranışı riski, analiz edilen verilerdeki ilaçlar arasında genel olarak tutarlıydı. Farklı etki mekanizmalarına ve çeşitli endikasyonlara sahip AED'lerde artan riskin bulunması, riskin herhangi bir endikasyon için kullanılan tüm AED'ler için geçerli olduğunu göstermektedir. Analiz edilen klinik çalışmalarda risk yaşa göre (5 ila 100 yıl) önemli ölçüde değişmedi. Tablo 1, değerlendirilen tüm AED'ler için endikasyona göre mutlak ve bağıl riski göstermektedir. Tablo 1 Havuzlanmış Analiz Endikasyonunda Antiepileptik İlaç Endikasyonlarına Göre Risk 1000 Hasta Başına Olay Olan Plasebo Hastaları 1000 Hasta Başına Olay Olan İlaç Hastaları Bağıl Risk: İlaç Hastalarındaki Olayların İnsidansı/Plasebo Hastalarındaki İnsidans Risk Farkı: 1000 Hasta Başına Olay Yaşayan İlave İlaç Hastaları Epilepsi 1,0 3,4 3,5 2,4 Psikiyatrik 5,7 8,5 1,5 2,9 Diğer 1,0 1,8 1,9 0,9 Toplam 2,4 4,3 1,8 1,9 İntihar düşüncesi veya davranışına yönelik göreceli risk, epilepsiye yönelik klinik çalışmalarda psikiyatrik veya diğer klinik çalışmalara göre daha yüksekti ancak epilepsi ve psikiyatrik belirtiler açısından mutlak risk farklılıkları benzerdi. Klonazepam veya başka bir AED reçete etmeyi düşünen herkes, intihar düşüncesi veya davranışı riskini tedavi edilmemiş hastalık riskiyle dengelemelidir. AEİ'lerin reçete edildiği epilepsi ve diğer pek çok hastalık, morbidite ve mortaliteyle ve artan intihar düşüncesi ve davranışı riskiyle ilişkilidir. Tedavi sırasında intihar düşünceleri ve davranışları ortaya çıkarsa, reçeteyi yazan kişinin herhangi bir hastada bu semptomların ortaya çıkmasının tedavi edilen hastalıkla ilişkili olup olmadığını değerlendirmesi gerekir. Hastalar, onların bakıcıları ve aileleri, AED'lerin intihar düşüncesi ve davranışı riskini arttırdığı konusunda bilgilendirilmeli ve depresyon belirti ve semptomlarının ortaya çıkması veya kötüleşmesi, ruh hali veya davranışta herhangi bir olağandışı değişiklik konusunda dikkatli olmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır. veya intihara yönelik düşüncelerin, davranışların veya kendine zarar verme düşüncelerinin ortaya çıkması. Endişe verici davranışlar derhal sağlık hizmeti sağlayıcılarına bildirilmelidir. Hamilelik Riskleri: Çeşitli kaynaklardan elde edilen veriler hamilelik sırasında klonazepam kullanımına ilişkin endişeleri artırmaktadır. Hayvan Bulguları: Klonazepamın hamile tavşanlara 0,2, 1, 5 veya 10 mg/kg/gün dozlarında (nöbet bozuklukları için önerilen maksimum insan dozu olan 20 mg/gün'ün yaklaşık 0,2 katı ve panik bozukluğu için maksimum 4 mg/gün dozuna eşdeğer düşük doz) oral yoldan uygulandığı üç çalışmada, organogenez periyodu sırasında benzer bir malformasyon modeli (yarık damak, açık göz kapağı, kaynaşmış sternebra ve uzuv defektleri), tüm dozaj gruplarından maruz kalan yavrularda düşük, doza bağlı olmayan bir insidansta gözlendi. Bir çalışmada 5 mg/kg/gün veya daha yüksek dozajlarda annenin kilo alımında azalmalar meydana geldi ve embriyo-fetal büyümede azalma 10 mg/kg/gün dozajında ??meydana geldi. Farelerde ve sıçanlarda 15 mg/kg/gün veya 40 mg/kg/gün'e kadar oral dozların organogenez sırasında uygulanmasını takiben hiçbir olumsuz annesel veya embriyo-fetal etki gözlenmedi. sırasıyla (mg/m2 bazında, nöbet bozuklukları için önerilen maksimum insan dozu olan 20 mg/gün'ün 4 ve 20 katı ve panik bozukluğu için sırasıyla maksimum 4 mg/gün dozunun 20 ve 100 katı). Antikonvülsanlarla İlgili Genel Kaygılar ve Hususlar: Son raporlar, epilepsili kadınların antikonvülsan ilaç kullanımı ile bu kadınlardan doğan çocuklarda doğum kusurlarının yüksek görülme sıklığı arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir. Difenilhidantoin ve fenobarbital ile ilgili veriler daha kapsamlıdır ancak bunlar aynı zamanda en sık reçete edilen antikonvülzanlardır; daha az sistematik veya anekdotsal raporlar, bilinen tüm antikonvülsan ilaçların kullanımıyla benzer bir ilişkinin olası olduğunu öne sürüyor. Epilepsi ilaçları ile tedavi edilen kadınların çocuklarında doğum kusurlarının görülme sıklığının yüksek olduğunu öne süren raporlar, kesin bir neden-sonuç ilişkisini kanıtlamak için yeterli kabul edilemez. İnsanlarda ilacın teratojenitesine ilişkin yeterli verinin elde edilmesinde içsel metodolojik sorunlar bulunmaktadır; Ayrıca diğer faktörlerin (örneğin genetik faktörler veya epileptik durumun kendisi) doğum kusurlarına yol açma konusunda ilaç tedavisinden daha önemli olabileceği ihtimali de mevcuttur. Antikonvülsan ilaç kullanan annelerin büyük çoğunluğu normal bebek doğurur. Nöbetleri önlemek için ilacın uygulandığı hastalarda, eşlik eden hipoksi ve yaşamı tehdit eden status epileptikusun ortaya çıkma ihtimalinin güçlü olması nedeniyle antikonvülsan ilaçların kesilmemesi gerektiğine dikkat etmek önemlidir. Nöbet bozukluğunun ciddiyeti ve sıklığının, ilacın kesilmesinin hasta için ciddi bir tehdit oluşturmayacak düzeyde olduğu münferit vakalarda, hamilelikten önce ve hamilelik sırasında ilacın kesilmesi düşünülebilir; ancak hafif nöbetlerin bile gelişmekte olan embriyo veya fetüse tehlike oluşturmadığı kesin olarak söylenemez. Benzodiazepinlerle İlgili Genel Kaygılar: Çeşitli çalışmalarda benzodiazepin ilaçlarının kullanımıyla ilişkili konjenital malformasyon riskinin arttığı öne sürülmüştür. Hamilelik sırasında benzodiazepinlerin kullanımıyla ilişkili teratojenik olmayan riskler de olabilir. Gebeliğin sonlarında benzodiazepin alan annelerden doğan çocuklarda neonatal gevşeklik, solunum ve beslenme güçlükleri ve hipotermi rapor edilmiştir. Ayrıca hamileliğin sonlarında benzodiazepin alan annelerden doğan çocuklar, doğum sonrası dönemde yoksunluk belirtileri yaşama riskiyle karşı karşıya kalabilir. Çocuk Doğurma Potansiyeli Olan Kadınlarda Klonazepam Kullanımına İlişkin Tavsiyeler: Genel olarak, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda ve daha spesifik olarak bilinen hamilelik sırasında klonazepam kullanımı, yalnızca klinik durumun fetus için riski gerektirdiği durumlarda düşünülmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda epilepsi için antikonvülzanların kullanımına ilişkin yukarıda değinilen spesifik hususlar, bu kadınların tedavisi veya danışmanlığında dikkate alınmalıdır. Benzodiazepin sınıfının diğer üyeleriyle elde edilen deneyimler nedeniyle, klonazepamın hamile bir kadına ilk trimesterde uygulandığında konjenital anormallik riskinin artmasına neden olabileceği varsayılmaktadır. Panik bozukluğu tedavisinde bu ilaçların kullanımı nadiren acil bir durum olduğundan, ilk üç aylık dönemde bunların kullanımından neredeyse her zaman kaçınılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadının, tedavinin başlangıcında hamile olabileceği ihtimali dikkate alınmalıdır. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılıyorsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetusa yönelik potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalara ayrıca, tedavi sırasında hamile kalmaları veya hamile kalmayı düşünmeleri durumunda, ilacı bırakmanın istenip istenmeyeceği konusunda doktorlarıyla iletişim kurmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Yoksunluk Belirtileri: Benzodiazepinlerin kesilmesinden sonra barbitürat tipi yoksunluk semptomları ortaya çıkmıştır (bkz. İLAÇ İSTİSMARI VE BAĞIMLILIK).
Klonazepamın Diğer İlaçların Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi: Klonazepamın fenitoin, karbamazepin veya fenobarbitalin farmakokinetiğini değiştirdiği görülmemektedir. Klonazepamın diğer ilaçların metabolizması üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Diğer İlaçların Klonazepam Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi: Literatür raporları, mide asiditesini azaltan bir ajan olan ranitidinin, klonazepam farmakokinetiğini büyük ölçüde değiştirmediğini ileri sürmektedir. 2 mg klonazepamın ağızda parçalanan tabletinin propantelin (gastrointestinal sistem üzerinde çoklu etkileri olan antikolinerjik bir ajan) ile birlikte veya propantelin olmadan uygulandığı bir çalışmada Sağlıklı gönüllülerde, ağızda dağılan tablet propantelin ile birlikte verildiğinde, tek başına verildiği duruma kıyasla klonazepamın AUC değeri %10 daha düşük ve klonazepamın Cmaks değeri %20 daha düşüktü. Fluoksetin klonazepamın farmakokinetiğini etkilemez. Fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital gibi sitokrom P-450 indükleyicileri klonazepam metabolizmasını indükleyerek plazma klonazepam düzeylerinde yaklaşık %30'luk bir azalmaya neden olur. Sitokrom P-450 3A ailesinin klonazepam metabolizmasındaki rolüne dayanan klinik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, bu enzim sisteminin inhibitörleri, özellikle oral antifungal ajanlar, klonazepam alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Farmakodinamik Etkileşimler: Benzodiazepin sınıfı ilaçların CNS depresan etkisi, alkol, narkotikler, barbitüratlar, barbitürat olmayan hipnotikler, antianksiyete ajanları, antipsikotik ajanların fenotiazinler, tiyoksanten ve butirofenon sınıfları ile güçlendirilebilir. monoamin oksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepresanlar ve diğer antikonvülsan ilaçlar.
