İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Fenofibrat Kapsülleri, USP (mikronize), oral uygulama için kapsüller halinde mevcut olan bir lipit düzenleyici maddedir. Fenofibratın kimyasal adı 2-[4-(4-klorobenzoil)'dir aşağıdaki yapısal formüle sahip fenoksi]-2-metil-propanoik asit, 1-metiletil ester: Ampirik formül C20H2104Cl'dir ve molekül ağırlığı 360,83'tür; fenofibrat, USP metilen klorürde çok çözünür; alkolde az çözünür; suda pratik olarak çözünmez. Erime noktası 79 ila 82°C'dir. Fenofibrat, USP, normal koşullar altında stabil olan beyaz veya neredeyse beyaz kristalli bir tozdur. Her 67 mg kapsül aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: kroskarmeloz sodyum, krospovidon, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, povidon, önceden jelatinize edilmiş nişasta, sodyum lauril sülfat, talk, D&C Kırmızı #28, FD&C Mavi #1, FD&C Kırmızı #40, titanyum dioksit ve jelatin. Her 134 mg kapsül aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: kroskarmeloz sodyum, krospovidon, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, povidon, önceden jelatinleştirilmiş nişasta, sodyum lauril sülfat, talk, D&C Kırmızı #28, FD&C Mavi #1, titanyum dioksit ve jelatin. Her 200 mg'lık kapsül aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: kroskarmeloz sodyum, krospovidon, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, povidon, önceden jelatinize edilmiş nişasta, sodyum lauril sülfat, talk, FD&C Kırmızı #40, D&C Kırmızı #28, FDA/E172 sarı demir oksit, titanyum dioksit ve jelatin. USP Çözünme Testini Karşılar 1. Kimyasal Yapı
Hiperkolesteroleminin Tedavisi Fenofibrat Kapsülleri, USP (mikronize), primer hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemili (Fredrickson Tip IIa ve IIb) yetişkin hastalarda LDL-C, total-C, trigliseritler ve apo B'nin azaltılması için diyete yardımcı tedavi olarak endikedir. Diyete yanıt ve tek başına farmakolojik olmayan müdahaleler yetersiz kaldığında, doymuş yağ ve kolesterolle sınırlandırılmış bir diyete ek olarak lipid değiştirici ajanlar kullanılmalıdır (aşağıdaki Ulusal Kolesterol Eğitim Programı [NCEP] Tedavi Kılavuzlarına bakınız). Hipertrigliserideminin Tedavisi Fenofibrat Kapsülleri, USP (mikronize), hipertrigliseridemili (Fredrickson Tip IV ve V hiperlipidemi) yetişkin hastaların tedavisinde diyete yardımcı tedavi olarak da endikedir. Açlık şilomikronemisi gösteren diyabetik hastalarda glisemik kontrolün iyileştirilmesi, genellikle açlık trigliseritlerini azaltacak ve şilomikronemiyi ortadan kaldıracak, böylece farmakolojik müdahale ihtiyacını ortadan kaldıracaktır. Belirgin derecede yüksek serum trigliserit seviyeleri (örn. > 2.000 mg/dL) pankreatit gelişme riskini artırabilir. Fenofibrat tedavisinin bu riski azaltmadaki etkisi yeterince araştırılmamıştır. İlaç tedavisi, şilomikron ve plazma trigliseridlerinde yükselme olan, ancak çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) düzeyleri normal olan Tip I hiperlipoproteinemi hastalarında endike değildir. 14 saat boyunca soğutulan plazmanın incelenmesi Tip I, IV ve V hiperlipoproteineminin 2 ayırt edilmesinde faydalıdır. Dislipideminin ilk tedavisi, lipoprotein anormalliğinin tipine özel diyet tedavisidir. Aşırı vücut ağırlığı ve aşırı alkol alımı hipertrigliseridemide önemli faktörler olabilir ve herhangi bir ilaç tedavisinden önce ele alınmalıdır. Fiziksel egzersiz önemli bir yardımcı önlem olabilir. Hipotiroidizm veya diyabet gibi hiperlipidemiye katkıda bulunan hastalıklar araştırılmalı ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Tiyazid diüretikleri ve beta blokerler gibi östrojen tedavisi bazen, özellikle ailesel hipertrigliseridemisi olan kişilerde plazma trigliseritlerinde büyük artışlarla ilişkilendirilir. Bu gibi durumlarda spesifik etiyolojik ajanın kesilmesi, hipertrigliserideminin spesifik ilaç tedavisine olan ihtiyacı ortadan kaldırabilir. İlaçların kullanımı yalnızca ilaç dışı yöntemlerle tatmin edici sonuçlar elde etmek için makul girişimlerde bulunulduğunda düşünülmelidir. İlaç kullanma kararı verilirse hastaya bunun diyete uymanın önemini azaltmadığı anlatılmalıdır (bkz. UYARILAR ve ÖNLEMLER ). Hiperlipoproteinemilerin Fredrickson Sınıflandırması Lipid Yüksekliği Tip Lipoprotein Yüksek Majör Minör C = kolesterol TG = trigliseritler LDL = düşük yoğunluklu lipoprotein VLDL = çok düşük yoğunluklu lipoprotein IDL = orta yoğunluklu lipoprotein I (nadir) Şilomikronlar TG ? ? C IIa LDL C - IIb LDL, VLDL C TG III (nadir) IDL C, TG - IV VLDL TG ? ? C V (nadir) Şilomikronlar, VLDL TG ? ? NCEP Tedavi Kılavuzları Kesin Aterosklerotik Hastalık Koroner kalp hastalığı veya periferik damar hastalığı (semptomatik karotid arter dahil) hastalığı). İki veya Daha Fazla Diğer Risk Faktörü Koroner kalp hastalığı (KKH) için diğer risk faktörleri şunları içerir: yaş (erkekler: ?45 yaş; kadınlar: ?55 yaş veya östrojen replasman tedavisi olmadan erken menopoz); ailede prematüre KKH öyküsü; mevcut sigara içimi; hipertansiyon; doğrulanmış HDL-C <35 mg/dL (<0,91 mmol/L); ve şeker hastalığı. HDL-C ?60 mg/dL (?1,6 mmol/L) ise I risk faktörünü çıkarın. LDL-Kolesterol mg/dL (mmol/L) Başlangıç Düzeyi Hedef Hayır Hayır ?190 ( ?4,9) < 160 (<4,1) Hayır Evet ?160 ( ?4,1) < 130 (<3,4) Evet Evet veya Hayır ?130 LDL-C düzeyleri 100 ila 129 mg/dL olan KKH hastalarında hekim, İlaç tedavisinin başlatılıp başlatılmayacağına karar verirken klinik yargıyı kullanın. ( ?3,4) < 100 (<2,6)
Hastalar, fenofibrat kapsülleri (mikronize) almadan önce uygun bir lipit düşürücü diyete tabi tutulmalı ve fenofibrat kapsülleri (mikronize) ile tedavi sırasında bu diyete devam etmelidir. Fenofibrat kapsülleri (mikronize) yemeklerle birlikte verilmeli, böylece ilacın biyoyararlanımı optimize edilmelidir. Primer hiperkolesterolemi veya karışık hiperlipidemili yetişkin hastaların tedavisi için fenofibrat kapsüllerin (mikronize) başlangıç ??dozu günde 200 mg'dır. Hipertrigliseridemisi olan yetişkin hastalar için başlangıç ??dozu günde 67 ila 200 mg'dır. Dozaj hastanın yanıtına göre bireyselleştirilmeli ve gerekirse 4 ila 8 hafta aralıklarla tekrarlanan lipit tayinlerinin ardından ayarlanmalıdır. Maksimum doz günde 200 mg'dır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda fenofibrat kapsüller (mikronize) ile tedaviye 67 mg/gün dozunda başlanmalı ve bu dozun böbrek fonksiyonu ve lipid düzeyleri üzerindeki etkileri değerlendirildikten sonra artırılmalıdır. Yaşlılarda başlangıç ??dozu da aynı şekilde 67 mg/gün ile sınırlandırılmalıdır. Lipid seviyeleri periyodik olarak izlenmeli ve eğer lipit seviyeleri hedeflenen aralığın önemli ölçüde altına düşerse, fenofibrat kapsüllerin (mikronize) dozajının azaltılması düşünülmelidir.
Fenofibrat kapsülleri (mikronize), fenofibrat'a aşırı duyarlılık sergileyen hastalarda kontrendikedir. Fenofibrat kapsülleri (mikronize), primer biliyer siroz dahil karaciğer veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve açıklanamayan kalıcı karaciğer fonksiyon anormalliği olan hastalarda kontrendikedir. Fenofibrat kapsülleri (mikronize), önceden safra kesesi hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. UYARILAR ).
Klinik Çalışma Deneyimi Klinik çalışmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalar sırasında fenofibrat ile tedavi edilen hastaların %2 veya daha fazlasının nedensellikten bağımsız olarak bildirdiği advers olaylar aşağıdaki tabloda listelenmiştir. Advers olaylar fenofibrat ile tedavi edilen hastaların %5,0'ında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,0'ında tedavinin kesilmesine yol açmıştır. Karaciğer fonksiyon testlerindeki artışlar en sık görülen olaylardı ve çift kör çalışmalarda hastaların %1,6'sında fenofibrat tedavisinin kesilmesine neden oldu. Tablo 3: Çift Kör, Plasebo Kontrollü Çalışmalar Sırasında Fenofibrat ile Tedavi Edilen Hastaların %2 veya Daha Fazlasında Bildirilen ve Plasebodan Daha Fazla Advers Reaksiyonlar VÜCUT SİSTEMİ 200 mg Fenofibrat kapsülüne eşdeğer Fenofibrat Dozu (mikronize) (N=439) PLASEBO (N=365) BÜTÜN OLARAK VÜCUT Karın Ağrısı %4,6 %4,4 Sırt ağrısı %3,4 %2,5 Baş Ağrısı %3,2 %2,7 Asteni %2,1 %3,0 Grip Sendromu %2,1 %2,7 SİNDİRİM Karaciğer Fonksiyon Testleri Anormal %7,5 Plasebodan önemli ölçüde farklı %1,4 İshal %2,3 %4,1 Bulantı %2,3 %1,9 Kabızlık %2,1 %1,4 METABOLİK VE BESLENME BOZUKLUKLAR SPGT Arttı %3,0 %1,6 Kreatin Fosfokinaz Arttı %3,0 %1,4 SGOT Arttı %3,4 %0,5 SOLUNUM Solunum Bozukluğu %6,2 %5,5 Rinit %2,3 %1,1 Karaciğer Enzimlerinde Artış 10 plasebo kontrollü çalışmanın birleştirilmiş analizinde, ALT'de normalin üst sınırının >3 katına çıkan artışlar fenofibrat alan hastaların %5,3'ünde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %1,1'inde meydana geldi. 8 haftalık bir çalışmada, normalin üst sınırının ? 3 katı ALT veya AST yükselmelerinin insidansı, günlük 134 mg ila 200 mg fenofibrata eşdeğer dozaj alan hastalarda %13 ve günlük 34 mg ila 67 mg fenofibrat veya plaseboya eşdeğer dozaj alan hastalarda %0 idi. Pazarlama Sonrası Deneyim Fenofibratın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir: miyalji, rabdomiyoliz, pankreatit, akut böbrek yetmezliği, kas spazmı, hepatit, siroz, total bilirubin artışı, anemi, artralji, hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, beyaz kan hücresinde azalma, asteni ve interstisyel akciğer hastalığı. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-888-827-0616 numaralı telefondan Rhodes Pharmaceuticals veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. Pazarlama sonrası gözetim sırasında veya plasebo kontrollü çalışmalarda üç veya daha fazla hasta tarafından rapor edilen veya diğer kontrollü veya açık çalışmalarda nedensellik dikkate alınmaksızın rapor edilen ilave advers olaylar aşağıda listelenmiştir. BİR BÜTÜN OLARAK VÜCUT: Kaza sonucu yaralanma, alerjik reaksiyon, göğüs ağrısı, kist, ateş, fıtık, enfeksiyon, halsizlik, ağrı (belirtilmemiş) ve ışığa duyarlılık reaksiyonu. KARDİYOVASKÜLER SİSTEM: Anjina pektoris, aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyovasküler bozukluk, koroner arter bozukluğu, anormal elektrokardiyogram, ekstrasistoller, hipertansiyon, hipotansiyon, migren, miyokard enfarktüsü, çarpıntı, periferik damar bozukluğu, flebit, taşikardi, varisli damar, Vasküler bozukluk, vazodilatasyon, venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozu, pulmoner emboli) ve ventriküler ekstrasistoller. SİNDİRİM SİSTEMİ: Anoreksi, kolesistit, kolelitiazis, kolit, ishal, duodenal ülser, hazımsızlık, geğirme, özofajit, şişkinlik, gama glutamil transpeptidaz, gastrit, gastroenterit, gastrointestinal bozukluk, iştah artışı, karaciğerde yağ birikmesi, bulantı, bulantı ve kusma, peptik ülser, rektal bozukluk, rektal kanama, diş bozukluğu ve kusma. ENDOKRİN SİSTEM: Diabetes Mellitus. HEMİK VE LENFATİK SİSTEM: Anemi, ekimoz, eozinofili, lökopeni, lenfadenopati ve trombositopeni. LABORATUVAR ARAŞTIRMALARI: Alkalen fosfataz artışı, bilirubin artışı, kan üre nitrojeni artışı, serum kreatinin artışı, gama glutamil transpeptidaz artışı, laktat dehidrojenaz artışı, SGOT ve SGPT artışı. METABOLİK VE BESLENME BOZUKLUKLARI: Kreatinin artışı, ödem, gut, hiperürisemi, hipoglisemi, periferik ödem, kilo alımı ve kilo kaybı. KAS-İSKELET SİSTEMİ: Artralji, artrit, artroz, bursit, eklem bozuklukları, bacak krampları, miyalji, miyasteni, miyozit, rabdomiyoliz ve tenosinovit. SİNİR SİSTEMİ: Anksiyete veya sinirlilik, depresyon, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hipertoni, uykusuzluk, libido azalması, nevralji, parestezi, uyku hali ve baş dönmesi. SOLUNUM SİSTEMİ: Alerjik pulmoner alveolit, astım, bronşit, öksürük artışı, nefes darlığı, larenjit, farenjit, zatürre, sinüzit ve interstisyel akciğer hastalığı. CİLT VE EKLER: Akne, alopesi, kontakt dermatit, egzama, mantar dermatiti, herpes simpleks, herpes zoster, makülopapüler döküntü, tırnak bozukluğu, ışığa duyarlılık reaksiyonu, kaşıntı, döküntü, cilt bozukluğu, cilt ülseri, terleme ve ürtiker. ÖZEL DUYULAR: Anormal görme, ambliyopi, belirli katarakt, konjonktivit, kulak ağrısı, göz bozukluğu, orta kulak iltihabı ve kırılma bozukluğu. ÜROGENİTAL SİSTEM: Sistit, dizüri, jinekomasti, böbrek fonksiyonlarında anormallik, prostat bozukluğu, istenmeyen gebelik, idrar sıklığı, ürolitiyazis ve vajinal moniliazis. Işığa duyarlılık reaksiyonları, başlangıçtan günler veya aylar sonra meydana geldi; bu vakaların bazılarında hastalar ketoprofene karşı önceden bir ışığa duyarlılık reaksiyonu bildirmişlerdir.
Hepatotoksisite Fenofibrat ile pazarlama sonrası, karaciğer transplantasyonu ve ölümü de içeren ciddi ilaca bağlı karaciğer hasarı (DILI) rapor edilmiştir. DILI tedavinin ilk birkaç haftasında veya tedavinin birkaç ayından sonra rapor edilmiştir ve bazı vakalarda fenofibrat tedavisinin kesilmesiyle durum tersine dönmüştür. DILI hastalarında koyu renkli idrar, anormal dışkı, sarılık, halsizlik, karın ağrısı, miyalji, kilo kaybı, kaşıntı ve mide bulantısı gibi belirti ve semptomlar görülmüştür. Birçok hastada eş zamanlı total bilirubin, serum alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) yükselmeleri vardı. DILI, hepatoselüler, kronik aktif ve kolestatik hepatit olarak karakterize edilmiştir ve siroz, kronik aktif hepatit ile birlikte ortaya çıkmıştır. Klinik çalışmalarda, günlük 134 ila 200 mg fenofibrata eşdeğer dozlardaki fenofibrat, serum AST veya ALT düzeylerinde artışlarla ilişkilendirilmiştir. Transaminazlardaki artışların görülme sıklığı doza bağlı olabilir. Fenofibrat, primer biliyer sirozu ve açıklanamayan kalıcı karaciğer fonksiyon anormallikleri olanlar da dahil olmak üzere aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). Serum ALT, AST ve toplam bilirubin dahil olmak üzere hastanın karaciğer fonksiyonunu başlangıçta ve fenofibrat tedavisi süresince periyodik olarak izleyin. Karaciğer hasarının belirti veya semptomları gelişirse veya yüksek enzim düzeyleri devam ederse (ALT veya AST normalin üst sınırının > 3 katı veya buna bilirubin yükselmesi eşlik ediyorsa) fenofibrat tedavisini bırakın. Karaciğer hasarına yönelik alternatif bir açıklama yoksa bu hastalarda fenofibrat'a yeniden başlamayın. Kolelitiazis Fenofibrat, klofibrat ve gemfibrozil gibi, safraya kolesterol atılımını artırarak safra taşı hastalığına yol açabilir. Kolelitiazis şüphesi varsa safra kesesi çalışmaları endikedir. Safra taşı bulunursa fenofibrat tedavisi kesilmelidir. Eşzamanlı Oral Antikoagülanlar Kumarin tipi antikoagülanların protrombin zamanını/INR'yi uzatmadaki potansiyelleri nedeniyle antikoagülanlar fenofibratla birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır. Kanama komplikasyonlarını önlemek amacıyla protrombin zamanı/INR'yi istenilen seviyede tutmak için antikoagülanın dozajı azaltılmalıdır. Protrombin zamanı/INR'nin stabil hale geldiği kesin olarak belirlenene kadar sık ??sık protrombin zamanı/INR ölçümleri yapılması tavsiye edilir. Eşzamanlı HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri Fenofibrat ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kombine kullanımından, lipit seviyelerinde daha fazla değişikliğin faydasının, bu ilaç kombinasyonunun artan riskinden daha fazla olması muhtemel olmadığı sürece kaçınılmalıdır. Fenofibrat (200 mg fenofibrat'a eşdeğer) ve pravastatinin (40 mg) günde bir kez 10 gün boyunca eş zamanlı uygulanması, pravastatinin ortalama Cmaks ve AUC değerlerini %36 oranında artırdı (%69'luk düşüşten %321'e kadar artış). ve %28 (%54 düşüşten %128 artışa kadar) ve 3a-hidroksi-izo-pravastatin için sırasıyla %55 (%32 düşüşten %314 artışa kadar) ve %39 (%24 düşüşten %261 artışa kadar) (ayrıca bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ, İlaç-ilaç etkileşimleri). Fibrik asit türevleri ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kombine kullanımı, çok sayıda vaka raporunda, belirgin bir farmakokinetik etkileşimin olmadığı durumlarda, rabdomiyoliz ve kreatin kinazın (CK) belirgin şekilde yükselmesiyle ilişkilendirilmiştir. seviyeleri ve miyoglobinüri, vakaların büyük bir kısmında akut böbrek yetmezliğine yol açar. Fenofibrat kapsülleri (mikronize) dahil olmak üzere fibratların tek başına kullanımı bazen miyozit, miyopati veya rabdomiyoliz ile ilişkilendirilebilir. Fenofibrat alan ve kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığından şikayet eden hastalar, serum kreatin kinaz düzeyinin belirlenmesi de dahil olmak üzere miyopati açısından derhal tıbbi değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Miyopati/miyozitten şüpheleniliyor veya teşhis ediliyorsa fenofibrat tedavisi durdurulmalıdır. Mortalite Fenofibratın koroner kalp hastalığı morbidite ve mortalitesi ile kardiyovasküler olmayan mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir. Diğer Hususlar Diyabette Fenofibrat Müdahalesi ve Olayların Düşürülmesi (FIELD) çalışması, fenofibrat ile tedavi edilen tip 2 diyabetli 9795 hasta üzerinde yapılan 5 yıllık randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Fenofibrat, koroner kalp hastalığı olaylarının birincil sonuçlarında anlamlı olmayan %11'lik göreceli bir azalma gösterdi (tehlike oranı [HR] 0,89, %95 GA 0,75 - 1,05, p=0,16) ve toplam kardiyovasküler hastalık olaylarının ikincil sonuçlarında %11'lik anlamlı bir azalma (HR 0,89 [0,89 ila 0,99], p=0,04). Plaseboya kıyasla fenofibrat ile toplam ve koroner kalp hastalığı mortalitesinde sırasıyla %11 (HR 1,11 [0,95, 1,29], p=0,18) ve %19 (HR 1,19 [0,90, 1,57], p=0,22) anlamlı olmayan bir artış olmuştur. 5 yıl boyunca klofibrat ile tedavi edilen hastalar üzerinde miyokard enfarktüsü sonrası yapılan geniş bir çalışma olan Koroner İlaç Projesi'nde, klofibrat grubu ile plasebo grubu arasında mortalite açısından hiçbir fark görülmemiştir. Bununla birlikte, iki grup arasında safra taşı hastalığı ve ameliyat gerektiren kolesistit oranı açısından fark vardı (%3,0'a karşı %1,8). Fenofibrat, klofibrat ve gemfibrozil arasındaki kimyasal, farmakolojik ve klinik benzerlikler nedeniyle, bu diğer fibrat ilaçlarla yapılan 4 büyük randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmadaki olumsuz bulgular fenofibrat için de geçerli olabilir. Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) yaptığı bir çalışmada, bilinen koroner arter hastalığı olmayan 5000 kişi, 5 yıl boyunca plasebo veya klofibrat ile tedavi edildi ve bir yıl daha takip edildi. Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında klofibrat grubunda istatistiksel olarak anlamlı, daha yüksek yaşa göre düzeltilmiş tüm nedenlere bağlı ölüm oranı mevcuttu (%5,70'e karşı %3,96, p=<0,01). Aşırı mortalite, malignite, kolesistektomi sonrası komplikasyonlar ve pankreatit dahil olmak üzere kardiyovasküler olmayan nedenlerden kaynaklanan %33'lük bir artıştan kaynaklandı. Bu, Koroner İlaç Projesi'nde incelenen klofibrat ile tedavi edilen hastalarda görülen safra kesesi hastalığı riskinin daha yüksek olduğunu doğruluyor gibi göründü. Helsinki Kalp Çalışması, koroner arter hastalığı öyküsü olmayan orta yaşlı erkeklerde yapılan geniş (n=4081) bir çalışmaydı. Denekler 5 yıl boyunca plasebo ya da gemfibrozil aldılar ve daha sonra 3,5 yıl uzatma aldılar. Toplam mortalite gemfibrozil randomizasyon grubunda sayısal olarak daha yüksekti ancak istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı (p=0,19, bağıl risk için %95 güven aralığı G:P = 0,91 ila 1,64). Gemfibrozil grubunda kanser ölümleri daha yüksek bir eğilim göstermesine rağmen (p=0,11), kanserler (bazal hücreli karsinom hariç) her iki çalışma grubunda da eşit sıklıkta teşhis edildi. Çalışmanın sınırlı boyutu nedeniyle, herhangi bir nedene bağlı göreceli ölüm riskinin, Dünya Sağlık Örgütü çalışmasının 9 yıllık takip verilerinde görülenden (RR=1,29) farklı olduğu gösterilmemiştir. Benzer şekilde gemfibrozil grubundaki safra kesesi ameliyatlarının sayısal fazlalığı da WHO çalışmasında gözlemlenenden istatistiksel olarak farklı değildi. Helsinki Kalp Çalışmasının ikincil önleme bileşeni, bilinen veya şüphelenilen koroner kalp hastalığı nedeniyle birincil önleme çalışmasının dışında bırakılan orta yaşlı erkekleri içeriyordu. Denekler 5 yıl boyunca gemfibrozil veya plasebo aldı. Gemfibrozil grubunda kardiyak ölüm eğilimi daha yüksek olmasına rağmen, bu istatistiksel olarak anlamlı değildi (tehlike oranı 2,2, %95 güven aralığı: 0,94 ila 5,05). Safra kesesi ameliyatı oranı çalışma grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi ancak gemfibrozil grubunda daha yüksek bir eğilim gösterdi (%1,9'a karşı %0,3, p=0,07). Gemfibrozil grubunda apendektomi sayısında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (6/311 vs. 0/317, p=0,029).
Oral Antikoagülanlar KUMARİN ANTİKOAGÜLANLARI FENOFIBRAT KAPSÜLLERLE (MİKRONİZE) BİRLİKTE VERİLDİĞİNDE DİKKAT EDİLMELİDİR. KANAMA KOMPLİKASYONLARINI ÖNLEMEK İÇİN PROTROMBİN ZAMANI/INR'Yİ İSTENİLEN SEVİYEDE TUTMAK İÇİN ANTİKOAGÜLANLARIN DOZAJININ AZALTILMASI GEREKİR. PROTROMBİN ZAMANI/INR'NİN STABİLİZE OLDUĞU KESİNLİKLE BELİRTİLEN KADAR SIK PROTROMBİN ZAMANI/INR TESPİTLERİ TAVSİYE EDİLİR. HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri Lipid düzeylerinde daha fazla değişikliğin faydasının bu ilaç kombinasyonunun artan riskinden daha ağır basması muhtemel olmadığı sürece, fenofibrat ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kombine kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. UYARILAR ). Reçineler Safra asidi bağlayıcı reçineler aynı anda verilen diğer ilaçlara bağlanabileceğinden, hastaların emilimini engellememek için safra asidi bağlayıcı reçineden en az 1 saat önce veya 4 ila 6 saat sonra fenofibrat kapsülleri (mikronize) almaları gerekir. Siklosporin Siklosporin, kreatinin klerensinde azalma ve serum kreatinin düzeyinde artış ile nefrotoksisite oluşturabildiğinden ve fenofibrat dahil fibrat ilaçlarının birincil eliminasyon yolunun renal atılımı olduğundan, etkileşimin bozulmaya yol açma riski vardır. Fenofibratın immün baskılayıcılar ve diğer potansiyel olarak nefrotoksik ajanlarla birlikte kullanılmasının yararları ve riskleri dikkatle değerlendirilmeli ve etkili en düşük doz kullanılmalıdır.
