İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Lovastatin, Aspergillus terreus'un bir türünden izole edilen bir kolesterol düşürücü ajandır. Aktif olmayan bir lakton olan lovastatin, oral alımdan sonra karşılık gelen ?-hidroksiasit formuna hidrolize olur. Bu bir ana metabolittir ve 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktazın bir inhibitörüdür. Bu enzim, kolesterol biyosentezinde erken ve hız sınırlayıcı bir adım olan HMG-CoA'nın mevalonata dönüşümünü katalize eder. Lovastatin, [1S-[1a(R*),3a,7?,8?(2S*,4S*),8a?]]-1,2,3,7,8,8a-heksahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1-naftalenil 2-metilbütanoattır. Lovastatinin ampirik formülü C24H36O5'tir ve moleküler ağırlığı 404.55'tir. Yapısal formülü şu şekildedir: Lovastatin, suda çözünmeyen ve etanol, metanol ve asetonitrilde az çözünen, beyaz, higroskopik olmayan kristal bir tozdur. Lovastatin tabletleri USP, oral uygulama için 10 mg, 20 mg ve 40 mg tabletler halinde sağlanır. Aktif bileşen lovastatine ek olarak, her tablet aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: D&C Sarı No. 10 Alüminyum Lake, FD&C Mavi No. 2 Alüminyum Lake, susuz laktoz, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz ve önceden jelatinleştirilmiş mısır nişastası. Koruyucu olarak bütillenmiş hidroksianizol (BHA) eklenir. lovastatin
Lovastatin tabletleri USP ile tedavi, aterosklerotik vasküler hastalık riski taşıyan dislipidemili bireylerde çoklu risk faktörü müdahalesinin bir bileşeni olmalıdır. Lovastatin tabletleri USP, diyete ve diğer farmakolojik olmayan önlemlere verilen yanıtın riski azaltmak için tek başına yetersiz kaldığı durumlarda, toplam kolesterol ve LDL-K'yi hedef seviyelere düşürmeye yönelik bir tedavi stratejisinin parçası olarak doymuş yağ ve kolesterolle sınırlandırılmış bir diyete ek olarak kullanılmalıdır. Koroner Kalp Hastalığının Birincil Önlenmesi Semptomatik kardiyovasküler hastalığı olmayan, ortalama ila orta derecede yüksek total-K ve LDL-K ve ortalamanın altında HDL-K olan bireylerde, lovastatin tabletleri USP'nin aşağıdaki riskleri azalttığı endikedir: -Miyokard enfarktüsü -Kararsız angina -Koroner revaskülarizasyon prosedürleri (Bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil. ). Koroner Kalp Hastalığı Lovastatin tabletleri USP'nin, toplam C ve LDL-C'yi hedef seviyelere düşürmeye yönelik bir tedavi stratejisinin parçası olarak koroner kalp hastalığı olan hastalarda koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaşlattığı endikedir. Hiperkolesterolemi Lipid değiştirici ajanlarla tedavi, hiperkolesterolemiye bağlı olarak aterosklerotik vasküler hastalık riskinin anlamlı derecede arttığı bireylerde çoklu risk faktörü müdahalesinin bir bileşeni olmalıdır. Lovastatin tabletleri USP, primer hiperkolesterolemili hastalarda (Tip IIa ve IIb 2) yüksek total-C ve LDL-C seviyelerinin azaltılması için diyete yardımcı olarak endikedir. doymuş yağ ve kolesterolle sınırlandırılmış diyete ve diğer farmakolojik olmayan önlemlere yanıtın tek başına yetersiz olduğu durumlarda. 2 Hiperlipoproteinemilerin Sınıflandırılması IDL = orta yoğunluklu lipoprotein. Tip Lipoproteinler yüksek Lipid Yükseklikleri majör minör I şilomikronlar TG ??C IIa LDL C - IIb LDL,VLDL C TG III (nadir) IDL C/TG - IV VLDL TG ??C V (nadir) şilomikronlar,VLDL TG ??C Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemili Ergen Hastalar Lovastatin tabletleri USP, menarştan en az bir yıl sonra, 10 ila 17 yaşları arasındaki ergen erkek ve kızlarda toplam C, LDL-C ve apolipoprotein B düzeylerini azaltmak için diyete yardımcı olarak endikedir. yeterli bir diyet tedavisi denemesinden sonra aşağıdaki bulgular mevcutsa heFH ile: 1. LDL-C >189 mg/dL kalırsa veya 2. LDL-C >160 mg/dL kalırsa ve: * ailede erken kardiyovasküler hastalık konusunda pozitif bir öykü varsa veya * Ergen hastada iki veya daha fazla başka KVH risk faktörü mevcut Genel Öneriler Lovastatin tedavisine başlamadan önce, hiperkolesteroleminin ikincil nedenleri (örn. kötü kontrol edilen diyabet, hipotiroidizm, nefrotik sendrom, disproteinemiler, obstrüktif karaciğer hastalığı, diğer ilaç tedavileri, alkolizm) dışlanmalı ve total-C, HDL-C ve TG'yi ölçmek için bir lipid profili yapılmalıdır. TG düzeyleri 400 mg/dL'nin (<4,5 mmol/L) altında olan hastalar için, LDL-C aşağıdaki denklem kullanılarak tahmin edilebilir: LDL-C = toplam-C - [0,2 x (TG) + HDL-C] >400 mg/dL (>4,5 mmol/L) TG düzeyleri için bu denklem daha az doğrudur ve LDL-C konsantrasyonları ultrasantrifüjleme yoluyla belirlenmelidir. Hipertrigliseridemik hastalarda total-K yüksek olmasına rağmen LDL-K düşük veya normal olabilir. Bu gibi durumlarda lovastatin tabletleri USP endike değildir. Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) Tedavi Kılavuzları aşağıda özetlenmiştir: ? KKH, koroner kalp hastalığı ?? Bazı yetkililer, terapötik yaşam tarzı değişiklikleriyle <100 mg/dL LDL-K düzeyine ulaşılamıyorsa, bu kategorideki LDL düşürücü ilaçların kullanılmasını önermektedir. Diğerleri öncelikle trigliseritleri ve HDL-C'yi değiştiren, örneğin nikotinik asit veya fibrat gibi ilaçların kullanımını tercih eder. Klinik yargı aynı zamanda bu alt kategoride ilaç tedavisinin ertelenmesini de gerektirebilir. ??? 0 ila 1 risk faktörüne sahip hemen hemen tüm kişilerde 10 yıllık risk <%10'dur; dolayısıyla 0 ila 1 risk faktörüne sahip kişilerde 10 yıllık risk değerlendirmesi gerekli değildir. NCEP Tedavi Kılavuzları: Terapötik Yaşam Tarzı Değişiklikleri ve Farklı Risk Kategorilerinde İlaç Tedavisi için LDL-C Hedefleri ve Kesim Noktaları Risk Kategorisi LDL Hedefi (mg/dL) Terapötik Yaşam Tarzı Değişikliklerinin Başlatılacağı LDL Düzeyi (mg/dL) İlaç Tedavisinin Düşünüleceği LDL Düzeyi (mg/dL) KKH ? veya KKH risk eşdeğerleri (10 yıllık risk >%20) <100 ?100 ?130 (100 ila 129: ilaç isteğe bağlı) ?? 2+ Risk faktörleri (10 yıllık risk ?%20) <130 ?130 10 yıllık risk %10 ila 20: ?130 10 yıllık risk <%10: ?160 0 ila 1 Risk faktörü ??? <160 ?160 ?190 (160 ila 189: LDL düşürücü ilaç isteğe bağlı) LDL-K hedefine ulaşıldıktan sonra, TG hala ?200 mg/dL ise, HDL olmayan kolesterol (toplam K eksi HDL-K) tedavinin ikincil hedefi haline gelir. HDL olmayan kolesterol hedefleri, her risk kategorisi için LDL-K hedeflerinden 30 mg/dL daha yüksek olarak belirlenmiştir. Akut koroner olay nedeniyle hastaneye kaldırıldığında, LDL-K ?130 mg/dL ise taburculuk sırasında ilaç tedavisine başlanması düşünülebilir (yukarıdaki NCEP Kılavuzlarına bakınız). Tedavinin amacı LDL-C'yi düşürmek olduğundan NCEP, tedaviye yanıtı başlatmak ve değerlendirmek için LDL-C düzeylerinin kullanılmasını önermektedir. Yalnızca LDL-K düzeyleri mevcut değilse, tedaviyi izlemek için toplam-K kullanılmalıdır. Her ne kadar lovastatin tabletleri USP, hiperkolesteroleminin ana anormallik olduğu (Tip IIb hiperlipoproteinemi) kombine hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemisi olan hastalarda yüksek LDL-C düzeylerini azaltmak için yararlı olabilse de, majör anormalliğin şilomikron, VLDL veya IDL (yani hiperlipoproteinemi tip I, III, IV veya V) artışı olduğu durumlarda incelenmemiştir. 2 Ailesinde hiperkolesterolemi veya erken kardiyovasküler hastalık öyküsü olan pediyatrik hastalarda kolesterol düzeylerinin NCEP sınıflandırması aşağıda özetlenmiştir: Kategori Toplam-C (mg/dL) LDL-C (mg/dL) Kabul edilebilir <170 <110 Sınırda 170 ila 199 110 ila 129 Yüksek ?200 ?130 Ergenlik döneminde lovastatin ile tedavi edilen çocuklar yetişkinlikte yeniden değerlendirilmeli ve yetişkinlerin LDL-K hedeflerine ulaşmak için kolesterol düşürme rejimlerinde uygun değişiklikler yapılmalıdır.
Hasta, lovastatin tablet USP almadan önce standart bir kolesterol düşürücü diyete yerleştirilmelidir ve lovastatin tablet USP ile tedavi sırasında bu diyete devam etmelidir (diyet terapisine ilişkin ayrıntılar için NCEP Tedavi Kılavuzlarına bakın). Lovastatin tabletleri USP yemeklerle birlikte verilmelidir. Erişkin Hastalar Önerilen başlangıç ??dozu günde bir kez akşam yemeğiyle birlikte verilen 20 mg'dır. Lovastatinin önerilen doz aralığı, tek veya ikiye bölünmüş dozlar halinde günde 10 ila 80 mg'dır; Önerilen maksimum doz 80 mg/gündür. Dozlar önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil. ve KLİNİK FARMAKOLOJİ). Hedeflerine ulaşmak için LDL-C'de %20 veya daha fazla azalmaya ihtiyaç duyan hastalar (bkz. ENDİKASYONLAR VE KULLANIM ) 20 mg/gün lovastatin tablet ile başlatılmalıdır. Daha küçük azalmalara ihtiyaç duyan hastalar için 10 mg'lık lovastatin başlangıç ??dozu düşünülebilir. Ayarlamalar 4 hafta veya daha uzun aralıklarla yapılmalıdır. Kolesterol seviyeleri periyodik olarak izlenmeli ve eğer kolesterol seviyeleri hedeflenen aralığın önemli ölçüde altına düşerse, lovastatin tabletlerinin dozajının azaltılması düşünülmelidir. Danazol, Diltiazem, Dronedaron veya Verapamil Kullanan Hastalarda Dozaj Lovastatin ile birlikte danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil alan hastalarda tedaviye 10 mg lovastatin ile başlamalı ve 20 mg/gün'ü aşmamalıdır (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil). , Hata! Köprü referansı geçerli değil. , Hata! Köprü referansı geçerli değil. ). Amiodaron Alan Hastalarda Dozaj Amiodaronu lovastatin ile birlikte alan hastalarda doz 40 mg/gün'ü geçmemelidir (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil). ve Hata! Köprü referansı geçerli değil. , Hata! Köprü referansı geçerli değil. ). Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemili Ergen Hastalar (10 ila 17 yaş arası) Lovastatinin önerilen doz aralığı 10 ila 40 mg/gündür; Önerilen maksimum doz 40 mg/gündür. Dozlar önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil. 4, KLİNİK FARMAKOLOJİ ve ENDİKASYONLAR VE KULLANIM). Hedeflerine ulaşmak için LDL-C'de %20 veya daha fazla azalmaya ihtiyaç duyan hastalar, 20 mg/gün lovastatin ile başlatılmalıdır. Daha küçük azalmalara ihtiyaç duyan hastalar için 10 mg'lık lovastatin başlangıç ??dozu düşünülebilir. Ayarlamalar 4 hafta veya daha uzun aralıklarla yapılmalıdır. Eşzamanlı Lipid Düşürücü Tedavi Lovastatin tabletleri USP, tek başına veya safra asidi ayırıcılarla birlikte kullanıldığında etkilidir (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil. ve Hata! Köprü referansı geçerli değil. ). Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Dozaj Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dk), 20 mg/gün'ün üzerindeki doz artışları dikkatle değerlendirilmeli ve gerekli görüldüğü takdirde, dikkatli bir şekilde uygulandı (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ ve Hata! Köprü referansı geçerli değil. ).
Bu ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık. Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarında açıklanamayan kalıcı yükselmeler (bkz. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örn., itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve kobisistat içeren ürünler) eş zamanlı uygulama (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil. ). Hamilelik ve emzirme (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil. ve Hata! Köprü referansı geçerli değil. ). Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin, primer hiperkolesteroleminin uzun süreli tedavisinin sonucu üzerinde çok az etkisi olmalıdır. Ayrıca kolesterol ve kolesterol biyosentez yolunun diğer ürünleri, steroidlerin ve hücre zarlarının sentezi de dahil olmak üzere fetal gelişim için gerekli bileşenlerdir. Lovastatin gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin, kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterol biyosentez yolunun diğer ürünlerini azaltma kabiliyeti nedeniyle, lovastatin hamilelik sırasında ve emziren annelerde kontrendikedir. Lovastatin çocuk doğurma çağındaki kadınlara ancak bu tür hastaların hamile kalma ihtimalinin çok düşük olduğu durumlarda uygulanmalıdır. Hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa lovastatin derhal kesilmeli ve hasta fetusa yönelik potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil).
Faz III Klinik Çalışmalar Lovastatin ile tedavi edilen 613 hastayı kapsayan Faz III kontrollü klinik çalışmalarda olumsuz deneyim profili, 8.245 hastalı EXCEL çalışması için aşağıda gösterilene benzerdi (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil). Serum transaminazlarında kalıcı artışlar kaydedilmiştir (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil. ). Hastaların yaklaşık %11'inde bir veya daha fazla kez CK düzeylerinde normal değerin en az iki katı artış görüldü. Kontrol ajanı kolestiramin için karşılık gelen değerler yüzde 9'du. Bu, CK'nin kalp dışı fraksiyonuna atfedilebilir. Bazen CK'de büyük artışlar rapor edilmiştir (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil. ). Lovastatin (EXCEL) Çalışmasının Genişletilmiş Klinik Değerlendirmesi Lovastatin, randomize, çift kör, paralel, 48 haftalık EXCEL çalışmasında hiperkolesterolemili (toplam C 240 ila 300 mg/dL [6,2 ila 7,8 mmol/L]) 8.245 hastada plaseboyla karşılaştırıldı. Herhangi bir tedavi grubunda ?%1 oranında muhtemelen, muhtemelen veya kesinlikle ilaçla ilişkili olarak bildirilen klinik advers deneyimler aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Hiçbir olay için ilaç ve plasebo görülme sıklığı istatistiksel olarak farklı değildi. Plasebo (N =1663) % Lovastatin 20 mg q.p.m. (N = 1642) % Lovastatin 40 mg q.p.m. (N = 1645) % Lovastatin 20 mg b.i.d. (N = 1646) % Lovastatin 40 mg b.i.d. (N = 1649) Genel Olarak Vücut Asteni 1,4 1,7 1,4 1,5 1,2 Mide-bağırsak Karın ağrısı 1,6 2,0 2,0 2,2 2,5 Kabızlık 1,9 2,0 3,2 3,2 3,5 İshal 2,3 2,6 2,4 2,2 2,6 Hazımsızlık 1,9 1,3 1,3 1,0 1,6 Gaz 4,2 3,7 4,3 3,9 4,5 Bulantı 2,5 1,9 2,5 2,2 2,2 Kas-İskelet Kas krampları 0,5 0,6 0,8 1,1 1,0 Miyalji 1,7 2,6 1,8 2,2 3,0 Sinir Sistemi/Psikiyatrik Baş Dönmesi 0,7 0,7 1,2 0,5 0,5 Baş Ağrısı 2,7 2,6 2,8 2,1 3,2 Deri Döküntüsü 0,7 0,8 1,0 1,2 1,3 Özel Duyular Bulanık görme 0,8 1,1 0,9 0,9 1,2 Olası olarak bildirilen diğer klinik olumsuz deneyimler, İlaçla tedavi edilen herhangi bir gruptaki hastaların yüzde 0,5 ila 1,0'ındaki muhtemelen veya kesinlikle uyuşturucuyla ilişkili durumlar aşağıda listelenmiştir. Tüm bu vakalarda ilaç ve plasebo insidansı istatistiksel olarak farklı değildi. Bir Bütün Olarak Vücut: göğüs ağrısı; Gastrointestinal: asit yetersizliği, ağız kuruluğu, kusma; Kas-iskelet sistemi: bacak ağrısı, omuz ağrısı, artralji; Sinir Sistemi/Psikiyatrik: uykusuzluk, parestezi; Cilt: alopesi, kaşıntı; Özel Duyular: göz tahrişi. EXCEL çalışmasında (bkz. Hata! Hyperlink referansı geçerli değil.), 48 haftaya kadar tedavi edilen hastaların %4,6'sı, araştırmacı tarafından muhtemelen, muhtemelen veya kesinlikle lovastatin tedavisiyle ilişkili olarak değerlendirilen klinik veya laboratuvar olumsuz deneyimler nedeniyle durdurulmuştur. Plasebo grubu için değer %2,5 idi. AFCAPS/TexCAPS'de Hava Kuvvetleri/Texas Koroner Ateroskleroz Önleme Çalışması (AFCAPS/TexCAPS) (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil. 20 ila 40 mg/gün lovastatin (n=3.304) veya plasebo (n=3.301) ile tedavi edilen 6.605 katılımcıyı kapsayan çalışmada, lovastatin ile tedavi edilen grubun güvenlik ve tolerabilite profili, ortalama 5,1 yıllık takip süresi boyunca plasebo ile tedavi edilen grubunkiyle karşılaştırılabilir düzeydeydi. AFCAPS/TexCAPS'te bildirilen olumsuz deneyimler EXCEL'de bildirilenlere benzerdi (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil. ). Eşzamanlı Tedavi Lovastatinin kolestiramin ile eş zamanlı olarak uygulandığı kontrollü klinik çalışmalarda, bu eş zamanlı tedaviye özgü herhangi bir advers reaksiyon gözlenmemiştir. Meydana gelen advers reaksiyonlar daha önce lovastatin veya kolestiramin ile rapor edilenlerle sınırlıydı. Kontrollü klinik çalışmalar sırasında diğer lipit düşürücü ajanlar lovastatin ile eş zamanlı olarak uygulanmamıştır. Ön veriler, lovastatin tedavisine gemfibrozil eklenmesinin, LDL-C'de tek başına lovastatin ile elde edilenden daha fazla azalma ile ilişkili olmadığını göstermektedir. Kontrolsüz klinik çalışmalarda miyopati gelişen hastaların çoğu siklosporin, gemfibrozil veya niasin (nikotinik asit) ile eş zamanlı tedavi alıyordu. Lovastatinin siklosporin veya gemfibrozil ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır. Diğer fibratlar veya lipit düşürücü dozlarda (?1 g/gün) niasin ile lovastatin reçete edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil). Bu sınıftaki ilaçlarla aşağıdaki etkiler rapor edilmiştir. Aşağıda listelenen etkilerin hepsinin lovastatin tedavisiyle ilişkili olması şart değildir. İskelet: kas krampları, miyalji, miyopati, rabdomiyoliz, artralji. Statin kullanımıyla ilişkili immün aracılı nekrotizan miyopatiye ilişkin nadir raporlar bulunmaktadır (bkz. UYARILAR, Miyopati/Rabdomiyoliz). Nörolojik: Bazı kraniyal sinirlerin işlev bozukluğu (tat alma duyusunun değişmesi, göz dışı hareketlerin bozulması, yüz parezi dahil), titreme, baş dönmesi, vertigo, parestezi, periferik nöropati, periferik sinir felci, psişik rahatsızlıklar, anksiyete, uykusuzluk, depresyon. Statin kullanımıyla ilişkili kognitif bozulmaya (örn. hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) ilişkin nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Bu bilişsel sorunlar tüm statinler için rapor edilmiştir. Raporlar genellikle ciddi değildir ve statin kesildiğinde geri dönüşlüdür; semptomların başlangıcına kadar geçen süreler (1 günden yıla kadar) ve semptomların düzelmesi (ortalama 3 hafta) değişkendir. Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları: Aşağıdaki özelliklerden bir veya daha fazlasını içeren belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu nadiren rapor edilmiştir: anafilaksi, anjiyoödem, lupus eritematöz benzeri sendrom, polimiyalji romatika, dermatomiyozit, vaskülit, purpura, trombositopeni, lökopeni, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR artışı, eozinofili, artrit, artralji, ürtiker, asteni, ışığa duyarlılık, ateş, üşüme, kızarma, halsizlik, nefes darlığı, toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu dahil eritema multiforme. Gastrointestinal: pankreatit, kronik aktif hepatit dahil hepatit, kolestatik sarılık, karaciğerde yağ değişimi; ve nadiren siroz, fulminan hepatik nekroz ve hepatom; anoreksi, kusma, ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği. Cilt: alopesi, kaşıntı. Çeşitli cilt değişiklikleri (örn. nodüller, renk değişikliği, ciltte/mukoza zarında kuruluk, saçta/tırnaklarda değişiklikler) rapor edilmiştir. Üreme: jinekomasti, libido kaybı, erektil disfonksiyon. Göz: kataraktın ilerlemesi (lens opasiteleri), oftalmopleji. Laboratuvar Anormallikleri: yüksek transaminazlar, alkalin fosfataz, ?-glutamil transpeptidaz ve bilirubin; tiroid fonksiyon anormallikleri. Solunum: interstisyel akciğer hastalığı Ergen Hastalar (10 ila 17 yaş arası) HeFH'li ergen erkek çocuklarda yapılan 48 haftalık kontrollü bir çalışmada (n=132) ve menarştan en az 1 yıl sonra heFH'li (n=54) kızlarda yapılan 24 haftalık kontrollü bir çalışmada, lovastatin (günlük 10 ila 40 mg) ile tedavi edilen grupların güvenlik ve tolerabilite profili genel olarak plasebo ile tedavi edilen gruplarınkine benzerdi (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil). ve Hata! Köprü referansı geçerli değil. ).
Miyopati/Rabdomiyoliz Lovastatin, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi, bazen kas ağrısı, hassasiyet veya normalin üst sınırının (ULN) on katının üzerinde kreatin kinaz (CK) ile zayıflık olarak ortaya çıkan miyopatiye neden olur. Miyopati bazen miyoglobinüriye sekonder akut böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği rabdomiyoliz şeklini alır ve nadir ölümler meydana gelmiştir. Miyopati riski, plazmada yüksek düzeyde HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi ile artar. Miyopati/rabdomiyoliz riski doza bağlıdır. Hastaların dikkatle izlendiği ve bazı etkileşimli ilaçların hariç tutulduğu bir klinik çalışmada (EXCEL), 48 hafta boyunca günlük 20 ila 40 mg lovastatin tedavisine randomize edilen 4933 hasta arasında bir miyopati vakası ve günlük 80 mg dozuna randomize edilen 1649 hasta arasında 4 miyopati vakası vardı. Lovastatin tedavisine başlayan veya lovastatin dozu artırılan tüm hastalara miyopati riski konusunda bilgi verilmeli ve açıklanamayan kas ağrılarını derhal bildirmeleri söylenmelidir. Özellikle halsizlik veya ateşin eşlik ettiği veya lovastatin kesildikten sonra kas belirti ve semptomlarının devam ettiği durumlarda hassasiyet veya güçsüzlük. Miyopati tanısı konursa veya şüphelenilirse lovastatin tedavisi derhal kesilmelidir. Çoğu vakada kas semptomları ve CK artışları, tedavinin derhal kesilmesiyle düzeldi. Lovastatin tedavisine başlayan veya dozu artırılan hastalarda periyodik CK tayinleri düşünülebilir ancak bu tür bir izlemenin miyopatiyi önleyeceğinin garantisi yoktur. Lovastatin tedavisi sırasında rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğunda, genellikle uzun süreli diyabetin bir sonucu olarak böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere karmaşık tıbbi öyküler bulunmaktadır. Bu tür hastalar daha yakından izlenmeyi hak ediyor. Belirgin derecede yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati tanısı konursa veya bundan şüphelenilirse lovastatin tedavisi kesilmelidir. Rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gelişimine zemin hazırlayan akut veya ciddi bir durum (örn. sepsis) yaşayan herhangi bir hastada lovastatin tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır; hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; ciddi metabolik, endokrin veya elektrolit bozuklukları; veya kontrolsüz epilepsi. Miyopati/rabdomiyoliz riski, lovastatinin aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanılmasıyla artar: Güçlü CYP3A4 inhibitörleri Lovastatin, diğer bazı HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi, sitokrom P450 3A4'ün (CYP3A4) bir substratıdır. Bu metabolik yolu engelleyen bazı ilaçlar, lovastatinin plazma düzeylerini yükseltebilir ve miyopati riskini artırabilir. Bunlar arasında itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, makrolid antibiyotikler eritromisin ve klaritromisin, ketolid antibiyotik telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir, antidepresan nefazodon veya kobisistat içeren ürünler bulunur. Bu ilaçların lovastatin ile kombinasyonu kontrendikedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kısa süreli tedavi kaçınılmazsa, tedavi süresince lovastatin tedavisine ara verilmelidir (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil). Gemfibrozil Lovastatinin gemfibrozil ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır. Diğer lipit düşürücü ilaçlar (diğer fibratlar veya ?1 g/gün niasin) Diğer fibratlar veya lipit düşürücü dozlarda (?1 g/gün) niasin ile lovastatin reçete edilirken dikkatli olunmalıdır çünkü bu ajanlar tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilir. Lovastatinin diğer fibratlar veya niasin ile birlikte kullanılmasıyla lipit düzeylerinde daha fazla değişiklik yapılmasının faydası, bu kombinasyonların potansiyel risklerine karşı dikkatli bir şekilde tartılmalıdır. Siklosporin Lovastatinin siklosporinle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Daha yüksek dozlarda lovastatin ile birlikte danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil Danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil ile birlikte ilaç alan hastalarda lovastatin dozu günde 20 mg'ı geçmemelidir. Danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil alan hastalarda lovastatin kullanımının yararları, bu kombinasyonların risklerine karşı dikkatli bir şekilde tartılmalıdır. Amiodaron Amiodaron ile birlikte ilaç alan hastalarda lovastatin dozu günde 40 mg'ı geçmemelidir. Lovastatinin günlük 40 mg'dan yüksek dozlarda amiodaron ile kombine kullanımından, klinik faydanın artan miyopati riskinden daha ağır basmadığı sürece kaçınılmalıdır. Amiodaron, HMG-CoA redüktaz inhibitör sınıfının yakından ilişkili bir üyesinin yüksek dozlarıyla eş zamanlı kullanıldığında miyopati/rabdomiyoliz riski artar. Kolşisin Kolşisin ile birlikte uygulanan lovastatin ile rabdomiyoliz de dahil olmak üzere miyopati vakaları rapor edilmiştir ve lovastatin ile kolşisin birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Hata! Köprü referansı geçerli değil). Ranolazin Ranolazin ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Ranolazin ile birlikte uygulandığında lovastatin dozunun ayarlanması düşünülebilir. Etkileşen ajanlara yönelik reçete yazma önerileri Tablo VII'de özetlenmiştir (ayrıca bkz.; Hata! Köprü referansı geçerli değil.;). Tablo VII Artan Miyopati/Rabdomiyoliz Riskiyle İlişkili İlaç Etkileşimleri Reçete Yazan Etkileşen Ajanlar Öneriler Güçlü CYP3A4 inhibitörleri, örneğin: Ketokonazol İtrakonazol Posakonazol Vorikonazol Eritromisin Klaritromisin Telitromisin HIV proteaz inhibitörleri Boceprevir Telaprevir Nefazodon Kobisistat içeren ürünler Lovastatin ile kontrendikedir Gemfibrozil Siklosporin Lovastatin ile kaçının Danazol Diltiazem Dronedaron Verapamil Günlük 20 mg lovastatini aşmayın Amiodaron Günlük 40 mg lovastatini aşmayın Greyfurt suyu Greyfurt suyundan kaçının İmmün Aracılı Nekrotizan Miyopati Bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) ile ilgili nadir raporlar vardır. statin kullanımıyla ilişkilidir. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve yüksek serum kreatin kinaz; pozitif anti-HMG CoA redüktaz antikoru; nekrotizan miyopatiyi gösteren kas biyopsisi; ve immünsüpresif ajanlarla iyileşme. Ek nöromüsküler ve serolojik testler gerekli olabilir. İmmünsüpresif ajanlarla tedavi gerekebilir. Farklı bir statin tedavisine başlamadan önce IMNM riskini dikkatle değerlendirin. Eğer tedaviye farklı bir statin ile başlanıyorsa, IMNM belirti ve semptomlarını izleyin. Karaciğer Disfonksiyonu Erken klinik çalışmalarda en az bir yıl boyunca lovastatin alan yetişkin hastaların %1,9'unda serum transaminazlarında kalıcı artışlar (normalin üst sınırının 3 katından fazla) ortaya çıkmıştır (bkz. ). Bu hastalarda ilaç kesildiğinde veya kesildiğinde, transaminaz seviyeleri genellikle yavaş yavaş tedavi öncesi seviyelere düştü. Artışlar genellikle lovastatin tedavisinin başlamasından 3 ila 12 ay sonra ortaya çıktı ve sarılık veya diğer klinik belirti veya semptomlarla ilişkili değildi. Aşırı duyarlılığa dair hiçbir kanıt yoktu. EXCEL çalışmasında (bkz. Hata! Hyperlink referansı geçerli değil.), lovastatin kullanan hastalarda 48 hafta boyunca serum transaminazlarında kalıcı artışların görülme sıklığı plasebo için %0,1, 20 mg/gün için %0,1, 40 mg/gün için %0,9 ve 80 mg/gün için %1,5 olmuştur. Bununla birlikte, lovastatin ile pazarlama sonrası deneyimde, semptomatik karaciğer hastalığının nadiren tüm dozlarda görüldüğü rapor edilmiştir (bkz.). AFCAPS/TexCAPS'de, alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde ardışık yükselmeler olan katılımcı sayısı Ortalama 5,1 yıllık takip süresi boyunca (normalin üst sınırının > 3 katı), lovastatin ve plasebo grupları arasında anlamlı bir fark yoktu (18'e (%0,6) karşılık 11 (%0,3)). Lovastatinin başlangıç ??dozu 20 mg/gündü; Lovastatin ile tedavi edilen katılımcıların %50'sine 18. Haftada günde 40 mg'a titre edildi. Lovastatin kullanan ve ALT veya AST değerlerinde ardışık yükselmeler olan 18 katılımcıdan, günde 20 mg alan katılımcılarda 11'inde (%0,7) yükselme meydana gelirken, günde 40 mg'a titre edilen katılımcılarda 7 (%0,4) yükselme meydana geldi. Yüksek transaminazlar, lovastatin grubundaki 6 (%0,2) katılımcının (n=3,304) ve plasebo grubundaki 4 (%0,1) katılımcının (n=3,301) tedavinin kesilmesiyle sonuçlandı. Lovastatin tedavisine başlamadan önce karaciğer enzim testlerinin yapılması ve klinik olarak endike olduğu şekilde tekrarlanması önerilir. Lovastatin de dahil olmak üzere statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliğine ilişkin nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Lovastatin tedavisi sırasında klinik semptomlarla birlikte ciddi karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılık meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif bir etiyoloji bulunamazsa lovastatine yeniden başlamayın. Önemli miktarda alkol tüketen ve/veya geçmişte karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda ilaç dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan transaminaz yükselmeleri lovastatin kullanımına kontrendikasyonlardır. Lovastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede (normalin üst sınırının üç katından az) yükselmeler rapor edilmiştir (bkz. Bu değişiklikler lovastatin tedavisine başlandıktan hemen sonra ortaya çıkmış, çoğunlukla geçici olmuş, herhangi bir semptom eşlik etmemiş ve tedavinin kesilmesi gerekmemiştir.
