İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Gemfibrozil, USP bir lipit düzenleyici ajandır. Oral uygulama için tabletler halinde mevcuttur. Her tablet 600 mg gemfibrozil içerir. Her tablet ayrıca aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri de içerir: kolloidal silikon dioksit, NF; kroskarmeloz sodyum, NF; kalsiyum stearat, NF; mikrokristalin selüloz, NF; metilselüloz, USP ve opadry beyazı. Kimyasal adı 5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetilpentanoik asittir ve aşağıdaki yapısal formüle sahiptir: Ampirik formül C15H2203'tür ve molekül ağırlığı 250,35'tir; suda ve asitte çözünürlük %0,0019'dur ve seyreltik bazda %1'den fazladır. Erime noktası 58° ila 61°C'dir. Gemfibrozil, normal koşullar altında stabil olan beyaz bir katıdır. görüntü
Gemfibrozil Tabletler aşağıdaki durumlarda diyete yardımcı tedavi olarak endikedir: 1. Serum trigliserit seviyeleri çok yüksek olan (Tip IV ve V hiperlipidemi), pankreatit riski taşıyan ve bunları kontrol altına almak için belirlenmiş bir diyet çabasına yeterli yanıt vermeyen yetişkin hastaların tedavisi. Bu tür risk taşıyan hastalarda tipik olarak serum trigliseridleri 2.000 mg/dL'nin üzerindedir ve açlık şilomikronlarının yanı sıra VLDL-kolesterolünde de yükselmeler vardır (Tip V hiperlipidemi). Toplam serum veya plazma trigliseridleri sürekli olarak 1000 mg/dL'nin altında olan kişilerin pankreatit riski taşıması pek olası değildir. Trigliserid yüksekliği 1.000 ila 2.000 mg/dL arasında olan, pankreatit öyküsü olan veya pankreatite özgü tekrarlayan karın ağrısı olan kişiler için gemfibrozil tedavisi düşünülebilir. Trigliseridleri 1000 mg/dL'nin altında olan bazı Tip IV hastaların, diyet veya alkolik dikkatsizlik yoluyla, açlık şilomikronemisine eşlik eden masif trigliserid yükselmelerinin olduğu Tip V paternine dönüşebileceği kabul edilmektedir. ancak gemfibrozil tedavisinin bu gibi durumlarda pankreatit riski üzerindeki etkisi yeterince araştırılmamıştır. İlaç tedavisi, şilomikron ve plazma trigliseridlerinde yükselme olan, ancak çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) düzeyleri normal olan Tip I hiperlipoproteinemi hastalarında endike değildir. 14 saat buzdolabında saklanan plazmanın incelenmesi Tip I, IV ve V hiperlipoproteineminin ayırt edilmesinde yardımcıdır. 2. Sadece mevcut koroner kalp hastalığı öyküsü veya semptomları olmayan, kilo kaybına, diyet tedavisine, egzersize yetersiz yanıt veren Tip IIb hastalarda koroner kalp hastalığı gelişme riskinin azaltılması, ve diğer farmakolojik ajanlar (LDL'yi azalttığı ve HDL kolesterolü yükselttiği bilinen safra asidi tutucuları ve nikotinik asit gibi) ve aşağıdaki lipit anormallikleri üçlüsüne sahip olanlar: yüksek LDL-kolesterol ve yüksek trigliseridlere ek olarak düşük HDL-kolesterol düzeyleri (bkz. UYARILAR, ÖNLEMLER ve KLİNİK FARMAKOLOJİ). Ulusal Kolesterol Eğitim Programı, sürekli olarak 35 mg/dL'nin altında olan serum HDL-kolesterol değerinin koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü oluşturduğunu tanımlamıştır. Trigliseridleri anlamlı düzeyde yüksek olan hastalar, gemfibrozil ile tedavi edildiklerinde yakından izlenmelidir. Yüksek trigliserit düzeyleri olan bazı hastalarda gemfibrozil tedavisi, LDL-kolesterolde önemli bir artışla ilişkilidir. Malignite, safra kesesi hastalığı, apendektomiye yol açan karın ağrısı ve diğer karın ameliyatları gibi olası toksisiteler nedeniyle koroner dışı mortalitenin artması, VE KİMYASAL VE FARMAKOLOJİK OLARAK İLGİLİ İLAÇ KLOFİBRAT İLE Görülen, YAŞA GÖRE AYARLANMIŞ TÜM NEDENLERE BAĞLI ÖLÜMLERDE DENEME SÜRESİ SIRASINDA %44'LÜK ARTIŞ, YALNIZCA LDL-KOLESTEROL YÜKSELMESİ OLAN TİP IIA HASTALARIN TEDAVİSİNDE GEMFIBROZIL'İN POTANSİYEL YARARININ RİSKLERDEN DAHA FAZLA YARARLANMASI MÜMKÜN DEĞİLDİR. GEMFIBROZIL AYRICA TEK LİPİD ANORMALILIĞI OLARAK DÜŞÜK HDL-KOLESTEROL OLAN HASTALARIN TEDAVİSİNDE de endike değildir. Helsinki Kalp Çalışmasında başlangıçta ortalamanın üzerinde HDL kolesterol değerlerine sahip (46,4 mg/dL'den yüksek) hastaların alt grup analizinde, ciddi koroner olayların görülme sıklığı gemfibrozil ve plasebo alt grupları için benzerdi (bkz. Tablo I). Dislipideminin ilk tedavisi, lipoprotein anormalliğinin tipine özel diyet tedavisidir. Aşırı vücut ağırlığı ve aşırı alkol alımı hipertrigliseridemide önemli faktörler olabilir ve herhangi bir ilaç tedavisinden önce tedavi edilmelidir. Fiziksel egzersiz önemli bir yardımcı önlem olabilir ve HDL kolesterolündeki artışlarla ilişkilendirilmiştir. Hipotiroidizm veya diyabet gibi hiperlipidemiye katkıda bulunan hastalıklar araştırılmalı ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. Östrojen tedavisi bazen, özellikle ailesel hipertrigliseridemisi olan kişilerde, plazma trigliseritlerinde büyük artışlarla ilişkilendirilir. Bu gibi durumlarda östrojen tedavisinin kesilmesi, hipertrigliserideminin spesifik ilaç tedavisine olan ihtiyacı ortadan kaldırabilir. İlaç kullanımı yalnızca ilaç dışı yöntemlerle tatmin edici sonuçlar elde etmek için makul girişimlerde bulunulduğunda düşünülmelidir. İlaç kullanma kararı verilirse hastaya bunun diyete uymanın önemini azaltmadığı anlatılmalıdır.
Yetişkinler için önerilen doz, sabah ve akşam yemeklerinden 30 dakika önce ikiye bölünmüş dozlar halinde uygulanan 1200 mg'dır (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ ).
Primer biliyer siroz da dahil olmak üzere karaciğer veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu. Önceden var olan safra kesesi hastalığı (bkz. UYARILAR). Gemfibrozil'e karşı aşırı duyarlılık. Gemfibrozilin simvastatin ile kombinasyon tedavisi (bkz. UYARILAR ve ÖNLEMLER ). Gemfibrozilin repaglinid ile kombinasyon tedavisi (bkz. Gemfibrozilin dasabuvir ile kombinasyon tedavisi (bkz. Gemfibrozilin seleksipag ile kombinasyon tedavisi (bkz. ÖNLEMLER ).
Helsinki Kalp Çalışmasının birincil önleme bileşeninin çift-kör kontrollü aşamasında, 2.046 hasta beş yıla kadar gemfibrozil aldı. Bu çalışmada gemfibrozil grubundaki deneklerde aşağıdaki advers reaksiyonlar istatistiksel olarak daha sık görülmüştür: GEMFIBROZIL (N = 2.046) PLASEBO (N = 2.035) Denek yüzdesi olarak sıklık Gastrointestinal reaksiyonlar 34,2 23,8 Hazımsızlık 19,6 11,9 Karın ağrısı 9,8 5,6 Akut apandisit 1,2 0,6 (verilerin mevcut olduğu çoğu vakada histolojik olarak doğrulanmıştır) Atriyal fibrilasyon 0,7 0,1 Gönüllülerin %1'inden fazlası tarafından bildirilen ancak gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmayan advers olaylar: İshal 7,2 6,5 Yorgunluk 3,8 3,5 Bulantı/Kusma 2,5 2,1 Egzama 1,9 1,2 Döküntü 1,7 1,3 Vertigo 1,5 1,3 Kabızlık 1,4 1,3 Baş ağrısı 1,2 1,1 Safra kesesi ameliyatı gemfibrozilin %0,9'unda ve plasebonun %0,5'inde gerçekleştirildi Birincil önleme bileşenindeki denekler, %64 fazlalık, bu, Dünya Sağlık Örgütü çalışmasının plasebo grubuyla karşılaştırıldığında klofibrat grubunda gözlemlenen safra kesesi ameliyatı fazlalığından istatistiksel olarak farklı değildir. Safra kesesi ameliyatı da ikincil korunma bileşeninde gemfibrozil grubunda plasebo grubuna kıyasla daha sık uygulandı (%1,9'a karşılık %0,3, p=0,07). Gemfibrozil grubunda apendektomide istatistiksel olarak anlamlı bir artış ikincil koruma bileşeninde de görüldü (gemfibrozilde 6'ya karşı plaseboda 0, p=0,014). Gemfibrozil grubunda sinir sistemi ve özel duyularla ilgili advers reaksiyonlar daha sık görüldü. Bunlar arasında hipestezi, parestezi ve tat alma bozuklukları yer alıyordu. Gemfibrozil tedavi grubu deneklerinde daha yaygın olan ancak nedensel bir ilişkinin kurulamadığı diğer advers reaksiyonlar arasında katarakt, periferik vasküler hastalık ve intraserebral kanama yer almaktadır. Diğer çalışmalardan gemfibrozilin KAS İSKELET BELİRTİLERİ (bkz. UYARILAR) ve ANORMAL KARACİĞER FONKSİYON TESTLERİ ve HEMATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER (bkz. ÖNLEMLER) oluşumuyla nedensel olarak ilişkili olduğu olası görünmektedir. 805 hasta üzerinde yapılan diğer kontrollü klinik çalışmalarda gemfibrozil ile tedavi edilen hastalarda viral ve bakteriyel enfeksiyon (soğuk algınlığı, öksürük, idrar yolu enfeksiyonları) raporları daha yaygındı. Gemfibrozil için rapor edilen ilave advers reaksiyonlar aşağıda sisteme göre listelenmiştir. Bunlar, gemfibrozil tedavisiyle nedensel bir ilişkinin olası olup olmamasına göre kategorize edilir: NEDENSEL İLİŞKİ OLASI NEDENSEL İLİŞKİ KURULMAMIŞ Genel: kilo kaybı Kardiyak: ekstrasistoller Gastrointestinal: kolestatik sarılık pankreatit hepatoma kolit Merkezi Sinir Sistemi: baş dönmesi uyku hali paresteziperiferik nörit libidodepresyon baş ağrısı konfüzyon konvülsiyonlar senkop Göz: bulanık görme retinal ödem Genitoüriner: iktidarsızlık erkek doğurganlığında azalma böbrek fonksiyon bozukluğu Kas-iskelet sistemi: miyopati miyasteni miyalji ağrılı ekstremiteler artralji sinovit rabdomiyoliz (bkz. ÖNLEMLER bölümündeki UYARILAR ve İlaç Etkileşimleri ) Klinik Laboratuvar: kreatin fosfokinaz artışı bilirubin artışı karaciğer transaminazlarında artış (AST, ALT) Alkalen fosfataz pozitif antinükleer antikorda artış Hematopoietik: anemi lökopeni kemik iliği hipoplazisi eozinofili trombositopeni İmmünolojik: anjisödem laringeal ödem ürtiker anafilaksi Lupus benzeri sendrom vaskülit İntegumenter: eksfolyatif dermatit döküntü dermatit pruritus alopesi ışığa duyarlılık Bildirilen ek advers reaksiyonlar arasında kolesistit ve safra taşı hastalığı yer alır (bkz. UYARILAR).
1. Gemfibrozil ve klofibrat arasındaki kimyasal, farmakolojik ve klinik benzerlikler nedeniyle, iki büyük klinik çalışmada klofibratın olumsuz bulguları gemfibrozil için de geçerli olabilir. Bu çalışmalardan ilki olan Koroner İlaç Projesi'nde, daha önce miyokard enfarktüsü geçirmiş 1000 kişi beş yıl boyunca klofibrat ile tedavi edildi. Klofibrat ile tedavi edilen denekler ile plasebo ile tedavi edilen 3.000 denek arasında mortalite açısından bir fark yoktu, ancak klofibrat ile tedavi edilen deneklerin iki katı kadarında safra taşı hastalığı ve ameliyat gerektiren kolesistit gelişti. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından yürütülen diğer çalışmada ise, bilinen koroner kalp hastalığı olmayan 5.000 kişi 5 yıl boyunca klofibrat ile tedavi edilmiş ve bir yıl sonrasında da takip edilmiştir. Deneme süresi boyunca klofibrat ile tedavi edilen grupta, benzer plasebo ile tedavi edilen kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı (%44) daha yüksek yaşa göre düzeltilmiş toplam ölüm oranı vardı. Aşırı mortalite, malignite, kolesistektomi sonrası komplikasyonlar ve pankreatit dahil olmak üzere kardiyovasküler olmayan nedenlerden kaynaklanan %33'lük bir artışa bağlıydı. Klofibrat ile tedavi edilen deneklerde safra kesesi hastalığı riskinin daha yüksek olduğu doğrulandı. Helsinki Kalp Çalışmasının boyutunun daha sınırlı olması nedeniyle, gemfibrozil ve plasebo grupları arasında herhangi bir nedene bağlı mortalite açısından gözlenen fark, ayrı bir WHO çalışmasında dokuz yıllık takipte klofibrat grubunda rapor edilen %29'luk fazla mortaliteden istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ ). Koroner kalp hastalığı ile ilişkili olmayan mortalite, açık etiketli uzatma sırasında gözlemlenen kanser ölümleri nedeniyle başlangıçta gemfibrozile randomize edilen grupta bir fazlalık gösterdi. Helsinki Kalp Çalışmasının beş yıllık birincil önleme bileşeni sırasında herhangi bir nedene bağlı mortalite gemfibrozil grubunda 44 (%2,2) ve 43 (%2,1) olarak gerçekleşti. plasebo grubunda; Denemenin tamamlanmasından bu yana geçen 3,5 yıllık takip süresi de dahil olmak üzere, herhangi bir nedene bağlı kümülatif mortalite gemfibrozil grubunda 101 (%4,9) ve orijinal olarak plaseboya randomize edilen grupta 83 (%4,1) idi (tehlike oranı plasebo lehine 1:20). Helsinki Kalp Çalışmasının boyutunun daha sınırlı olması nedeniyle, Gemfibrozil ve plasebo grupları arasında 5. Yıl veya 8.5. Yılda herhangi bir nedene bağlı mortalitede gözlenen fark, dokuz yıllık takipte ayrı bir WHO çalışmasında klofibrat grubunda rapor edilen %29'luk aşırı mortaliteden istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Koroner kalp hastalığı ile ilişkili olmayan mortalite, 8,5 yıllık takipte orijinal olarak gemfibrozile randomize edilen grupta bir fazlalık gösterdi (65 gemfibrozil'e karşı 45 plasebo koroner dışı ölüm). Deneme sırasında ve denemenin tamamlanmasından sonraki 3,5 yıl içinde keşfedilen kanser insidansı (bazal hücreli karsinom hariç), başlangıçta randomize edilen her iki grupta da 51 (%2,5) idi. Ek olarak, gemfibrozile randomize edilen grupta 16, plaseboya randomize edilen grupta ise 9 bazal hücreli karsinom mevcuttu (p=0,22). Başlangıçta gemfibrozile randomize edilen grupta 30 (%1,5) ve plaseboya randomize edilen grupta 18 (%0,9) ölüm vardı (p=0,11). Helsinki Kalp Çalışmasının ikincil korunma bileşeninde bilinen veya şüphelenilen koroner kalp hastalığı öyküsü olan erkeklerde yapılan ilgili bir çalışmada gemfibrozil hastalarında koroner olaylar da dahil olmak üzere olumsuz sonuçlar daha yüksekti (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ ). Farelerde bu sınıftaki üç ilacı karşılaştıran karşılaştırmalı bir karsinojenisite çalışması da yapıldı: fenofibrat (sırasıyla 10 ve 60 mg/kg; insan dozunun 0,3 ve 1,6 katı), klofibrat (400 mg/kg; insan dozunun 1,6 katı) ve gemfibrozil (250 mg/kg; insan dozunun 1,7 katı). Fenofibrat alan erkek ve kadınlarda pankreas asiner adenomları arttı; Klofibrat ile tedavi edilen erkeklerde hepatoselüler karsinom ve pankreatik asiner adenomlar, kadınlarda ise hepatik neoplastik nodüller arttı; klofibrat ile tedavi edilen erkek ve kadınlarda hepatik neoplastik nodüllerin arttığı; Gemfibrozil ile tedavi edilen erkek ve kadınlarda hepatik neoplastik nodüller artarken, testiküler interstisyel hücre (Leydig hücresi) tümörleri her üç ilacı kullanan erkeklerde de artış göstermiştir. 2. 450 Helsinki Kalp Çalışması katılımcısının safra taşı prevalansı alt çalışması, gemfibrozil tedavi grubu içinde çalışma sırasında safra taşı prevalansının daha yüksek olduğu yönünde bir eğilim gösterdi (plasebo grubu için %7,5'e karşılık %4,9, gemfibrozil grubu için %55 fazlalık). Gemfibrozil grubunda safra kesesi ameliyatı insidansının daha yüksek olmasına yönelik bir eğilim gözlendi (17'ye karşı 11 kişi, %54 fazlalık). Bu sonuç, WHO çalışmasında klofibrat ile tedavi edilen grupta gözlemlenen kolesistektomi insidansındaki artıştan istatistiksel olarak farklı değildi. Hem klofibrat hem de gemfibrozil, kolesterolün safraya atılımını artırarak safra taşı hastalığına yol açabilir. Kolelitiazis şüphesi varsa safra kesesi çalışmaları endikedir. Safra taşı bulunursa gemfibrozil tedavisi kesilmelidir. Gemfibrozil tedavisi sırasında kolelitiazis vakaları rapor edilmiştir. 3. Koroner kalp hastalığından ölüm oranında bir azalma gösterilemediğinden ve sıçanlarda karaciğer ve interstisyel hücreli testis tümörlerinin artması nedeniyle gemfibrozil yalnızca ENDİKASYONLAR VE KULLANIM bölümünde açıklanan hastalara uygulanmalıdır. Eğer anlamlı bir serum lipit yanıtı alınamazsa gemfibrozil kesilmelidir. 4. Eşzamanlı Antikoagülanlar- Varfarin gemfibrozil ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır. Kanama komplikasyonlarını önlemek amacıyla protrombin zamanını istenilen seviyede tutacak şekilde warfarin dozu azaltılmalıdır. Protrombin seviyesinin stabilize olduğu kesin olarak belirlenene kadar sık ??sık protrombin tayini yapılması tavsiye edilir. 5. Gemfibrozilin simvastatin ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. KONTRENDİKASYONLAR ve ÖNLEMLER ). Gemfibrozil ve bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü ile eş zamanlı tedavi, rabdomiyoliz ve kreatin kinazda (CPK) belirgin yükselme olarak kendini gösteren iskelet kası toksisitesinde artış riski ile ilişkilidir. seviyeleri ve miyoglobinüri, vakaların büyük bir kısmında akut böbrek yetmezliği ve ölüme neden olur. YALNIZCA HER İLACA TATMİN OLMAYAN LİPİD CEVAP VEREN HASTALARDA, GEMFIBROZIL ve HMG-CoA REDÜKTAZ İNHİBİTÖRÜ İLE KOMBİNE TEDAVİNİN YARARLARI, CİDDİ MİYOPATİ, RHABDOMYOLİZ VE AKUT BÖBREK YETMEZLİĞİ RİSKLERİNDEN DAHA FAZLA DEĞERLENDİRMEZ (bkz. ÖNLEMLER, İlaç Etkileşimleri). Gemfibrozil de dahil olmak üzere fibratların tek başına kullanımı bazen miyozit ile ilişkilendirilebilir. Gemfibrozil alan ve kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığından şikayet eden hastalar, serum kreatin kinaz düzeyinin belirlenmesi de dahil olmak üzere miyozit açısından derhal tıbbi değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Miyozitten şüpheleniliyor veya teşhis ediliyorsa gemfibrozil tedavisi kesilmelidir. 6. Katarakt-Subkapsüler iki taraflı katarakt, insan dozunun 10 katı gemfibrozil ile tedavi edilen erkek sıçanların %10'unda ve tek taraflı %6,3'ünde meydana geldi. 7. CYP2C8 substratları - Güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan Gemfibrozil, birlikte uygulandığında CYP2C8 substratlarının maruziyetini artırabilir (bkz. ÖNLEMLER, İlaç Etkileşimleri). 8. OATP1B1 substratları - Gemfibrozil, organik anyon taşıyıcı poliproteinin (OATP) bir inhibitörüdür 1B1 ve OATP1B1 substratı olan ilaçlara (örneğin, atrasentan, atorvastatin, bosentan, ezetimib, fluvastatin, gliburid, SN-38 [irinotekanın aktif metaboliti], rosuvastatin, pitavastatin, pravastatin, rifampin, valsartan, olmesartan) maruziyeti artırabilir. Bu nedenle, gemfibrozil ile birlikte kullanıldığında OATP1B1 substratı olan ilaçların dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. ÖNLEMLER, İlaç Etkileşimleri). Gemfibrozilin OATP1B1 substratları olan simvastatin veya repaglinid ile kombinasyon tedavisi kontrendikedir (bkz. KONTRENDİKASYONLAR ).
