İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Atazanavir kapsüllerindeki aktif madde, bir HIV-1 proteaz inhibitörü olan atazanavir sülfattır. Atazanavir sülfatın kimyasal adı (3S,8S,9S,12S)-3,12-Bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroksi-4,11-diokso-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradekanedioik asit dimetil ester, sülfattır (1:1). Moleküler formülü C38H52N6O7'H2S04'tür ve bu, 802,9'luk bir molekül ağırlığına (sülfürik asit tuzu) karşılık gelir. Serbest baz molekül ağırlığı 704.9'dur. Atazanavir sülfat aşağıdaki yapısal formüle sahiptir: Atazanavir sülfat beyaz ila soluk sarı kristalli bir tozdur. Suda az çözünür (4 ila 5 mg/mL, serbest baz eşdeğeri), sudaki doymuş çözeltinin pH'ı 24 ± 3°C'de yaklaşık 1,9'dur. Atazanavir kapsülleri, sırasıyla 113.903 mg, 170.854 mg, 227.805 mg veya 341.708 mg atazanavir sülfata eşdeğer olan 100 mg, 150 mg, 200 mg veya 300 mg atazanavir kuvvetlerinde oral uygulama için mevcuttur. Kapsüller ayrıca aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri de içerir: krospovidon, laktoz monohidrat ve magnezyum stearat. Kapsül kabukları aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: FD&C mavi 2, jelatin, demir oksit siyah, demir oksit kırmızı, demir oksit sarı ve titanyum dioksit. Kapsüller siyah demir oksit, potasyum hidroksit, propilen glikol, gomalak ve titanyum dioksit içeren mürekkeple basılmıştır. Kimyasal Yapı
Atazanavir kapsülü, yetişkinlerde ve 6 yaş ve üzeri, en az 15 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalarda HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde endikedir. Kullanım Sınırlamaları: Atazanavir kapsüllerinin, kernikterus riski nedeniyle 3 aylıktan küçük pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.4) ). Tedavi deneyimi olan hastalarda atazanavir kapsüllerinin ritonavir ile birlikte kullanımı, başlangıçtaki birincil proteaz inhibitörü direnç ikamelerinin sayısına göre yönlendirilmelidir (bkz. Mikrobiyoloji (12.4) ). Atazanavir kapsülü, yetişkinlerde ve 6 yaş ve üzeri, en az 15 kg ağırlığındaki pediatrik hastalarda HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde kullanılması endike olan bir proteaz inhibitörüdür. (1)
Tedavi öncesi testler: Atazanavir kapsüllerine başlanmadan önce tüm hastalarda böbrek laboratuvar testleri yapılmalı ve atazanavir kapsülleri ile tedavi sırasında da devam edilmelidir. Atazanavir kapsüllerine başlanmadan önce altta yatan karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik testler yapılmalı ve atazanavir kapsülleri ile tedavi sırasında devam edilmelidir. (2.2) Daha önce tedavi görmemiş yetişkinler: Atazanavir kapsülleri 300 mg, ritonavir ile günde bir kez 100 mg yemekle birlikte veya atazanavir kapsülleri günde bir kez 400 mg yemekle birlikte. (2.3) Tedavi deneyimi olan yetişkinler: Atazanavir kapsülleri 300 mg ile ritonavir 100 mg günde bir kez yemekle birlikte. (2.3) Pediyatrik hastalar: Atazanavir kapsül dozajı, yetişkin dozunu aşmayacak şekilde vücut ağırlığına göre belirlenir ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. (2.4) Gebelik: Atazanavir kapsülleri 300 mg ile ritonavir 100 mg günde bir kez yemekle birlikte, birlikte kullanılan bazı ilaçların doz ayarlamaları. (2.6) Doz ayarlamaları: Eş zamanlı tedavi (2.3, 2.4, 2.6), böbrek yetmezliği (2.7) ve karaciğer yetmezliği için gerekli olabilir. ( 2.8 ) 2.1 Genel Bakış Atazanavir kapsülleri yemekle birlikte alınmalıdır. Kapsülleri açmayın. Atazanavir kapsüllerin önerilen oral dozu, hastanın tedavi geçmişine ve birlikte uygulanan diğer ilaçların kullanımına bağlıdır. H2 reseptör antagonistleri veya proton pompası inhibitörleri ile birlikte uygulandığında doz ayrımı gerekli olabilir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.3, 2.4 ve 2.6) ve İlaç Etkileşimleri (7)). Ritonavir içermeyen Atazanavir kapsülleri, daha önce virolojik başarısızlık yaşayan, tedavi deneyimi olan yetişkin veya pediatrik hastalar için önerilmez (bkz. Klinik Çalışmalar (14) ). Ritonavir günde bir kez 100 mg'ın üzerindeki dozlarda uygulandığında ritonavir ile birlikte atazanavir kapsüllerinin etkinliği ve güvenliği belirlenmemiştir. Daha yüksek ritonavir dozlarının kullanılması atazanavirin güvenlik profilini değiştirebilir (kardiyak etkiler, hiperbilirubinemi) ve bu nedenle önerilmez. Reçeteyi yazanlar, ritonavir kullanırken ritonavirin tüm reçeteleme bilgilerine başvurmalıdır. 2.2 Atazanavir Kapsülleri ile Tedaviye Başlamadan Önce ve Tedavi Sırasında Testler Atazanavir kapsülleri başlatılmadan önce tüm hastalarda böbrek laboratuvar testleri yapılmalı ve atazanavir kapsülleri ile tedavi sırasında devam edilmelidir. Böbrek laboratuvar testleri serum kreatinin, tahmini kreatinin klerensi ve mikroskobik inceleme ile idrar tahlilini içermelidir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5 , 5.6) ). Atazanavir kapsüllerine başlanmadan önce altta yatan karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik laboratuvar testleri yapılmalı ve atazanavir kapsülleri ile tedavi sırasında devam edilmelidir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4)). 2.3 Yetişkin Hastalarda Atazanavir Kapsül Dozajı Tablo 1, daha önce tedavi görmemiş ve tedavi deneyimi olan yetişkinlerde önerilen atazanavir kapsül dozajını göstermektedir. Tablo 1 ayrıca diğer antiretroviral ilaçlar ve H2-reseptör antagonistleri (H2RA) ile birlikte verildiğinde atazanavir kapsülleri ve ritonavirin önerilen dozajını da göstermektedir. Birkaç atazanavir kapsül dozaj rejimiyle birlikte ritonavir gereklidir (ritonavirin güvenli ve etkili kullanımı hakkında ritonavir tam reçeteleme bilgilerine bakın). Atazanavir kapsüllerinin, daha önce tedavi deneyimi olan ve ritonavir tedavisi görmeyen yetişkin hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Tablo 1: Yetişkinlerde Önerilen Atazanavir Kapsülleri ve Ritonavir Dozu ve İlaç Etkileşimlerine Bakın (7) asit azaltıcı ilaçların (örn., H2RA veya proton pompası inhibitörleri [PPI'ler]) ve diğer antiretroviral ilaçların (örn., efavirenz, tenofovir DF ve didanosin) birlikte uygulanmasına ilişkin talimatlar için. Atazanavir Kapsülleri Günde Bir Kez Dozajı Ritonavir Günde Bir Kez Dozajı Tedavi Görmemiş Yetişkin Hastalar önerilen rejim 300 mg 100 mg ritonaviri tolere edemeyen 400 mg N/A efavirenz ile kombinasyon halinde 400 mg 100 mg Tedavi Deneyimli Yetişkin Hastalar önerilen rejim 300 mg 100 mg H2RA ve tenofovir DF ile kombinasyon 400 mg 100 mg 2.4 Pediyatrik Hastalarda Atazanavir Kapsül Dozajı Pediyatrik hastalarda (6 yaş ile 18 yaş arası) atazanavir kapsül ve ritonavirin önerilen günlük dozajı vücut ağırlığına dayanmaktadır (bkz. Tablo 2). Tablo 2: Pediatrik Hastalarda (6 ila 18 yaş arası) Atazanavir Kapsülleri ve Ritonavirin Önerilen Dozajı a,b a Atazanavir kapsüllerini ve ritonaviri yemekle aynı anda uygulayın. b Yetişkinlerde eş zamanlı PPI'ların ve H2RA'ların zamanlaması ve maksimum dozlarına ilişkin aynı tavsiyeler pediyatrik hastalar için de geçerlidir. Asit azaltıcı ilaçların (örn. H2RA veya PPI'ler) ve diğer antiretroviral ilaçların (örn. efavirenz, tenofovir DF ve didanozin) birlikte uygulanmasına ilişkin talimatlar için İlaç Etkileşimleri'ne (7) bakın. c Tedavi deneyimi olan hastalarda atazanavir kapsülleri ritonavir ile birlikte uygulanmalıdır. Vücut Ağırlığı Atazanavir Kapsül Günlük Dozaj Ritonavir Günlük Dozaj Tedavi Görmemiş ve Tedavi Deneyimli c 15 kg'dan az Kapsül önerilmez N/A En az 15 kg ila 35 kg'dan az 200 mg 100 mg En az 35 kg 300 mg 100 mg Tedavi Görmemiş, en az 13 yaşında ve ritonaviri tolere edemiyor En az 40 kg 400 mg Geçerli Değil Formülasyonlar arasında geçiş yaparken dozda değişiklik yapılması gerekebilir. Spesifik formülasyon için dozaj tablosuna bakın. 2.6 Hamile Hastalarda Doz Ayarlamaları Tablo 4, daha önce tedavi görmemiş ve tedavi deneyimi olan hamile hastalarda atazanavir kapsülleri ve ritonavirin önerilen dozajını içermektedir. Bu hastalarda atazanavir kapsülleri ritonavir ile birlikte uygulanmalıdır. Doğum sonrası hastalar için herhangi bir dozaj ayarlaması yoktur (yetişkinlerde önerilen atazanavir kapsül dozajı için Tablo 1'e bakın) (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.1) ). Tablo 4: Hamile Hastalarda Atazanavir Kapsülleri ve Ritonavirin Önerilen Dozajı a Asit azaltıcı ilaçların (örn. H2RA veya PPI'ler) ve diğer antiretroviral ilaçların (örn. efavirenz, tenofovir DF ve didanosin) birlikte uygulanmasına ilişkin talimatlar için İlaç Etkileşimlerine (7) bakın. b Atazanavir kapsülleri, ikinci ve üçüncü trimesterde HEM tenofovir DF hem de H2RA ile birlikte atazanavir kapsülleri alan, tedavi deneyimi olan hamile hastalar için önerilmez. Atazanavir Kapsülleri Günde Bir Kez Dozaj Ritonavir Günde Bir Kez Dozaj Tedavi Görmemiş ve Tedavi Deneyimli Önerilen Rejim 300 mg 100 mg İkinci veya Üçüncü Trimesterde Tedavi Tecrübesi Olanlar H2RA veya Tenofovir DF ile Birlikte Uygulandığında b H2RA VEYA H2RA ile kombinasyon halinde tenofovir DF 400 mg 100 mg 2,7 Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Doz Hemodiyalizle tedavi edilemeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar da dahil olmak üzere böbrek yetmezliği olan hastalarda, atazanavir kapsülleri için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Hemodiyalizle tedavi edilen, daha önce tedavi görmemiş son dönem böbrek hastalığı olan hastalara, 100 mg ritonavir ile birlikte 300 mg atazanavir kapsülleri verilmelidir. Atazanavir kapsülleri, hemodiyalizle tedavi edilen son dönem böbrek hastalığı olan HIV-1'li tedavi deneyimi olan hastalarda önerilmemektedir (bkz. Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.7) ). 2.8 Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalarda Doz Ayarlamaları Tablo 5, henüz tedavi görmemiş, karaciğer bozukluğu olan hastalarda önerilen atazanavir kapsül dozajını göstermektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda atazanavir kapsüllerin kullanımı önerilmez. Herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda atazanavir kapsüllerinin ritonavir ile birlikte uygulanması önerilmez. Tablo 5: Tedavi Görmemiş Karaciğer Yetmezliği Olan Erişkinlerde Atazanavir Kapsüllerin Önerilen Dozajı Atazanavir Kapsüllerin Günde Bir Kez Dozajı Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A) 400 mg Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) 300 mg Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) Ritonavirli veya ritonavirsiz Atazanavir kapsülleri önerilmez
Atazanavir kapsülleri kontrendikedir: Atazanavir kapsüllerinin herhangi bir bileşenine karşı önceden klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı (örn., Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme veya toksik deri döküntüleri) gösterilmiş hastalarda (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)). Klerens açısından CYP3A veya UGT1A1'e yüksek oranda bağımlı olan ve etkileşen ilaçların yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olaylarla ilişkili olduğu ilaçlarla birlikte uygulandığında (bkz. Tablo 6). Terapötik etki kaybı ve direnç gelişimi potansiyeli nedeniyle güçlü CYP3A indükleyicileri olan ilaçlarla birlikte uygulandığında. Tablo 6'da listelenen aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulanması kontrendikedir ancak bunlarla sınırlı değildir: Tablo 6: Atazanavir Kapsülleri ile Kontrendike Olan İlaçlar (Tablodaki bilgiler, aksi belirtilmedikçe, ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan atazanavir kapsülleri için geçerlidir) a Parenteral olarak uygulanan midazolam için bkz. İlaç Etkileşimleri, Tablo 16 (7). b Erektil disfonksiyon için VIAGRA (R) olarak dozlandığında sildenafil için İlaç Etkileşimleri, Tablo 16 (7)'ye bakın. İlaç Sınıfı Atazanavir kapsülleri ile kontrendike olan sınıf içindeki ilaçlar Alfa 1-adrenoreseptör antagonisti Alfuzosin Antiaritmikler Amiodaron (ritonavir ile), kinidin (ritonavir ile) Antikonvülsanlar Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin Antimikobakteriyeller Rifampin Antineoplastikler Apalutamid, encorafenib, irinotekan, ivosidenib Antipsikotikler Lurasidon (ritonavir ile), pimozid Benzodiazepinler Oral olarak uygulanan midazolam a, triazolam Ergot Türevleri Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin GI Motilite Ajanı Sisaprid Hepatit C Doğrudan Etkili Antiviraller Elbasvir/grazoprevir; glecaprevir/pibrentasvir Bitkisel Ürünler St. John's wort (Hypericum perforatum) Lipid Değiştirici Ajanlar: Lomitapid, lovastatin, simvastatin Fosfodiesteraz-5 (PDE-5) İnhibitör Sildenafil b, pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisi için REVATIO (R) olarak dozlandığında Proteaz İnhibitörleri İndinavir Nükleozid Olmayan Ters Transkriptaz İnhibitörleri Nevirapin Daha önce aşırı duyarlılığı kanıtlanmış hastalarda (örneğin, Stevens-Johnson sendromu, Atazanavir kapsülün herhangi bir bileşenine (eritema multiforme veya toksik deri döküntüleri) neden olabilir. (4) Terapötik etki kaybı ve direnç gelişimi potansiyeli nedeniyle güçlü CYP3A indükleyicileri olan ilaçlarla birlikte uygulama. (4) Klerensi yüksek oranda CYP3A veya UGT1A1'e bağımlı olan ve etkileşime giren ilaçların yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olaylarla ilişkili olduğu ilaçlarla birlikte uygulama. (4)
Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketlemenin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmıştır: kardiyak iletim anormallikleri [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] döküntü [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ] hiperbilirubinemi [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.8) ] kronik böbrek hastalığı [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5) ] nefrolitiazis ve kolelitiazis [ bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6) ] En sık görülen advers reaksiyonlar (?%2) bulantı, sarılık/skleral sarılık, döküntü, baş ağrısı, karın ağrısı, kusma, uykusuzluk, periferik nörolojik semptomlar, baş dönmesi, miyalji, ishal, depresyon ve ateştir. (6.1) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için Aurobindo Pharma USA, Inc. ile iletişime geçin. 1-866-850-2876 veya FDA 1-800-FDA-1088 veya www.fda.gov/medwatch. 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Tedavi Görmemiş Yetişkin Katılımcılarda Olumsuz Reaksiyonlar Atazanavirin tedavi görmemiş yetişkinlerdeki güvenlik profili, klinik çalışmalarda HIV-1'li 1625 katılımcıya dayanmaktadır. 536 katılımcı 300 mg atazanavir ile 100 mg ritonavir aldı ve 1089 katılımcı 400 mg veya daha yüksek atazanavir (ritonavir olmadan) aldı. En sık görülen advers reaksiyonlar mide bulantısı, sarılık/skleral sarılık ve döküntü idi. Atazanavir 300 mg, ritonavir 100 mg ve atazanavir 400 mg (ritonavir olmadan) dahil olmak üzere kombinasyon tedavisi alan, daha önce tedavi görmemiş katılımcıların ?%2'sinde bildirilen orta veya şiddetli şiddette seçilmiş klinik advers reaksiyonlar sırasıyla Tablo 7 ve 8'de sunulmaktadır. Tablo 7: HIV-1 ile Tedavi Görmemiş Yetişkin Katılımcıların ?%2'sinde Bildirilen Orta veya Şiddetli Şiddette Seçilmiş Olumsuz Reaksiyonlar, b Çalışma AI424-138 96 haftalık c atazanavir 300 mg, ritonavir 100 mg (günde bir kez) ve tenofovir DF/ emtrisitabin d (n=441) 96 hafta c lopinavir/ritonavir d 400 mg/100 mg (günde iki kez) ve tenofovir DF/ emtrisitabin e (n=437) Sindirim Sistemi Bulantısı %4 %8 Sarılık/skleral sarılık %5 * İshal %2 %12 Deri ve Eklerdeki Döküntü %3 %2 * Bu tedavi kolunda hiçbir rapor bildirilmemiştir. a Tedavi rejimiyle ilişkisi olası, olası, kesin veya bilinmeyen olayları içerir. b Atazanavir içeren rejime dayanmaktadır. c Tedavide medyan süre. d Sabit doz olarak uygulanır. e Sabit dozlu bir ürün olarak: günde bir kez 300 mg tenofovir DF, 200 mg emtrisitabin. Tablo 8: HIV-1 ile Tedavi Görmemiş Yetişkin Katılımcıların ?%2'sinde Bildirilen Orta veya Şiddetli Şiddette Seçilmiş Advers Reaksiyonlar, b AI424-034, AI424-007 ve AI424-008 Çalışmaları AI424-034 Çalışmaları AI424-007, -008 64 haftalık c atazanavir 400 mg (günde bir kez) lamivudin/zidovudin ile e (n=404) 64 hafta c efavirenz 600 mg (günde bir kez) lamivudin/zidovudin ile e (n=401) 120 hafta c,d atazanavir 400 mg (günde bir kez) stavudin ve lamivudin veya didanozin ile (n=279) 73 hafta c,d nelfinavir 750 mg TID veya stavudin ve lamivudin veya didanozin ile 1250 mg BID (n=191) Tüm Vücut Baş Ağrısı %6 %6 %1 %2 Sindirim Sistemi Bulantısı %14 %12 %6 %4 Sarılık/skleral sarılık %7 * %7 * Kusma %4 %7 %3 %3 Karın ağrısı %4 %4 %4 %2 İshal %1 %2 %3 %16 Sinir Sistemi Uykusuzluğu %3 %3 <%1 * Baş dönmesi %2 %7 <%1 * Periferik nörolojik semptomlar <%1 %1 %4 %3 Cilt ve Ekler Döküntü %7 %10 %5 %1 * Bu tedavi kolunda raporlanmamıştır. a Tedavi rejimiyle ilişkisi olası, olası, kesin veya bilinmeyen olayları içerir. b Atazanavir içeren rejimlere dayanmaktadır. c Tedavide medyan süre. d Uzun vadeli takibi içerir. e Sabit doz ürünü olarak: Günde iki kez 150 mg lamivudin/300 mg zidovudin. Tedavi Deneyimli Yetişkin Katılımcılarda Olumsuz Reaksiyonlar Atazanavirin HIV-1'li tedavi deneyimli yetişkinlerdeki güvenlik profili, klinik çalışmalarda HIV-1'li 119 katılımcıya dayanmaktadır. En sık görülen advers reaksiyonlar sarılık/skleral sarılık ve miyaljidir. Ritonavir ile birlikte atazanavir alan tedavi deneyimi olan katılımcıların ?%2'sinde bildirilen orta veya şiddetli yoğunluktaki seçilmiş klinik advers reaksiyonlar Tablo 9'da sunulmaktadır. Tablo 9: HIV-1 Tedavisi Deneyimli Yetişkin Katılımcıların ?%2'sinde Bildirilen Orta veya Şiddetli Şiddette Seçilmiş Advers Reaksiyonlar, b Çalışma AI424-045 48 hafta c Ritonavir 300/100 mg (günde bir kez) ve tenofovir DF ve NRTI (n=119) ile Atazanavir 48 hafta c lopinavir/ritonavir 400/100 mg (günde iki kez) ve tenofovir DF ve NRTI (n=118) Tüm Vücut Ateş %2 * Sindirim Sistemi Sarılık/skleral sarılık %9 * İshal %3 %11 Bulantı %3 %2 Sinir Sistemi Depresyonu %2 <%1 Kas-İskelet Sistemi Miyaljisi %4 * * Bu tedavi kolunda raporlanmamıştır. a Tedavi rejimiyle ilişkisi olası, olası, kesin veya bilinmeyen olayları içerir. b Atazanavir içeren rejime dayanmaktadır. c Tedavide medyan süre. d Sabit dozlu bir ürün olarak. Daha Önce Tedavi Görmemiş Katılımcılarda Laboratuar Anormallikleri Atazanavir 300 mg ile 100 mg ritonavir veya atazanavir 400 mg (ritonavir olmadan) dahil olmak üzere kombinasyon terapisi ile tedavi edilen HIV-1'li yetişkin tedavi görmemiş katılımcıların yüzdesi Derece 3 ila 4 laboratuvar anormallikleri olan hastalar sırasıyla Tablo 10 ve 11'de sunulmaktadır. Tablo 10: HIV-1 ile Tedavi Görmemiş Yetişkin Katılımcıların ?%2'sinde Bildirilen 3 ila 4. Derece Laboratuvar Anormallikleri, bir Çalışma AI424-138 Değişken Limit e 96 hafta b atazanavir 300 mg, ritonavir 100 mg (günde bir kez) ve tenofovir DF/emtrisitabin c (n=441) 96 hafta b lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg c (günde iki kez) ve tenofovir DF/emtrisitabin d (n=437) Kimya Yüksek SGOT/AST ?5,1 x ULN %3 %1 SGPT/ALT ?5,1 x ULN %3 %2 Toplam Bilirubin ?2,6 x ULN %44 <%1 Lipaz ?2,1 x ULN %2 %2 Kreatin Kinaz ?5,1 x ULN %8 %7 Toplam Kolesterol ?240 mg/dL %11 %25 Hematoloji Düşük Nötrofiller <750 hücre/mm3 %5 %2 a Atazanavir içeren rejime dayanmaktadır. b Tedavide ortalama süre. c Sabit dozlu bir ürün olarak uygulanır. d Sabit dozlu bir ürün olarak: günde bir kez 300 mg tenofovir DF, 200 mg emtrisitabin. e ULN=normalin üst sınırı. Tablo 11: HIV-1 ile Tedavi Görmemiş Yetişkin Katılımcıların ?%2'sinde Bildirilen 3 ila 4. Derece Laboratuvar Anormallikleri, a Çalışmalar AI424-034, AI424-007 ve AI424-008 Değişken Limit d Çalışma AI424-007, -008 64 hafta batazanavir 400 mg günde bir kez ve lamivudin/ zidovudin e (n=404) 64 hafta b efavirenz 600 mg günde bir kez ve lamivudin/zidovudin e (n=401) 120 hafta b,c atazanavir 400 mg günde bir kez stavudin ve lamivudin veya stavudin ve didanozin ile (n=279) 73 hafta b,c nelfinavir 750 mg TID veya 1250 mg BID, stavudin ve lamivudin veya stavudin ve didanozin ile (n=191) Kimya Yüksek SGOT/AST ?5,1 x ULN %2 %2 %7 %5 SGPT/ALT ?5,1 x ULN %4 %3 %9 %7 Toplam Bilirubin ?2,6 x ULN %35 <%1 %47 %3 Amilaz ?2,1 x ULN * * %14 %10 Lipaz ?2,1 x ULN <%1 %1 %4 %5 Kreatin Kinaz ?5,1 x ULN %6 %6 %11 %9 Toplam Kolesterol ?240 mg/dL %6 %24 %19 %48 Trigliseritler ?751 mg/dL <%1 %3 %4 %2 Hematoloji Düşük Hemoglobin <8,0 g/dL %5 %3 <%1 %4 Nötrofiller <750 hücre/mm 3 %7 %9 %3 %7 * Bu tedavi kolunda raporlanmamıştır. a Atazanavir içeren rejim(ler)e dayanmaktadır. b Tedavide ortalama süre. c Uzun vadeli takibi içerir. d ULN = normalin üst sınırı. e Sabit doz ürünü olarak: Günde iki kez 150 mg lamivudin, 300 mg zidovudin. Çalışma AI424-138 ve Çalışma AI424-034 için HIV-1'li Tedavi Görmemiş Katılımcılarda Başlangıçtan Lipidlerdeki Değişim, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, toplam kolesterol ve trigliseritlerdeki başlangıca göre değişiklikler sırasıyla Tablo 12 ve 13'te gösterilmektedir. Tablo 12: Lipid Değerleri, Başlangıca Göre Ortalama Değişim, Çalışma AI424-138 atazanavir ile ritonavir a,b lopinavir/ritonavir b,c Başlangıç 48. Hafta 96. Hafta Başlangıç 48. Hafta 96 mg/dL (n=428 e ) mg/dL (n=372 e ) Değişim d (n=372 e ) mg/dL (n=342 e ) Değişim d (n=342 e ) mg/dL (n=424 e ) mg/dL (n=335 e ) Değişim d (n=335 e ) mg/dL (n=291 e ) Değişim d (n=291 e ) LDL-Kolesterol f 92 105 +%14 105 +%14 93 111 +%19 110 +%17 HDL-Kolesterol f 37 46 +%29 44 +%21 36 48 +%37 46 +%29 Toplam Kolesterol f 149 169 +%13 169 +%13 150 187 +%25 186 +%25 Trigliseridler f 126 145 +%15 140 +%13 129 194 +%52 184 +%50 a Atazanavir 300 mg ile ritonavir 100 mg günde bir kez ile sabit dozlu ürün: günde bir kez 300 mg tenofovir DF/200 mg emtrisitabin. b Serum lipid düşürücü ajanların başlanmasından sonra elde edilen değerler bu analizlere dahil edilmemiştir. Başlangıçta, lopinavir/ritonavir tedavi kolunda %1 oranında ve ritonavir ile birlikte atazanavir kolunda %1 oranında serum lipid düşürücü ajanlar kullanıldı. 48. hafta boyunca, lopinavir/ritonavir tedavi kolunda %8 oranında ve ritonavir ile birlikte atazanavir kolunda %2 oranında serum lipid düşürücü ajanlar kullanıldı. 96. Hafta boyunca, lopinavir/ritonavir tedavi kolunda %10 ve ritonavir ile birlikte atazanavir kolunda %3 oranında serum lipid düşürücü ajanlar kullanıldı. c Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) günde iki kez ve sabit doz ürünü 300 mg tenofovir DF/200 mg emtrisitabin günde bir kez. d Başlangıçtan itibaren değişiklik, hem başlangıç ??hem de 48. Hafta veya 96. Hafta değerlerine sahip katılımcılar için başlangıca göre katılımcı içi değişikliklerin ortalamasıdır ve sırasıyla başlangıç ??ve 48. Hafta veya 96. Hafta ortalama değerleri arasındaki basit bir fark değildir. e LDL kolesterolü ölçülen katılımcı sayısı. f Oruç tutmak. Tablo 13: Lipid Değerleri, Başlangıçtan Ortalama Değişim, Çalışma AI424-034 atazanavir a,b efavirenz b,c Başlangıç Hafta 48 Hafta 48 Başlangıç Hafta 48 Hafta 48 mg/dL (n=383 e ) mg/dL (n=283 e ) Değişim d (n=272 e ) mg/dL (n=378 e ) mg/dL (n=264 e ) Değişim d (n=253 e ) LDL-Kolesterol f 98 98 +%1 98 114 +%18 HDL-Kolesterol 39 43 +%13 38 46 +%24 Toplam Kolesterol 164 168 +%2 162 195 +%21 Trigliseritler f 138 124 -%9 129 168 +%23 a Atazanavir Sabit doz ürünüyle günde bir kez 400 mg: günde iki kez 150 mg lamivudin, 300 mg zidovudin. b Serum lipid düşürücü ajanların başlanmasından sonra elde edilen değerler bu analizlere dahil edilmemiştir. Başlangıçta, serum lipid düşürücü ajanlar efavirenz tedavi kolunda %0 ve atazanavir kolunda <%1 oranında kullanıldı. 48. haftaya kadar, efavirenz tedavi kolunda %3, atazanavir kolunda ise %1 oranında serum lipid düşürücü ajanlar kullanıldı. c Efavirenz günde bir kez 600 mg sabit doz ürünüyle birlikte: günde iki kez 150 mg lamivudin/300 mg zidovudin. d Başlangıçtan itibaren değişim, hem başlangıç ??hem de 48. Hafta değerlerine sahip katılımcılar için başlangıca göre katılımcı içi değişikliklerin ortalamasıdır ve başlangıç ??ve 48. Hafta ortalama değerleri arasındaki basit bir fark değildir. e LDL kolesterolü ölçülen katılımcı sayısı. f Oruç tutmak. Tedavi Deneyimli HIV-1 Katılımcılarında Laboratuvar Anormallikleri Derece 3 ila 4 laboratuvar anormallikleri olan atazanavir ile ritonavir dahil olmak üzere kombinasyon terapisi ile tedavi edilen HIV-1'li yetişkin tedavi deneyimine sahip katılımcıların yüzdeleri Tablo 14'te sunulmaktadır. Tablo 14: HIV-1 Tedavisi Deneyimli Yetişkin Yetişkin Katılımcıların ?%2'sinde Bildirilen 3 ila 4. Derece Laboratuvar Anormallikleri, Çalışma AI424-045 a Değişken Limit c 48 haftalık b atazanavir ile ritonavir 300/100 mg (günde bir kez) ve tenofovir DF ve NRTI (n=119) 48 hafta b lopinavir/ritonavir 400/100 mg (günde iki kez) ve tenofovir DF ve NRTI (n=118) Kimya Yüksek SGOT/AST ?5,1 x ULN %3 %3 SGPT/ALT ?5,1 x ULN %4 %3 Toplam Bilirubin ?2,6 x ULN %49 <%1 Lipaz ?2,1 x ULN %5 %6 Kreatin Kinaz ?5,1 x ULN %8 %8 Toplam Kolesterol ?240 mg/dL %25 %26 Trigliseritler ?751 mg/dL %8 %12 Glikoz ?251 mg/dL %5 <%1 Hematoloji Düşük Trombosit <50.000 hücre/mm3 %2 %3 Nötrofiller <750 hücre/mm3 %7 %8 a Atazanavir içeren rejim(ler)e dayanmaktadır. b Tedavide ortalama süre. c ULN = normalin üst sınırı. d Sabit dozlu bir ürün olarak. HIV-1 Tedavisi Deneyimli Katılımcılarda Başlangıca Göre Lipidlerdeki Değişim AI424-045 Çalışması için, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, toplam kolesterol ve trigliseritlerdeki başlangıca göre değişiklikler Tablo 15'te gösterilmektedir. Gözlemlenen dislipideminin büyüklüğü, lopinavir/ritonavir ile karşılaştırıldığında atazanavir ile ritonavirde daha azdı. Ancak bu tür bulguların klinik etkisi gösterilmemiştir. Tablo 15: Lipid Değerleri, Başlangıca Göre Ortalama Değişim, Çalışma AI424-045 Atazanavir ile ritonavir a,b Lopinavir/ritonavir b,c Başlangıç Hafta 48 Hafta 48 Başlangıç Hafta 48 Hafta 48 mg/dL (n=111 e ) mg/dL (n=75 e ) Değişim d (n=74 e ) mg/dL (n=108 e ) mg/dL (n=76 e ) Değişim d (n=73 e ) LDL-Kolesterol f 108 98 -%10 104 103 +%1 HDL-Kolesterol 40 39 -%7 39 41 +%2 Toplam Kolesterol 188 170 -%8 181 187 +%6 Trigliseritler f 215 161 -%4 196 224 +%30 a Atazanavir 300 ritonavir ve tenofovir DF ve 1 NRTI ile günde bir kez mg. b Serum lipid düşürücü ajanların başlanmasından sonra elde edilen değerler bu analizlere dahil edilmemiştir. Başlangıçta, lopinavir/ritonavir tedavi kolunda %4 oranında ve ritonavir ile birlikte atazanavir kolunda %4 oranında serum lipid düşürücü ajanlar kullanıldı. 48. hafta boyunca, lopinavir/ritonavir tedavi kolunda %19'da ve ritonavir ile birlikte atazanavir kolunda %8'de serum lipid düşürücü ajanlar kullanıldı. c Lopinavir/ritonavir (400/100 mg), sabit doz rejimi olarak, tenofovir DF ve 1 NRTI ile BID. d Başlangıçtan itibaren değişim, hem başlangıç ??hem de 48. Hafta değerlerine sahip katılımcılar için başlangıca göre katılımcı içi değişikliklerin ortalamasıdır ve başlangıç ??ve 48. Hafta ortalama değerleri arasındaki basit bir fark değildir. e LDL kolesterolü ölçülen katılımcı sayısı. f Oruç tutmak. HIV-1'li Pediatrik Katılımcılarda Olumsuz Reaksiyonlar: Atazanavir Kapsülleri Ritonavirli ve ritonavirsiz atazanavir kapsüllerinin güvenliği ve tolere edilebilirliği, açık etiketli, çok merkezli klinik çalışma PACTG 1020A ile en az 6 yaşında olan HIV-1'li pediatrik katılımcılarda belirlenmiştir. Kapsül formülasyonu alan HIV-1'li (6 ila 18 yaş arası) pediatrik katılımcılarda atazanavirin güvenlilik profili genel olarak yetişkinlerde atazanavir ile yapılan klinik çalışmalarda gözlemlenene benzerdi. En yaygın Derece 2 ila 4 advers olaylar (nedensellikten bağımsız olarak ?%5) Pediatrik katılımcılarda bildirilen öksürük (%21), ateş (%18), sarılık/skleral sarılık (%15), döküntü (%14), kusma (%12), ishal (%9), baş ağrısı (%8), periferik ödem (%7), ekstremite ağrısı (%6), burun tıkanıklığı (%6), orofaringeal ağrı (%6), hırıltı (%6) ve burun akıntısı (%6). Katılımcıların <%2'sinde asemptomatik ikinci derece atriyoventriküler blok bildirildi. Kapsül formülasyonu alan pediatrik katılımcılarda meydana gelen en yaygın 3. ila 4. Derece laboratuvar anormallikleri, toplam bilirubin artışı (?3,2 mg/dL, %58), nötropeni (%9) ve hipoglisemi (%4) idi. Diğer tüm 3 ila 4. Derece laboratuvar anormallikleri %3'ten daha az bir sıklıkta meydana geldi. HIV-1 ve Hepatit B ve/veya Hepatit C Virüsü Olan Katılımcılarda Olumsuz Reaksiyonlar Çalışma AI424-138'de, 60 katılımcıya atazanavir 300 mg ile günde bir kez 100 mg ritonavir uygulandı ve 51 katılımcıya lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (sabit doz ürünü olarak) uygulandı. Günde iki kez, her biri sabit dozda tenofovir DF/emtrisitabin alan hastalar, çalışmaya girişte hepatit B ve/veya C için seropozitifti. Atazanavir ile ritonavir uygulanan katılımcıların %10'unda (6/60) ve lopinavir/ritonavir ile tedavi edilen katılımcıların %8'inde (4/50) ALT düzeyleri normalin üst sınırının 5 katından fazla gelişti. Atazanavir'i ritonavir ile birlikte uygulayan katılımcıların %10'unda (6/60) AST düzeyleri >5 kat NÜS gelişti ve lopinavir/ritonavir ile tedavi edilen katılımcıların hiçbirinde (0/50) olmadı. Çalışma AI424-045'te, günde bir kez atazanavir 300 mg ile 100 mg ritonavir uygulanan 20 katılımcı ve günde iki kez (sabit doz ürünü olarak) lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg ile tedavi edilen 18 katılımcı, çalışmaya girişte hepatit B ve/veya C seropozitifti. Ritonavir ile birlikte atazanavir uygulanan katılımcıların %25'inde (5/20) ve lopinavir/ritonavir ile tedavi edilen katılımcıların %6'sında (1/18) ALT düzeyleri normalin üst sınırının 5 katından fazla gelişti. Atazanavir ile ritonavir uygulanan katılımcıların %10'unda (2/20) ve lopinavir/ritonavir ile tedavi edilen katılımcıların %6'sında (1/18) AST düzeyleri normalin üst sınırının 5 katından fazla gelişti. AI424-008 ve AI424-034 Çalışmalarında günde bir kez 400 mg atazanavir ile tedavi edilen 74 katılımcı, efavirenz alan 58 kişi ve nelfinavir alan 12 katılımcı çalışmaya girişte hepatit B ve/veya C seropozitifti. Atazanavir ile tedavi edilen katılımcıların %15'inde, efavirenz ile tedavi edilen katılımcıların %14'ünde ve nelfinavir ile tedavi edilen katılımcıların %17'sinde ALT düzeyleri normalin üst sınırının 5 katından fazla gelişti. Atazanavir ile tedavi edilen katılımcıların %9'unda, efavirenz ile tedavi edilen katılımcıların %5'inde ve nelfinavir ile tedavi edilen katılımcıların %17'sinde AST düzeyleri normalin üst sınırının 5 katından fazla gelişti. Atazanavir ve kontrol rejimleri içerisinde, seropozitif ve seronegatif katılımcılar arasında bilirubin yükselmelerinin sıklığı açısından herhangi bir fark kaydedilmemiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.8) ). 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Atazanavir'in pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olaylar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bir Bütün Olarak Vücut: ödem Kardiyovasküler Sistem: ikinci derece AV blok, üçüncü derece AV blok, sol dal bloğu, QTc uzaması (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] Gastrointestinal Sistem: pankreatit Hepatik Sistem: hepatik fonksiyon anormallikleri Hepatobiliyer Bozukluklar: kolelitiazis (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6) ], kolesistit, kolestaz Metabolik Sistem ve Beslenme Bozuklukları: diyabet, hiperglisemi (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.9) ) Kas-İskelet Sistemi: artralji Böbrek Sistemi: nefrolitiazis (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6) ], interstisyel nefrit, granülomatöz interstisyel nefrit, kronik böbrek hastalığı (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5) ] Cilt ve Ekler: alopesi, makülopapüler döküntü [bkz. Kontrendikasyonlar (4) ve Uyarılar ve Önlemler (5.2) ], kaşıntı, anjiyoödem
Kardiyak iletim anormallikleri: Bazı hastalarda PR aralığının uzaması meydana gelebilir. Önceden iletim sistemi hastalığı olan hastalarda veya PR aralığını uzatabilecek diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında EKG takibi düşünülmelidir. ( 5.1 , 7.3 , 12.2 , 17 ) Şiddetli Cilt Reaksiyonları: Şiddetli döküntü gelişirse devam etmeyin. ( 5.2 , 17 ) Hiperbilirubinemi: Çoğu hastada indirekt bilirubinde asemptomatik artışlar görülür ve bu artış ilacın kesilmesiyle geri döndürülebilir. Dozu azaltmayın. Eşzamanlı bir transaminaz artışı meydana gelirse alternatif etiyolojileri değerlendirin. ( 5.8 ) Hepatotoksisite: Hepatit B veya C virüsü olan hastalar, artan transaminazlar veya hepatik dekompansasyon riski altındadır. Tedaviden önce ve tedavi sırasında hepatik laboratuvar testlerini izleyin. (2,8, 5,4, 8,8) Ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan atazanavir ile tedavi edilen HIV-1 hastalarında pazarlama sonrası gözetim sırasında kronik böbrek hastalığı rapor edilmiştir. Böbrek hastalığı açısından yüksek risk taşıyan veya önceden böbrek hastalığı bulunan hastalarda alternatifleri değerlendirin. Tedaviden önce ve tedavi sırasında böbrek laboratuvar testlerini izleyin. İlerleyen böbrek hastalığı olan hastalarda atazanavirin kesilmesini düşünün. (5.5) Nefrolitiazis ve kolelitiazis rapor edilmiştir. Geçici bir kesinti veya devam etmemeyi düşünün. (5.6) Atazanavirin ritonavir ve diğer bazı ilaçlarla birlikte kullanımı bilinen veya potansiyel olarak anlamlı ilaç etkileşimlerine yol açabilir. Potansiyel ilaç etkileşimleri için tedavi öncesinde ve sırasında tüm reçeteleme bilgilerine bakın. (5.7, 7.3) Atazanavir alan hastalarda diyabet/hiperglisemi (5.9), immün yeniden yapılanma sendromu (5.10) ve vücut yağının yeniden dağıtımı/birikimi gibi yeni başlangıçlar veya alevlenmeler gelişebilir. ( 5.11 ) Hemofili: Spontan kanama meydana gelebilir ve ilave faktör VIII gerekebilir. ( 5.12 ) 5.1 Kardiyak İletim Anormallikleri Atazanavir'in bazı çalışma katılımcılarında elektrokardiyogramın PR aralığını uzattığı gösterilmiştir. Sağlıklı katılımcılarda ve atazanavir ile tedavi edilen HIV-1'li katılımcılarda, atriyoventriküler (AV) iletimdeki anormallikler asemptomatikti ve genellikle birinci derece AV blokla sınırlıydı. İkinci derece AV blok ve diğer iletim anormalliklerine ilişkin raporlar mevcuttur (bkz. Olumsuz Reaksiyonlar (6.2) ve Doz Aşımı (10)). Elektrokardiyogramları içeren klinik çalışmalarda, atazanavir ile tedavi edilen katılımcıların %5,9'unda (n=920), lopinavir/ritonavir ile tedavi edilen katılımcıların %5,2'sinde (n=252), nelfinavir ile tedavi edilen katılımcıların %10,4'ünde (n=48), asemptomatik birinci derece AV blok gözlenmiştir. ve efavirenz ile tedavi edilen katılımcıların %3,0'ı (n=329). Çalışma AI424-045'te, ritonavir ile tedavi edilen katılımcılarla atazanavirin %5'inde (6/118) ve çalışma sırasında elektrokardiyogram ölçümleri olan lopinavir/ritonavir ile tedavi edilen katılımcıların %5'inde (6/116) asemptomatik birinci derece AV blok gözlendi. İletim sistemi hastalığı önceden mevcut olanlarda (örn., belirgin birinci derece AV blok veya ikinci veya üçüncü derece AV blok) sınırlı klinik deneyim nedeniyle, bu hastalarda EKG izlemesi düşünülmelidir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.2) ). 5.2 Şiddetli Cilt Reaksiyonları Kontrollü klinik çalışmalarda, atazanavir ile tedavi edilen HIV-1 katılımcılarının yaklaşık %20'sinde döküntü (nedensellikten bağımsız olarak tüm derecelerde) meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda döküntünün başlamasına kadar geçen ortalama süre 7,3 hafta ve ortalama döküntü süresi 1,4 haftaydı. Döküntüler genellikle hafif-orta şiddette makülopapüler deri döküntüleriydi. Bireysel klinik çalışmalar için orta veya şiddetli döküntü (?%2 oranında meydana gelen) gibi tedaviyle ortaya çıkan advers reaksiyonlar sunulmaktadır (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.1) ). Döküntü gelişen hastalarda atazanavir dozuna çoğunlukla kesintisiz olarak devam edildi. Klinik çalışmalarda döküntü nedeniyle tedaviyi bırakma oranı <%1 idi. Atazanavir alan hastalarda Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme ve ilaç döküntüsü, eozinofili ve sistemik semptomlar (DRESS) sendromu dahil toksik deri döküntüleri vakaları rapor edilmiştir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ve Olumsuz Reaksiyonlar (6.1)). Şiddetli döküntü gelişirse Atazanavir kesilmelidir. 5.4 Hepatotoksisite Altta hepatit B veya C virüsü bulunan veya tedaviden önce transaminazlarda belirgin yükselme olan hastalar, daha fazla transaminaz yükselmesi veya hepatik dekompansasyon gelişmesi açısından yüksek risk altında olabilir. Bu hastalarda, atazanavir tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hepatik laboratuvar testleri yapılmalıdır (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2), Advers Reaksiyonlar (6.1) ve Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.8). 5.5 Kronik Böbrek Hastalığı Pazarlama sonrası gözetim sırasında, ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan atazanavir ile tedavi edilen HIV-1 hastalarında kronik böbrek hastalığı rapor edilmiştir. Raporlar, böbrek parankiminde atazanavir ilaç kristallerinin birikmesiyle ilişkili, biyopsiyle kanıtlanmış granülomatöz interstisyel nefrit vakalarını içeriyordu. Böbrek hastalığı açısından yüksek risk altında olan veya önceden böbrek hastalığı bulunan hastalarda atazanavir'e alternatifleri düşünün. Atazanavir tedavisine başlanmadan önce tüm hastalarda böbrek laboratuvar testleri (serum kreatinin, tahmini kreatinin klerensi ve mikroskobik inceleme ile idrar tahlili dahil) yapılmalı ve atazanavir tedavisi sırasında da bu testlere devam edilmelidir. Atazanavir alırken renal laboratuvar anormallikleri doğrulanan hastalar için uzman konsültasyonu tavsiye edilir. İlerleyen böbrek hastalığı olan hastalarda atazanavirin kesilmesi düşünülebilir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2 ve 2.7) ve Advers Reaksiyonlar (6.2) ). 5.6 Nefrolitiazis ve Kolelitiazis Atazanavir tedavisi alan HIV-1 hastalarında pazarlama sonrası gözetim sırasında nefrolitiazis ve/veya safra taşı vakaları rapor edilmiştir. Bazı hastaların ek tedavi için hastaneye yatırılması gerekti ve bazılarında komplikasyon görüldü. Bu olaylar klinik uygulama sırasında gönüllü olarak rapor edildiğinden sıklık tahminleri yapılamamaktadır. Nefrolitiazis ve/veya kolelitiazis belirti veya semptomları ortaya çıkarsa, tedavinin geçici olarak kesilmesi veya tedavinin sonlandırılması düşünülebilir (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.2)). 5.7 İlaç Etkileşimleri Nedeniyle Ciddi Advers Reaksiyon Riski CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçları alan hastalarda atazanavirin bir CYP3A inhibitörü olan ritonavir ile başlatılması veya halihazırda ritonavir ile birlikte atazanavir alan hastalarda CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçların başlatılması, CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırabilir. CYP3A'yı inhibe eden veya indükleyen ilaçların başlatılması, atazanavir ile ritonavirin konsantrasyonlarını sırasıyla artırabilir veya azaltabilir. Bu etkileşimler aşağıdakilere yol açabilir: Eş zamanlı ilaçlara daha fazla maruz kalma nedeniyle potansiyel olarak ciddi, yaşamı tehdit eden veya ölümcül olaylara yol açan klinik açıdan anlamlı advers reaksiyonlar. Atazanavir ile ritonavirin daha fazla maruz kalmasından kaynaklanan klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar. Atazanavir'in ritonavir ile birlikte terapötik etkisinin (virolojik yanıt) kaybı ve olası direnç gelişimi. Doz önerileri de dahil olmak üzere bu olası ve bilinen önemli ilaç etkileşimlerini önlemeye veya yönetmeye yönelik adımlar için Tablo 16'ya bakın (bkz. İlaç Etkileşimleri (7) ). Atazanavir ile ritonavir içeren tedavi öncesinde ve sırasında ilaç etkileşimi potansiyelini göz önünde bulundurun; ve eşzamanlı ilaçlarla ilişkili advers reaksiyonları izleyin (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ve İlaç Etkileşimleri (7) ). 5.8 Hiperbilirubinemi Atazanavir alan hastaların çoğunda, UDP-glukuronosil transferazın (UGT) inhibisyonuna bağlı olarak dolaylı (konjuge olmayan) bilirubinde asemptomatik yükselmeler görülür. Bu hiperbilirubinemi atazanavirin kesilmesiyle geri dönüşümlüdür. Hiperbilirubinemi ile ortaya çıkan hepatik transaminaz yükselmeleri alternatif etiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Total bilirubinde normalin üst sınırının (ULN) 5 katından fazla kalıcı yükselmeler yaşayan hastalar için uzun vadeli güvenlik verileri mevcut değildir. Bilirubin yükselmeleriyle ilişkili sarılık veya skleral sarılık hastalar için kozmetik kaygılar yaratıyorsa, atazanavir'e alternatif antiretroviral tedavi düşünülebilir. Azaltılmış dozların uzun vadeli etkinliği belirlenmediğinden atazanavir dozunun azaltılması önerilmez (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.1)). 5.9 Diabetes Mellitus/Hiperglisemi Proteaz inhibitörü tedavisi alan HIV-1 hastalarında pazarlama sonrası gözetim sırasında yeni başlayan diyabet, önceden var olan diyabetin alevlenmesi ve hiperglisemi rapor edilmiştir. Bazı hastalarda bu olayların tedavisi için insülin veya oral hipoglisemik ajanların başlatılması veya doz ayarlaması yapılması gerekti. Bazı durumlarda diyabetik ketoasidoz meydana geldi. Proteaz inhibitör tedavisini bırakan hastalarda bazı durumlarda hiperglisemi devam etti. Bu olaylar klinik uygulama sırasında gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklık tahminleri yapılamamaktadır ve proteaz inhibitörü tedavisi ile bu olaylar arasında nedensel bir ilişki kurulmamıştır (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.2)). 5.10 İmmün Sulandırma Sendromu Atazanavir de dahil olmak üzere kombinasyon antiretroviral tedavi ile tedavi edilen hastalarda immün yeniden yapılanma sendromu rapor edilmiştir. Kombinasyon antiretroviral tedavinin başlangıç ??aşamasında, bağışıklık sistemi yanıt veren hastalar, yavaş veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara (Mycobacterium avium, sitomegalovirüs, Pneumocystis jirovecii pnömonisi veya tüberküloz gibi) karşı inflamatuar bir yanıt geliştirebilir. ileri değerlendirme ve tedavi gerektirebilir. Otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı, polimiyozit, Guillain-Barre sendromu ve otoimmün hepatit gibi) immün yeniden yapılanma ortamında ortaya çıktığı rapor edilmiştir; ancak başlangıç ??zamanı daha değişkendir ve tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir. 5.11 Yağın Yeniden Dağılımı Antiretroviral tedavi alan hastalarda merkezi obezite, dorsoservikal yağ büyümesi (manda kamburu), periferik zayıflama, yüz zayıflaması, göğüs büyümesi ve "cushingoid görünüm" dahil olmak üzere vücut yağının yeniden dağıtımı/birikimi gözlemlenmiştir. Bu olayların mekanizması ve uzun vadeli sonuçları şu anda bilinmemektedir. Nedensel bir ilişki kurulmamıştır. 5.12 Hemofili Proteaz inhibitörleriyle tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalarında spontan deri hematomları ve hemartroz dahil olmak üzere kanamanın arttığına dair raporlar mevcuttur. Bazı hastalara ilave faktör VIII verildi. Bildirilen vakaların yarısından fazlasında proteaz inhibitörleriyle tedaviye devam edildi veya yeniden başlandı. Proteaz inhibitörü tedavisi ile bu olaylar arasında nedensel bir ilişki kurulmamıştır. 5.13 Direnç/Çapraz Direnç Proteaz inhibitörleri arasında çeşitli derecelerde çapraz direnç gözlemlenmiştir. Atazanavire direnç, diğer proteaz inhibitörlerinin daha sonra kullanılmasını engellemeyebilir (bkz. Mikrobiyoloji (12.4)).
Atazanavirin birlikte uygulanması diğer ilaçların konsantrasyonunu değiştirebilir ve diğer ilaçlar da atazanavirin konsantrasyonunu değiştirebilir. Tedaviden önce ve tedavi sırasında olası ilaç-ilaç etkileşimleri dikkate alınmalıdır. (4, 7, 12.3) 7.1 Atazanavirin Diğer İlaçları Etkileme Potansiyeli Atazanavir bir CYP3A ve UGT1A1 inhibitörüdür. Atazanavir ile esas olarak CYP3A veya UGT1A1 tarafından metabolize edilen ilaçların birlikte uygulanması, diğer ilacın plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir ve bu da onun terapötik ve advers etkilerini artırabilir veya uzatabilir. Atazanavir CYP2C8'in zayıf bir inhibitörüdür. Dar terapötik indekslere sahip CYP2C8'e yüksek derecede bağımlı ilaçlarla (örn. paklitaksel, repaglinid) birlikte uygulandığında atazanavirin ritonavir olmadan kullanılması önerilmez. Atazanavir ile ritonavir CYP2C8 substratları ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez (bkz. Klinik Farmakoloji, Tablo 22 (12.3) ] . Atazanavir ritonavir ile birlikte uygulandığında, birlikte uygulanan ilaç üzerindeki CYP3A aracılı ilaç etkileşimlerinin büyüklüğü değişebilir. Ritonavir ile ilaç etkileşimleri hakkında bilgi için ritonavirin tüm reçeteleme bilgilerine bakın. 7.2 Diğer İlaçların Atazanavir'i Etkileme Potansiyeli Atazanavir bir CYP3A4 substratıdır; bu nedenle CYP3A4'ü indükleyen ilaçlar atazanavir plazma konsantrasyonlarını azaltabilir ve atazanavirin terapötik etkisini azaltabilir (bkz. Tablo 16). Atazanavir'in çözünürlüğü pH arttıkça azalır. Proton pompası inhibitörleri, antiasitler, tamponlu ilaçlar veya H2-reseptör antagonistleri atazanavir ile birlikte uygulandığında atazanavirin plazma konsantrasyonlarının azalması beklenir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.3, 2.4 ve 2.6) ). 7.3 Belirlenmiş ve Diğer Potansiyel Olarak Önemli İlaç Etkileşimleri Tablo 16, atazanavir ile ilaç etkileşimlerinin bir sonucu olarak yetişkinlerde doz önerileri sunmaktadır. Bu öneriler, ilaç etkileşim çalışmalarına veya etkileşimin beklenen büyüklüğüne ve ciddi olay veya etkinlik kaybı potansiyeline bağlı olarak tahmin edilen etkileşimlere dayanmaktadır. Tablo 16: Belirlenmiş ve Diğer Potansiyel Olarak Önemli İlaç Etkileşimleri: İlaç Etkileşim Çalışmalarına veya Öngörülen Etkileşimlere Dayalı Olarak Doz veya Rejimde Değişiklik Yapılması Tavsiye Edilebilir (Tablodaki bilgiler, aksi belirtilmedikçe, ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan atazanavir için geçerlidir) Eşzamanlı İlaç Sınıfı: Spesifik İlaçların Atazanavir veya Eşzamanlı İlaç Konsantrasyonuna Etkisi Klinik Yorum HIV Antiviral Ajanlar Nükleosid Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI'ler): didanosin tamponlu formülasyonlar enterik kaplı (EC) kapsüller ? atazanavir ? didanozin Atazanavir'in didanozin tamponlu formülasyonlardan 2 saat önce veya 1 saat sonra (yemekle birlikte) verilmesi önerilir. Didanozin EC ve atazanavirin gıdayla eşzamanlı uygulanması, didanozin maruziyetinde azalmaya neden olur. Bu nedenle atazanavir ve didanozin EC farklı zamanlarda uygulanmalıdır. Nükleotid Ters Transkriptaz İnhibitörleri: tenofovir disoproksil fumarat (DF) ? atazanavir ? tenofovir Yetişkinlerde tenofovir DF ile birlikte uygulandığında, atazanavir 300 mg'ın ritonavir 100 mg ve tenofovir DF 300 mg ile birlikte verilmesi önerilir (hepsi yemekle birlikte tek bir günlük doz olarak). Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonları, böbrek bozuklukları da dahil olmak üzere tenofovir ile ilişkili advers reaksiyonları güçlendirebilir. Atazanavir ve tenofovir DF alan hastalar, tenofovir ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir. Atazanavir'i ritonavir ve tenofovir DF ile birlikte alan hamile hastalar için bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6). Nükleozid Olmayan Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NNRTI'ler): efavirenz ? atazanavir HIV tedavisi görmemiş yetişkin hastalarda: Atazanavir efavirenz ile kombine edilirse atazanavir 400 mg (iki adet 200 mg kapsül) günde bir kez yemekle birlikte 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanmalı ve efavirenz 600 mg günde bir kez aç karnına, tercihen yatmadan önce uygulanmalıdır. HIV tedavisi görmüş yetişkin hastalarda: Atazanavirin efavirenz ile birlikte uygulanması önerilmez. Nevirapin ? atazanavir ? nevirapin Atazanavir'in nevirapin ile birlikte uygulanması, potansiyel virolojik yanıt kaybı ve direnç gelişmesinin yanı sıra nevirapin ile ilişkili advers reaksiyonların potansiyel riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). Proteaz İnhibitörleri: sakinavir (yumuşak jelatin kapsüller) ? sakinavir Etkinlik ve güvenlik açısından ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan bu kombinasyon için uygun doz önerileri belirlenmemiştir. Bir klinik çalışmada, atazanavir 400 mg ve tenofovir DF 300 mg (hepsi günde bir kez verilir) ile birlikte uygulanan sakinavir 1200 mg ve nükleosid analog ters transkriptaz inhibitörleri yeterli etkinlik sağlamamıştır (bkz. Klinik Çalışmalar (14.2) ). indinavir Atazanavir'in indinavir ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Hem atazanavir hem de indinavir dolaylı (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi ile ilişkilidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). ritonavir ? atazanavir Atazanavir ritonavir ile birlikte uygulanıyorsa, yetişkinlerde günde bir kez 300 mg atazanavir ile günde bir kez 100 mg ritonavirin yemekle birlikte verilmesi önerilir. Ritonavir ile ilaç etkileşimleri hakkında bilgi için ritonavirin tüm reçeteleme bilgilerine bakın. Diğerleri ? diğer proteaz inhibitörleri Diğer proteaz inhibitörleriyle birlikte uygulanması önerilmez. Hepatit C Antiviral Ajanları elbasvir/grazoprevir ? grazoprevir Atazanavir ile grazoprevirin birlikte uygulanması, ALT yükselme riskinin artması potansiyeli nedeniyle kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). glecaprevir/pibrentasvir ? glecaprevir ? pibrentasvir Atazanavir'in glecaprevir/pibrentasvir ile birlikte uygulanması, ALT yükselme riskinin artması potansiyeli nedeniyle kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). voksilaprevir/sofosbuvir/velpatasvir ? voksilaprevir Atazanavir ile birlikte uygulama önerilmez. Diğer Ajanlar Alfa 1-Adrenoreseptör Antagonisti: alfuzosin ? alfuzosin Atazanavir'in alfuzosin ile birlikte uygulanması, hipotansiyon riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). Antasitler ve tamponlu ilaçlar: ? atazanavir Atazanavir, antasitler ve tamponlu ilaçlardan 2 saat önce veya 1 saat sonra uygulanmalıdır. Antiaritmikler: amiodaron, kinidin amiodaron, bepridil, lidokain (sistemik), kinidin ? amiodaron, bepridil, lidokain (sistemik), kinidin Atazanavirin ritonavir ve kinidin veya amiodaron ile birlikte kullanımı, kardiyak aritmiler gibi ciddi veya yaşamı tehdit eden reaksiyon potansiyeli nedeniyle kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). Ritonavir olmadan atazanavir ile birlikte uygulanmasının ciddi ve/veya hayatı tehdit eden advers olaylara neden olma potansiyeli vardır ancak araştırılmamıştır. Bu ilaçların ritonavir olmadan atazanavir ile birlikte kullanılması durumunda dikkatli olunması gerekir ve terapötik konsantrasyonunun izlenmesi önerilir. Antikoagülanlar: varfarin ? varfarin Atazanavir ile birlikte uygulanması ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden kanamaya neden olma potansiyeline sahiptir ve üzerinde çalışılmamıştır. Uluslararası Normalleştirilmiş Oranın (INR) izlenmesi tavsiye edilir. Doğrudan Etkili Oral Antikoagülanlar: betrixaban, dabigatran, edoxaban ? betrixaban ? dabigatran ? edoxaban Atazanavirin güçlü bir CYP3A4/P-gp inhibitörü olan ritonavir ile birlikte kullanımı kanama riskinin artmasına neden olabilir. P-gp inhibitörleriyle birlikte uygulamaya yönelik dozlama talimatlarına ilişkin ilgili DOAC reçeteleme bilgilerine bakın. rivaroksaban apiksaban Atazanavir ile ritonavir ? rivaroksaban Atazanavir ? rivaroksaban Atazanavir ile ritonavir ? apixaban Atazanavir ? apiksaban Atazanavirin güçlü bir CYP3A4/P-gp inhibitörü olan ritonavir ve rivaroksaban ile birlikte uygulanması önerilmez, çünkü kanama riskinin artmasına neden olabilir. Bir CYP3A4 inhibitörü olan atazanavir ile rivaroksabanın birlikte uygulanması kanama riskinin artmasına neden olabilir. Atazanavir rivaroksaban ile birlikte uygulandığında yakın takip önerilir. Atazanavirin güçlü bir CYP3A4/P-gp inhibitörü olan ritonavir ile eş zamanlı kullanımı kanama riskinin artmasına neden olabilir. Apiksaban reçeteleme bilgilerinde güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörleriyle birlikte uygulama için apiksaban dozaj talimatlarına bakın. Bir CYP3A4 inhibitörü olan atazanavir ile apiksabanın eş zamanlı kullanımı kanama riskinin artmasına neden olabilir. Apiksaban atazanavir ile birlikte uygulandığında yakın takip önerilir. Antidepresanlar: trisiklik antidepresanlar ? trisiklik antidepresanlar Atazanavir ile birlikte uygulanması, ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden advers olaylara neden olma potansiyeline sahiptir ve araştırılmamıştır. Bu ilaçların atazanavir ile eş zamanlı kullanılması durumunda konsantrasyonunun izlenmesi önerilir. trazodon ? trazodon Trazodonun ritonavir ile birlikte uygulanmasının ardından bulantı, baş dönmesi, hipotansiyon ve senkop gözlemlenmiştir. Trazodon atazanavir gibi bir CYP3A4 inhibitörüyle birlikte kullanılıyorsa kombinasyon dikkatli kullanılmalı ve daha düşük bir trazodon dozu düşünülmelidir. Antiepileptikler: karbamazepin ? atazanavir ? karbamazepin Atazanavir'in (ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan) karbamazepin ile birlikte uygulanması, virolojik yanıt kaybı ve direnç gelişimi riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). fenitoin, fenobarbital ? atazanavir ? fenitoin ? fenobarbital Atazanavirin (ritonavir ile veya ritonavir olmadan) fenitoin veya fenobarbital ile birlikte uygulanması, virolojik yanıt kaybı ve direnç gelişimi riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). lamotrijin ? lamotrijin Lamotrijin ve atazanavirin ritonavir ile birlikte uygulanması lamotrijin dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Ritonavir olmaksızın atazanavir ile birlikte uygulandığında lamotrijinin dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Antifungaller: ketokonazol, itrakonazol Atazanavir ile ritonavir: ? ketokonazol ? itrakonazol Ketokonazolün birlikte uygulanması yalnızca ritonavir olmadan atazanavir ile incelenmiştir (atazanavir EAA ve Cmaks değerlerinde ihmal edilebilir artış). Ritonavirin ketokonazol üzerindeki etkisi nedeniyle, atazanavirin ritonavir ile birlikte uygulanması sırasında yüksek dozda ketokonazol ve itrakonazol (>200 mg/gün) dikkatli kullanılmalıdır. Fonksiyonel CYP2C19 aleli olan katılımcılarda vorikonazol Atazanavir ile ritonavir: ? vorikonazol ? atazanavir Fonksiyonel CYP2C19 aleli olmayan katılımcılarda ritonavir ile atazanavir: ? vorikonazol ? atazanavir Atazanavir ile birlikte ritonavir alan hastalarda vorikonazol kullanımı, hastaya yönelik fayda/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımını haklı çıkarmadıkça önerilmez. Hastalar, vorikonazol ve atazanavirin ritonavir ile birlikte uygulanması sırasında vorikonazol ile ilişkili advers reaksiyonlar ve vorikonazol veya atazanavir etkililiğinin kaybı açısından dikkatle izlenmelidir. Vorikonazolün atazanavir ile (ritonavir olmadan) birlikte uygulanması atazanavir konsantrasyonlarını etkileyebilir; ancak hiçbir veri mevcut değildir. Gut önleyici: kolşisin ? kolşisin Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda atazanavirin kolşisin ile birlikte uygulanması önerilmez. Atazanavir ile birlikte uygulandığında önerilen yetişkin kolşisin dozu: Gut alevlenmelerinin tedavisi: 1 doz için 0,6 mg (1 tablet), ardından 1 saat sonra 0,3 mg (yarım tablet). 3 günden önce tekrarlanmamalıdır. Gut alevlenmelerinin profilaksisi: Orijinal rejim günde iki kez 0,6 mg ise, rejim günde bir kez 0,3 mg'a ayarlanmalıdır. Orijinal rejim günde bir kez 0,6 mg ise, rejim günaşırı 0,3 mg'a ayarlanmalıdır. Ailesel Akdeniz ateşi (FMF) tedavisi: Maksimum günlük doz 0,6 mg'dır (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir). Antimikobakteriyeller: rifampin ? atazanavir Atazanavir ile rifampinin birlikte uygulanması, virolojik yanıt kaybı ve direnç gelişimi riski nedeniyle kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). rifabutin ? rifabutin Rifabutin dozunun %75'e kadar azaltılması (örn. gün aşırı veya haftada 3 kez 150 mg) önerilir. Nötropeni de dahil olmak üzere rifabutin ile ilişkili advers reaksiyonlar için daha fazla izleme yapılması gerekmektedir. Antineoplastikler: irinotekan apalutamid ivosidenib encorafenib ? irinotekan ? atazanavir ? atazanavir ? ivosidenib ? atazanavir ? encorafenib Atazanavirin irinotekan ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Atazanavir, UGT1A1'i inhibe eder ve irinotekan metabolizmasına müdahale ederek irinotekan toksisitesinin artmasına neden olabilir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). Atazanavir (ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan) ve apalutamidin birlikte uygulanması, daha sonra virolojik yanıt kaybı potansiyeli ve proteaz inhibitörleri sınıfına karşı olası direnç nedeniyle kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). İvosidenib'in atazanavir ile (ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan) birlikte uygulanması, virolojik yanıt kaybı potansiyeli ve QT aralığının uzaması gibi ciddi advers olay riski nedeniyle kontrendikedir. Encorafenib'in atazanavir ile (ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan) birlikte uygulanması, virolojik yanıt kaybı potansiyeli ve QT aralığının uzaması gibi ciddi advers olay riski nedeniyle kontrendikedir. Antitrombosit tikagrelor klopidogrel ? tikagrelor ? klopidogrel aktif metaboliti Tikagrelor ile ilişkili dispne, kanama ve diğer advers olay riskindeki potansiyel artış nedeniyle tikagrelor ile birlikte uygulama önerilmez. Atazanavir (ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan) ve klopidogrelin birlikte uygulanması önerilmez. Bunun nedeni klopidogrelin antiplatelet aktivitesinin potansiyel azalmasıdır. Antipsikotikler: pimozid ? pimozid Atazanavirin pimozid ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Bunun nedeni, kardiyak aritmiler gibi ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyonların potansiyelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). lurasidon ketiapin Atazanavir ile ritonavir ? lurasidon Atazanavir ? lurasidon ? ketiapin Atazanavir ile ritonavir Lurasidonun atazanavir ile ritonavir ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Bunun nedeni ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyon potansiyelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). Ritonavir olmadan Atazanavir Birlikte uygulama gerekliyse lurasidon dozunu azaltın. Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı kullanım için lurasidonun reçeteleme bilgilerine bakın. Ketiapin alan hastalarda atazanavirin ritonavir ile başlatılması: Ketiapin maruziyetindeki artışları önlemek için alternatif antiretroviral tedaviyi düşünün. Birlikte uygulama gerekliyse, ketiapin dozunu mevcut dozun 1/6'sına düşürün ve ketiapin ile ilişkili advers reaksiyonları izleyin. Advers reaksiyon izleme önerileri için ketiapin reçeteleme bilgilerine bakın. Ritonavir ile birlikte atazanavir alan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması: Ketiapin başlangıç ??dozu ve titrasyonu için ketiapin reçeteleme bilgilerine bakınız. Benzodiazepinler: midazolam (oral) triazolam ? midazolam ? triazolam Atazanavirin oral olarak uygulanan midazolam veya triazolam ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Triazolam ve oral olarak uygulanan midazolam, büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve atazanavir ile birlikte uygulanması, uzun süreli veya artan sedasyon veya solunum depresyonu gibi ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olaylar potansiyeline yol açabilir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). parenteral olarak uygulanan midazolam b ? midazolam Parenteral midazolam ile birlikte uygulama, solunum depresyonu ve/veya uzun süreli sedasyon durumunda yakın klinik izleme ve uygun tıbbi tedaviyi sağlayan bir ortamda yapılmalıdır. Özellikle tek dozdan fazla midazolam uygulanıyorsa midazolam dozunun azaltılması düşünülmelidir. Kalsiyum kanal blokerleri: diltiazem ? diltiazem ve desasetil-diltiazem Dikkatli olunması gerekir. Diltiazemin dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir. EKG izlemesi önerilir. Diltiazem ve atazanavirin ritonavir ile birlikte uygulanması araştırılmamıştır. Felodipin, nifedipin, nikardipin ve verapamil ? kalsiyum kanal blokeri Dikkatli olunması gerekir. Kalsiyum kanal blokerinin doz titrasyonu dikkate alınmalıdır. EKG izlemesi önerilir. Kortikosteroidler: deksametazon ve diğer kortikosteroidler (tüm uygulama yolları) ? atazanavir ? kortikosteroidler Deksametazon veya CYP3A'yı indükleyen diğer kortikosteroidlerle birlikte uygulanması, atazanavirin terapötik etkisinin kaybolmasına ve atazanavir ve/veya ritonavire karşı direnç gelişmesine neden olabilir. Alternatif kortikosteroidler düşünülmelidir. Özellikle uzun süreli kullanımda, CYP3A tarafından metabolize edilen kortikosteroidlerle (tüm uygulama yolları) birlikte uygulama, Cushing sendromu ve adrenal supresyon dahil sistemik kortikosteroid etkilerinin gelişme riskini artırabilir. Tedavinin potansiyel faydasına karşı sistemik kortikosteroid etki riskini göz önünde bulundurun. CYP3A inhibisyonuna duyarlı kutanöz olarak uygulanan kortikosteroidlerin birlikte uygulanması konusunda ek bilgi için kortikosteroidin reçeteleme bilgilerine bakın. Endotelin reseptör antagonistleri: bosentan Atazanavir ? atazanavir Atazanavir ile ritonavir ? bosentan Bosentan ve atazanavirin ritonavir olmadan birlikte uygulanması önerilmez. En az 10 gün boyunca ritonavir ile birlikte atazanavir alan yetişkin hastalar için, bireysel tolere edilebilirliğe bağlı olarak bosentana günde bir kez veya günaşırı 62,5 mg ile başlayın. Bosentan alan yetişkin hastalar için, atazanavir ile ritonavir'e başlamadan en az 36 saat önce bosentanı bırakın. Atazanavir'e ritonavir ile başladıktan en az 10 gün sonra, bireysel tolere edilebilirliğe bağlı olarak bosentana günde bir kez veya günaşırı 62,5 mg ile devam edin. Ergot türevleri: dihidroergotamin, ergotamin, ergonovin, metilergonovin ? ergot türevleri Atazanavirin ergot türevleriyle birlikte uygulanması kontrendikedir. Bunun nedeni, ekstremitelerde ve diğer dokularda periferik vazospazm ve iskemi ile karakterize akut ergot toksisitesi gibi ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olayların potansiyelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). GI Motilite Ajanları: sisaprid ? sisaprid Atazanavirin sisaprid ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Bunun nedeni, kardiyak aritmiler gibi ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyonların potansiyelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). Gonadotropin salgılayan hormon reseptörü (GnRH) Antagonistler: elagolix ? atazanavir ? elagolix Virolojik yanıt kaybı potansiyeli ve elagolix ile ilişkili kemik kaybı ve hepatik transaminaz yükselmeleri gibi potansiyel advers olay riski nedeniyle, elagolix ve atazanavirin ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan birlikte uygulanması önerilmez. Birlikte uygulamanın gerekli olduğu durumlarda, 1 aya kadar günde iki kez 200 mg elagolix'in ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan atazanavir ile eşzamanlı kullanımını sınırlayın veya günde bir kez 150 mg elagolix'in atazanavir ile (ritonavir ile veya ritonavir olmadan) eşzamanlı kullanımını sınırlayın 6 aya kadar devam edin ve virolojik yanıtı izleyin. Bitkisel Ürünler: St. John's wort (Hypericum perforatum) ? atazanavir St. John's wort içeren ürünlerin atazanavir ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Bu, atazanavirin terapötik etkisinin kaybolmasına ve direnç gelişmesine neden olabilir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). Kinaz inhibitörleri: fostamatinib ? R406 (fostamatinibin aktif metaboliti) Fostamatinib'i atazanavir ile (ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan) birlikte uygularken, hepatotoksisite ve nötropeni gibi doza bağlı advers olaylarla sonuçlanan R406 maruziyetinin toksisitelerini izleyin. Fostamatinib dozunun azaltılması gerekli olabilir. Lipid değiştirici ajanlar HMG-CoA redüktaz inhibitörleri: lovastatin, simvastatin ? lovastatin ? simvastatin Atazanavirin lovastatin veya simvastatin ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Bunun nedeni, rabdomiyolizi de içeren miyopati gibi ciddi reaksiyon potansiyelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). atorvastatin, rosuvastatin ? atorvastatin ? rosuvastatin Atorvastatin dozunu dikkatli bir şekilde titre edin ve gereken en düşük dozu kullanın. Rosuvastatin dozu 10 mg/gün'ü geçmemelidir. Atazanavir de dahil olmak üzere HIV proteaz inhibitörleri bu ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Diğer Lipid Değiştirici Ajanlar: lomitapid ? lomitapid Atazanavirin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Bunun nedeni, lomitapidin artan plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili belirgin derecede artan transaminaz seviyeleri ve hepatotoksisite riski potansiyelidir. Etkileşim mekanizması atazanavir ve/veya ritonavir tarafından CYP3A4'ün inhibisyonudur (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). H2 -Reseptör antagonistleri ? atazanavir Birlikte uygulama virolojik yanıtın kaybına ve direnç gelişmesine neden olabilir. Daha önce HIV tedavisi görmemiş yetişkin hastalarda: Atazanavir 300 mg ile günde bir kez yemekle birlikte 100 mg ritonavir, H2-reseptör antagonisti (H2RA) dozuyla aynı anda ve/veya ondan en az 10 saat sonra uygulanmalıdır. Daha önce tedavi görmemiş hastalarda, günde bir kez 20 mg famotidin ile günde iki kez 40 mg famotidin ile karşılaştırılabilir bir doza kadar bir H2RA dozu, 300 mg atazanavir ve 100 mg ritonavir ile birlikte kullanılabilir. VEYA Ritonaviri tolere edemeyen hastalar için, günde bir kez yemekle birlikte 400 mg atazanavir, H2RA dozundan en az 2 saat önce ve en az 10 saat sonra uygulanmalıdır. H2RA'nın hiçbir tek dozu, famotidin 20 mg ile karşılaştırılabilir bir dozu aşmamalıdır ve toplam günlük doz, famotidin 40 mg ile karşılaştırılabilir bir dozu aşmamalıdır. Hamile hastalarda ritonavir olmadan atazanavir kullanılması önerilmez. Tedavi deneyimi olan yetişkin hastalarda: Ritonavir ile birlikte atazanavir alan bir hastaya H2RA verildiğinde, H2RA dozu günde iki kez 20 mg famotidin ile karşılaştırılabilir bir dozu aşmamalıdır ve ritonavir dozlarıyla birlikte atazanavir, H2RA dozuyla eş zamanlı olarak ve/veya ondan en az 10 saat sonra uygulanmalıdır. * H2RA ile birlikte alındığında günde bir kez Atazanavir 300 mg ile ritonavir 100 mg (hepsi yemekle birlikte tek doz olarak). * Hem tenofovir DF hem de H2RA ile birlikte alındığında günde bir kez Atazanavir 400 mg ile ritonavir 100 mg (hepsi yemekle birlikte tek doz olarak). * İkinci ve üçüncü trimesterde hamile hastalar için tenofovir DF veya H2RA ile birlikte alınması durumunda günde bir kez Atazanavir 400 mg ile ritonavir 100 mg (hepsi yemekle birlikte tek doz olarak). Atazanavir, ikinci ve üçüncü trimesterde hem tenofovir DF hem de H2RA ile birlikte atazanavir kullanan hamile hastalar için önerilmez. Hormonal kontraseptifler: etinil estradiol ve norgestimat veya noretindron ? etinil estradiol ? norgestimat c ? etinil estradiol ? noretindron d Oral kontraseptiflerin atazanavir veya atazanavir ile ritonavir ile birlikte uygulanmasını düşünüyorsanız dikkatli olun. Atazanavir ile ritonavir bir oral kontraseptif ile birlikte uygulanıyorsa, oral kontraseptifin en az 35 mcg etinil estradiol içermesi önerilir. Atazanavir ritonavir olmadan uygulanıyorsa, oral kontraseptif 30 mcg'den fazla etinil estradiol içermemelidir. Potansiyel güvenlik riskleri arasında progesteron maruziyetinde önemli artışlar yer alır. Progestasyonel ajanın konsantrasyonundaki artışların uzun vadeli etkileri bilinmemektedir ve insülin direnci, dislipidemi ve akne riskini artırabilir. Atazanavir veya atazanavirin ritonavir ve diğer hormonal kontraseptiflerle (örneğin kontraseptif yama, kontraseptif vajinal halka veya enjekte edilebilir kontraseptifler) birlikte uygulanması veya noretindron veya norgestimat dışında progestojenler veya 25 mcg'den az etinil estradiol içeren oral kontraseptifler araştırılmamıştır; bu nedenle alternatif doğum kontrol yöntemleri önerilmektedir. İmmünosupresanlar: siklosporin, sirolimus, takrolimus ? immünosupresanlar Atazanavir ile birlikte uygulandığında bu immünosupresanlar için terapötik konsantrasyonun izlenmesi önerilir. İnhale beta agonisti: salmeterol ? salmeterol Salmeterolün atazanavir ile birlikte uygulanması önerilmez. Salmeterol ve atazanavirin eş zamanlı kullanımı, salmeterol ile ilişkili QT uzaması, çarpıntı ve sinüs taşikardisi dahil olmak üzere kardiyovasküler advers reaksiyon riskinde artışa neden olabilir. İnhale/nazal steroid: flutikazon Atazanavir ? flutikazon Flutikazon propiyonat ve ritonavir olmadan atazanavirin birlikte kullanımı dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle uzun süreli kullanım için flutikazon propiyonat alternatiflerini değerlendirin. Ritonavir ? flutikazon ile birlikte Atazanavir Flutikazon propiyonat ve Cushing sendromu ve adrenal supresyon dahil ritonavir sistemik kortikosteroid etkileri olan atazanavirin eş zamanlı kullanımında, Ritonavir ve inhale veya intranazal olarak uygulanan flutikazon propiyonat alan hastalarda pazarlama sonrası kullanım sırasında rapor edilmiştir. Flutikazon propiyonat ve atazanavirin ritonavir ile birlikte uygulanması, hastaya sağlayacağı potansiyel fayda sistemik kortikosteroid yan etki riskinden fazla olmadığı sürece önerilmez (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). Makrolid antibiyotikler: klaritromisin ? klaritromisin ? 14-OH klaritromisin ? atazanavir Klaritromisinin artan konsantrasyonları QTc uzamasına neden olabilir; bu nedenle atazanavir ile birlikte uygulandığında klaritromisinin dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir. Ayrıca aktif metabolit 14-OH klaritromisinin konsantrasyonları önemli ölçüde azalır; Mycobacterium avium kompleksine bağlı enfeksiyonlar dışındaki endikasyonlar için alternatif tedaviyi düşünün. Atazanavirin ritonavir ve klaritromisin ile birlikte uygulanması araştırılmamıştır. Opioidler: buprenorfin Atazanavir veya atazanavir ile ritonavir ? buprenorfin ? norbuprenorfin Atazanavir ? atazanavir Atazanavirin ritonavir ve buprenorfin ile birlikte uygulanması sedasyon ve kognitif etkiler açısından klinik izleme gerektirir. Buprenorfinin dozunun azaltılması düşünülebilir. Atazanavir ve buprenorfinin ritonavir olmadan birlikte uygulanması önerilmez. PDE5 inhibitörleri: sildenafil, tadalafil, vardenafil ? sildenafil ? tadalafil ? vardenafil Atazanavir ile birlikte uygulanması araştırılmamıştır ancak hipotansiyon, senkop, görme bozuklukları ve priapizm dahil PDE5 inhibitörüyle ilişkili advers reaksiyonlarda artışa neden olabilir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) için PDE5 inhibitörlerinin kullanımı: Pulmoner hipertansiyonun (PAH) tedavisi için atazanavirin REVATIO(R) (sildenafil) ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). ADCIRCA(R)'nın (tadalafil) atazanavir ile kullanımı için aşağıdaki doz ayarlamaları önerilir: ADCIRCA(R)'nın atazanavir alan hastalarda (ritonavir ile birlikte veya olmadan) birlikte uygulanması: Atazanavir alan hastalar için (ritonavir ile veya ritonavir olmadan) en az bir hafta boyunca ADCIRCA (R)'ya günde bir kez 20 mg ile başlayın. Bireysel tolere edilebilirliğe bağlı olarak günde bir kez 40 mg'a artırın. ADCIRCA (R) alan hastalarda atazanavirin (ritonavir ile birlikte veya ritonavir olmadan) birlikte uygulanması: Atazanavir'e (ritonavir ile veya ritonavir olmadan) başlarken ADCIRCA (R) kullanımından kaçının. Atazanavir'e (ritonavir ile veya ritonavir olmadan) başlamadan en az 24 saat önce ADCIRCA (R)'yı durdurun. Atazanavir'e (ritonavir ile veya ritonavir olmadan) başladıktan en az bir hafta sonra, ADCIRCA (R)'ya günde bir kez 20 mg ile devam edin. Bireysel tolere edilebilirliğe bağlı olarak günde bir kez 40 mg'a artırın. Erektil disfonksiyon için PDE5 inhibitörlerinin kullanımı: VIAGRA (R)'yı (sildenafil) her 48 saatte bir 25 mg'lık azaltılmış dozlarda ve advers olaylar açısından artan izlemeyle dikkatli kullanın. CIALIS (R) (tadalafil)'i her 72 saatte bir 10 mg'lık azaltılmış dozlarda ve advers olaylar açısından artan izlemeyle dikkatli kullanın. Atazanavir ile ritonavir: Vardenafil'i, advers reaksiyonlar açısından artan izlemeyle birlikte, her 72 saatte bir 2,5 mg'ı aşmayacak şekilde azaltılmış dozlarda dikkatli kullanın. Atazanavir: Vardenafil'i her 24 saatte bir 2,5 mg'ı aşmayacak şekilde azaltılmış dozlarda ve advers reaksiyonlar açısından artan izlemeyle dikkatli kullanın. Proton pompası inhibitörleri: omeprazol ? atazanavir Atazanavirin ritonavir ve omeprazol ile birlikte veya ritonavir olmadan birlikte uygulanması virolojik yanıtın kaybına ve direnç gelişmesine neden olabilir. Daha önce HIV tedavisi görmemiş yetişkin hastalarda: Proton pompası inhibitörü (PPI) dozu, 20 mg omeprazol ile karşılaştırılabilir bir dozu aşmamalı ve 100 mg ritonavir dozu ile birlikte 300 mg atazanavirden yaklaşık 12 saat önce alınmalıdır. HIV tedavisi görmüş yetişkin hastalarda: Atazanavirin PPI'larla birlikte uygulanması önerilmez. a Etkileşimlerin büyüklüğü için bkz. Klinik Farmakoloji, Tablo 21 ve 22 (12.3). b Oral olarak uygulanan midazolam için Kontrendikasyonlar (4), Tablo 6'ya bakınız. c Günde bir kez 300 mg atazanavir ve 100 mg ritonavir ile kombinasyon halinde. d Günde bir kez 400 mg atazanavir ile kombinasyon halinde. 7.4 Atazanavir ile Gözlemlenen Etkileşimi Olmayan İlaçlar Atazanavir, metadon, flukonazol, asetaminofen, atenolol, veya nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri lamivudin veya zidovudin (bkz. Klinik Farmakoloji, Tablo 21 ve 22 (12.3)).
