İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Kolşisin, kimyasal olarak (S)N-(5,6,7,9-tetrahidro-1,2,3, 10-tetrametoksi-9-oksobenzo aheptalen-7-il) asetamid olarak tanımlanan, C22H25NO6 moleküler formülüne ve 399,4 moleküler ağırlığa sahip bir alkaloiddir. Kolşisinin yapısal formülü aşağıda verilmiştir. Kolşisin, USP beyaz ila soluk sarı tozdur. Suda çok çözünür, alkol ve kloroformda serbestçe çözünür, eterde az çözünür ve sikloheksanda pratik olarak çözünmez. Her kolşisin tableti USP, 0,3 mg veya 0,6 mg kolşisin içerir ve aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: karmin, FD&C mavi #2, ferrosoferrik oksit, hidroksipropil selüloz, hipromelloz, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, önceden jelatinleştirilmiş nişasta, sodyum nişasta glikolat, talk ve titanyum dioksit. Resim
Kolşisin tabletleri aşağıdakiler için belirtilen bir alkaloiddir: Yetişkinlerde gut alevlenmelerinin profilaksisi ve tedavisi (1.1). Yetişkinlerde ve 4 yaş ve üzeri çocuklarda ailesel Akdeniz ateşi (FMF) (1.2). 1.1 Gut Alevleri Kolşisin tabletleri, akut gut alevlenmelerinin profilaksisi ve tedavisi için endikedir. Gut Alevlerinin Profilaksisi: Kolşisin tabletleri gut alevlenmelerinin profilaksisi için endikedir. Gut Alevlerinin Tedavisi: Kolşisin tabletleri, alevlenmenin ilk belirtisinde alındığında akut gut alevlenmelerinin tedavisi için endikedir. 1.2 Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) Kolşisin tabletleri yetişkinlerde ve dört yaş ve üzeri çocuklarda ailesel Akdeniz ateşinin (FMF) tedavisi için endikedir.
FMF ve gut alevlenmelerinin profilaksisi için uzun süreli kolşisin kullanımı kanıtlanmıştır, ancak gut alevlenmeleri için tekrarlanan tedavinin güvenliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir. Kolşisin tabletlerinin dozaj rejimleri her endikasyon için farklıdır ve bireyselleştirilmelidir. Önerilen kolşisin tablet dozu hastanın yaşına, böbrek fonksiyonuna, karaciğer fonksiyonuna ve birlikte uygulanan ilaçların kullanımına bağlıdır (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.4, 2.5, 2.6)). Kolşisin tabletleri yemeklerden bağımsız olarak ağızdan uygulanır. Kolşisin tabletleri analjezik bir ilaç değildir ve diğer nedenlerden kaynaklanan ağrıyı tedavi etmek için kullanılmamalıdır. Gut Alevleri: Gut Alevlerinin Profilaksisi: Yetişkinlerde ve 16 yaşından büyük ergenlerde günde bir veya iki kez 0,6 mg (2.1). Maksimum doz 1,2 mg/gündür. Gut Alevlerinin Tedavisi: Gut alevlenmesinin ilk belirtisinde 1,2 mg, ardından bir saat sonra 0,6 mg (2.1). FMF: Yetişkinler ve 12 yaşından büyük çocuklar 1,2 mg ila 2,4 mg; 6 ila 12 yaş arası çocuklar 0,9 mg ila 1,8 mg; 4 ila 6 yaş arası çocuklar 0,3 mg ila 1,8 mg (2,2, 2,3). Toplam günlük dozu bir veya ikiye bölünmüş dozlar halinde verin (2.2). Dozu, önerilen maksimum günlük dozu (2.2) aşmayacak şekilde, belirtildiği gibi ve tolere edildiği şekilde 0,3 mg/gün'lük artışlarla artırın veya azaltın. Kolşisin tabletleri yemeklerden bağımsız olarak ağızdan uygulanır. Böbrek fonksiyon bozukluğu (2.5), karaciğer fonksiyon bozukluğu (2.6), hastanın yaşı (2.3, 8.5) veya birlikte uygulanan ilaçların kullanımı (2.4) olan hastalarla ilgili doz ayarlaması için tam reçeteleme bilgilerine (FPI) bakın. 2.1 Gut Alevleri Gut Alevlerinin Profilaksisi Yetişkinler ve 16 yaşından büyük ergenler için gut alevlenmelerinin profilaksisi için önerilen kolşisin tablet dozu günde bir veya iki kez 0,6 mg'dır. Gut alevlenmelerinin profilaksisi için önerilen maksimum doz 1,2 mg/gündür. Peglotikaz, febuksostat ve allopurinol dahil ürik asit düşürücü tedaviye başlandıktan sonra, doku birikintilerinden üratın mobilizasyonuyla sonuçlanan serum ürik asit seviyelerinin değişmesi nedeniyle gut alevlenmelerinde bir artış meydana gelebilir. Ürik asit düşürücü tedaviyle birlikte gut alevlenmesi profilaksisine başlandığında kolşisin tabletleri önerilir. Profilaktik tedavi, ürik asit düşürücü tedavinin en azından ilk altı ayı boyunca faydalı olabilir. Gut Alevlerinin Tedavisi Gut alevlenmesinin tedavisi için önerilen kolşisin tablet dozu, alevlenmenin ilk belirtisinde 1,2 mg, ardından bir saat sonra 0,6 mg'dır. Daha yüksek dozların daha etkili olduğu bulunmamıştır. Gut alevlenmelerinin tedavisi için önerilen maksimum doz, 1 saatlik bir süre boyunca 1,8 mg'dır. Gut alevlenmesinin tedavisi için profilaksi sırasında kolşisin tabletleri, alevlenmenin ilk belirtisinde 1,2 mg'ı, ardından bir saat sonra 0,6 mg'ı geçmeyecek dozlarda uygulanabilir. 12 saat bekleyin ve ardından profilaktik doza devam edin. 2.2 FMF Yetişkinlerde FMF için önerilen kolşisin tablet dozu günlük 1,2 mg ila 2,4 mg'dır. Kolşisin tabletleri, hastalığı kontrol altına almak için gerektiği kadar ve tolere edildikçe, önerilen maksimum günlük doza 0,3 mg/gün'lük artışlarla artırılmalıdır. Dayanılmaz yan etkiler gelişirse doz 0,3 mg/gün'lük artışlarla azaltılmalıdır. Toplam günlük kolşisin tablet dozu bir ila iki bölünmüş doz halinde uygulanabilir. 2.3 Gut Alevlerinin Tavsiye Edilen Pediatrik Dozaj Profilaksisi ve Tedavisi Kolşisin tabletlerinin, gut alevlenmelerinin profilaksisi veya tedavisinde pediatrik kullanım için önerilmemektedir. FMF 4 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda FMF için önerilen kolşisin tablet dozu yaşa göre belirlenir. Aşağıdaki günlük dozlar günde iki kez tek veya bölünmüş doz olarak verilebilir: 4 ila 6 yaş arası çocuklar: günde 0,3 mg ila 1,8 mg 6 ila 12 yaş arası çocuklar: günde 0,9 mg ila 1,8 mg 12 yaşından büyük ergenler: Günlük 1,2 mg ila 2,4 mg 2.4 Etkileşen İlaçların Eşzamanlı Tedavide Uygulanması için Doz Modifikasyonu Kolşisin tabletlerinin CYP3A4 ve/veya P-glikoproteini (P-gp) inhibe ettiği bilinen ilaçlarla birlikte uygulanması, kolşisinin neden olduğu toksik etki riskini artırır (Tablo 1). Hastalar Tablo 1'de listelenen ilaçlarla tedaviyi son 14 gün içinde alıyorsa veya tedaviyi yakın zamanda tamamlamışsa, doz ayarlamaları aşağıdaki tabloda gösterildiği gibidir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7)). Tablo 1 Alternatif Mevcut Değilse Etkileşen İlaçlarla Birlikte Uygulama için Kolşisin Tabletleri Doz Ayarlaması * * Kolşisinin plazma konsantrasyonları üzerindeki etkinin büyüklüğü için [bkz. Klinik Farmakoloji ( 12.3 )] ? Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara kolşisin verilmemelidir güçlü CYP3A4 veya P-gp inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında (bkz. Kontrendikasyonlar (4)) ? Ritonavir ile birlikte kullanıldığında, güçlü CYP3A4 inhibitörleri için doz önerilerine bakın [bkz. Kontrendikasyonlar ( 4 )] Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri ? Gut Alevleri FMF Gut Alevlerinin Profilaksisi Gut Alevlerinin Tedavisi İlaç Belirtilen veya Öngörülen Sonuç Orijinal Amaçlanan Dozaj Ayarlanmış Doz Orijinal Amaçlanan Dozaj Ayarlanmış Doz Orijinal Amaçlanan Doz Ayarlanmış Doz Atazanavir Klaritromisin Darunavir/ Ritonavir ? İndinavir İtrakonazol Ketokonazol Lopinavir/ Ritonavir ? Nefazodon Nelfinavir Ritonavir Sakinavir Telitromisin Tipranavir/ Ritonavir ? Kolşisinin plazma düzeylerinde anlamlı artış * ; Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin ile ölümcül kolşisin toksisitesi rapor edilmiştir. Benzer şekilde, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kolşisin plazma düzeylerinde anlamlı artış beklenmektedir. Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günaşırı 0,3 mg 1,2 mg ve ardından 1 saat sonra 0,6 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. 0,6 mg x 1 doz, ardından 1 saat sonra 0,3 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 1,2 mg ila 2,4 mg Maksimum günlük doz 0,6 mg (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Orta Derecede CYP3A4 İnhibitörleri Gut Alevleri FMF Gut Alevlerinin Profilaksisi Gut Alevlerinin Tedavisi İlaç Belirtilen veya Beklenen Sonuç Orijinal Amaçlanan Dozaj Ayarlanmış Doz Orijinal Amaçlanan Dozaj Ayarlanmış Doz Orijinal Amaçlanan Dozaj Ayarlanmış Doz Amprenavir ? Aprepitant Diltiazem Eritromisin Flukonazol Fosamprenavir ? (Amprenavir'in ön ilacı) Greyfurt suyu Verapamil Kolşisinin plazma konsantrasyonunda önemli bir artış beklenmektedir. Diltiazem ve verapamil etkileşimleriyle nöromüsküler toksisite rapor edilmiştir. Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,6 mg Günde iki kez 0,3 mg veya günde bir kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg 1,2 mg ve ardından 1 saat sonra 0,6 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. 1,2 mg x 1 doz. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 1,2 mg ila 2,4 mg Maksimum günlük doz 1,2 mg (günde iki kez 0,6 mg olarak verilebilir) P-gp İnhibitörleri ? Gut Alevleri FMF Gut Alevlerinin Profilaksisi Gut Alevlerinin Tedavisi İlaç Belirtilen veya Beklenen Sonuç Orijinal Amaçlanan Dozaj Ayarlanmış Doz Orijinal Amaçlanan Dozaj Ayarlanmış Doz Orijinal Amaçlanan Dozaj Ayarlanmış Doz Siklosporin Ranolazin Kolşisinde önemli artış plazma düzeyleri*; Bir P-gp inhibitörü olan siklosporin ile ölümcül kolşisin toksisitesi rapor edilmiştir. Benzer şekilde diğer P-gp inhibitörleriyle kolşisin plazma düzeylerinde anlamlı artış beklenmektedir. Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günaşırı 0,3 mg 1,2 mg ve ardından 1 saat sonra 0,6 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. 0,6 mg x 1 doz. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 1,2 mg ila 2,4 mg Maksimum günlük doz 0,6 mg (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Tablo 2 Kolşisin Tabletleri Proteaz İnhibitörleri ile Birlikte Uygulamada Doz Ayarlaması Proteaz İnhibitörü Kolşisin ile Klinik Yorum - Kolşisin ile Gut Alevlerinin Profilaksisi - Kolşisin ile Gut Alevlerinin Tedavisi - FMF Atazanavir sülfat (Reyataz) Tedavisi Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara Reyataz ile birlikte kolşisin verilmemelidir. Orijinal doz Ayarlanmış doz 0,6 mg x 1 doz, ardından 1 saat sonra 0,3 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 0,6 mg (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günde bir kez 0,6 mg Günaşırı 0,3 mg Darunavir (Prezista) Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara Prezista/ritonavir ile birlikte kolşisin verilmemelidir. Orijinal doz Ayarlanmış doz 0,6 mg x 1 doz, ardından 1 saat sonra 0,3 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 0,6 mg (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günde bir kez 0,6 mg Günaşırı 0,3 mg Ritonavir ile Fosamprenavir (Lexiva) Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara Lexiva/ritonavir ile birlikte kolşisin verilmemelidir. Orijinal doz Ayarlanmış doz 0,6 mg x 1 doz, ardından 1 saat sonra 0,3 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 0,6 mg (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günde bir kez 0,6 mg Günaşırı 0,3 mg Fosamprenavir (Lexiva) Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara Lexiva/ritonavir ile birlikte kolşisin verilmemelidir. Orijinal doz Ayarlanmış doz 1,2 mg x 1 doz. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 1,2 mg (günde iki kez 0,6 mg olarak verilebilir) Günde iki kez 0,6 mg Günde iki kez 0,3 mg veya günde bir kez 0,6 mg Günde bir kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Indinavir (Crixivan) Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara Crixivan ile birlikte kolşisin verilmemelidir. Orijinal doz Ayarlanmış doz 0,6 mg x 1 doz, ardından 1 saat sonra 0,3 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 0,6 mg (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günde bir kez 0,6 mg Gün aşırı 0,3 mg Lopinavir/ Ritonavir (Kaletra) Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara KALETRA Orijinal Dozu Ayarlanmış Doz 0,6 mg x 1 doz ve ardından 1 saat sonra 0,3 mg kolşisin verilmemelidir. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 0,6 mg (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günde bir kez 0,6 mg Günaşırı 0,3 mg Nelfinavir mesilat (Viracept) Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara Viracept ile birlikte kolşisin verilmemelidir. Orijinal doz Ayarlanmış doz 0,6 mg x 1 doz, ardından 1 saat sonra 0,3 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 0,6 mg (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günde bir kez 0,6 mg Gün aşırı 0,3 mg Ritonavir (Norvir) Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara Norvir ile birlikte kolşisin verilmemelidir. Orijinal doz Ayarlanmış doz 0,6 mg x 1 doz, ardından 1 saat sonra 0,3 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 0,6 mg (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günde bir kez 0,6 mg Günaşırı 0,3 mg Sakinavir mesilat (Invirase) Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara Invirase/ritonavir ile birlikte kolşisin verilmemelidir. Orijinal doz Ayarlanmış doz 0,6 mg x 1 doz, ardından 1 saat sonra 0,3 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 0,6 mg (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günde bir kez 0,6 mg Günaşırı 0,3 mg Tipranavir (Aptivus) Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara Aptivus/ritonavir ile birlikte kolşisin verilmemelidir. Orijinal doz Ayarlanmış doz 0,6 mg x 1 doz, ardından 1 saat sonra 0,3 mg. Doz en geç 3 gün sonra tekrarlanmalıdır. Maksimum günlük doz 0,6 mg'dır (günde iki kez 0,3 mg olarak verilebilir) Günde iki kez 0,6 mg Günde bir kez 0,3 mg Günde bir kez 0,6 mg Günaşırı 0,3 mg Kolşisin tabletleri ve CYP3A4 inhibitörlerinin profilaktik dozlarını alan hastalarda gut alevlenmelerinin kolşisin tabletleri ile tedavisi önerilmez. 2.5 Böbrek Yetmezliğinde Doz Modifikasyonu Kolşisin dozajı hastanın böbrek fonksiyonuna göre bireyselleştirilmelidir (bkz. Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.6)). mL/dakika cinsinden Cl cr, aşağıdaki formül kullanılarak serum kreatinin (mg/dL) tayininden tahmin edilebilir: Gut Alevleri Gut Alevlerinin Profilaksisi Hafif (tahmini kreatinin klerensi [Cl cr] 50 mL/dak ila 80 mL/dak) hastalarda gut alevlenmelerinin profilaksisi için. Orta dereceli (Cl cr 30 mL/dak ila 50 mL/dak) böbrek fonksiyon bozukluğunda, önerilen dozun ayarlanması gerekli değildir, ancak hastalar kolşisinin olumsuz etkileri açısından yakından izlenmelidir. Ancak ciddi bozukluğu olan hastalarda başlangıç ??dozu 0,3 mg/gün olmalı ve doz artırımı yakın takip ile yapılmalıdır. Diyalize giren hastalarda gut alevlenmelerinin profilaksisi için başlangıç ??dozları, yakın takiple haftada iki kez verilen 0,3 mg olmalıdır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3), Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.6)]. Gut Alevlerinin Tedavisi Hafif (Cl cr 50 mL/dak ila 80 mL/dak) ila orta (Cl cr 30 mL/dak ila 50 mL/dak) hastalarda gut alevlenmelerinin tedavisi için böbrek fonksiyon bozukluğu varsa, önerilen dozun ayarlanması gerekli değildir, ancak hastalar kolşisinin olumsuz etkileri açısından yakından izlenmelidir. Bununla birlikte, şiddetli bozukluğu olan hastalarda, gut alevlenmelerinin tedavisi için dozun ayarlanması gerekmese de, tedavi kürü iki haftada bir defadan fazla tekrarlanmamalıdır. Tekrarlanan kürler gerektiren gut alevlenmeleri olan hastalarda alternatif tedavi düşünülmelidir. Diyalize giren hastalar için gut alevlenmelerinin tedavisi için önerilen toplam doz, 0,6 mg'lık tek doza düşürülmelidir. Bu hastalar için tedavi kürü iki haftada bir defadan fazla tekrarlanmamalıdır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3), Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.6)]. Profilaksi için kolşisin tabletleri alan böbrek yetmezliği olan hastalarda gut alevlenmelerinin kolşisin tabletleriyle tedavisi önerilmez. FMF Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyalize giren hastalarda dozlama yapılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar için dozaj azaltılmalıdır (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (12.3)]. Hafif (Cl kr 50 mL/dak ila 80 mL/dak) ve orta derecede (Cl kr 30 mL/dak ila 50 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalar, kolşisinin olumsuz etkileri açısından yakından izlenmelidir. Dozun azaltılması gerekli olabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için (Cl cr 30 mL/dak'dan az), 0,3 mg/gün ile başlayın; Dozdaki herhangi bir artış, hastanın kolşisinin olumsuz etkileri açısından yeterli şekilde izlenmesiyle yapılmalıdır (bkz. Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.6)]. Diyalize giren hastalar için önerilen toplam başlangıç ??dozu günde 0,3 mg olmalıdır. Yakın takip ile doz artırılabilir. Dozdaki herhangi bir artış, hastanın kolşisinin olumsuz etkileri açısından yeterli şekilde izlenmesiyle yapılmalıdır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3), Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.6). 2.6 Karaciğer Yetmezliğinde Gut Alevlerinde Doz Modifikasyonu Gut Alevlerinin Profilaksisi Hafif ila orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gut alevlenmelerinin profilaksisi için önerilen dozun ayarlanması gerekli değildir. ancak hastalar kolşisinin olumsuz etkileri açısından yakından izlenmelidir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda gut alevlenmelerinin profilaksisi için dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.7)]. Gut Alevlerinin Tedavisi Hafif ila orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda gut alevlenmelerinin tedavisi için önerilen dozun ayarlanması gerekli değildir, ancak hastalar kolşisinin olumsuz etkileri açısından yakından izlenmelidir. Bununla birlikte, şiddetli bozukluğu olan hastalarda gut alevlenmelerinin tedavisi için dozun ayarlanması gerekmese de, tedavi kürü iki haftada bir defadan fazla tekrarlanmamalıdır. Gut alevlenmelerinin tedavisi için tekrarlanan kürlere ihtiyaç duyan bu hastalar için alternatif tedavi düşünülmelidir (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.7)). Profilaksi için kolşisin tabletleri alan karaciğer yetmezliği olan hastalarda gut alevlenmelerinin kolşisin tabletleriyle tedavisi önerilmez. FMF Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar, kolşisinin olumsuz etkileri açısından yakından izlenmelidir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.7)). Resim
Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara, P-gp veya güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (fosamprenavir dışındaki tüm proteaz inhibitörlerini içerir) birlikte kolşisin verilmemelidir. Bu hastalarda terapötik dozlarda alınan kolşisin ile yaşamı tehdit eden ve ölümcül kolşisin toksisitesi rapor edilmiştir. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalara P-gp veya güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kolşisin verilmemelidir (5.3). Bu hastalarda terapötik dozlarda alınan kolşisin ile yaşamı tehdit eden ve ölümcül kolşisin toksisitesi rapor edilmiştir (7).
Gut Alevlerinin Profilaksisi Gut profilaksisi için kolşisin ile yapılan klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyon ishaldir. Gut Alevlerinin Tedavisi Gut alevlenmelerinin tedavisi için kolşisin ile yapılan klinik çalışmada bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar ishal (%23) ve faringolaringeal ağrı (%3) idi. FMF Gastrointestinal sistem yan etkileri, kolşisin tedavisine başlayan hastalarda en sık görülen yan etkilerdir; genellikle 24 saat içinde ortaya çıkar ve terapötik doz verilen hastaların %20'sine varan oranlarda ortaya çıkar. Tipik semptomlar kramp, mide bulantısı, ishal, karın ağrısı ve kusmayı içerir. Bu olaylar, daha ciddi toksisitenin başlangıcının habercisi olabileceğinden, ciddiyse doz sınırlayıcı olarak görülmelidir. Gut Alevlerinin Profilaksisi: Klinik çalışmalarda gut profilaksisine yönelik en sık bildirilen advers reaksiyon ishaldir. Gut Alevlerinin Tedavisi: Gutla ilgili klinik çalışmada bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar ishal (%23) ve faringolaringeal ağrı (%3) idi. FMF: En sık görülen advers reaksiyonlar (%20'ye kadar) karın ağrısı, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu etkiler genellikle hafif, geçicidir ve dozun azaltılmasıyla geri dönüşümlüdür (6). ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-877-993-8779 numaralı telefondan Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc. ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Gutta Klinik Araştırma Deneyimi Klinik çalışmalar çok değişken ve kontrollü koşullar altında yürütüldüğünden, Bir ilacın klinik çalışmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada daha geniş bir hasta popülasyonunda gözlemlenen oranları tahmin edemeyebilir. Gut alevlenmesi olan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, önerilen kolşisin dozunu (bir saatte 1,8 mg) kullanan hastaların %26'sında, tavsiye edilmeyen yüksek dozu (altı saatte 4,8 mg) alan hastalarda ise %77'sinde gastrointestinal advers reaksiyonlar meydana geldi. kolşisin ve plasebo alan hastaların %20'si. İshal, ilaca bağlı olarak en sık rapor edilen gastrointestinal advers olaydır. Tablo 3'te gösterildiği gibi ishal kolşisin tedavisiyle ilişkilidir. Yüksek doz rejimini alan hastalarda, düşük doz rejimini alan hastalarda ishalin ortaya çıkma olasılığı daha yüksekti. Tavsiye edilmeyen yüksek doz kolşisin rejimi alan hastaların %19'unda şiddetli ishal ve %17'sinde kusma meydana geldi, ancak önerilen düşük doz kolşisin rejiminde bu durum meydana gelmedi. Tablo 3 Herhangi Bir Tedavi Grubunda En az Bir İlaçla Bağlantılı Tedaviyle Ortaya Çıkan Advers Olay Yaşayan Hastaların Sayısı (%) MedDRA Sistem Organ Sınıfı MedDRA Tercih Edilen Dönem Kolşisin Dozu Plasebo (N=59) n (%) Yüksek (N=52) n (%) Düşük (N=74) n (%) En Az Bir İlaca Bağlı TEAE Olan Hasta Sayısı 40 (77) 27 (37) 16 (27) Gastrointestinal Bozukluk 40 (77) 19 (26) 12 (20) İshal 40 (77) 17 (23) 8 (14) Bulantı 9 (17) 3 (4) 3 (5) Kusma 9 (17) 0 0 Karın Rahatsızlığı 0 0 2 (3) Genel Bozukluklar ve Uygulama Yeri Koşulları 4 (8) 1 (1) 1 (2) Yorgunluk 2 (4) 1 (1) 1 (2) Metabolik ve Beslenme Bozuklukları 0 3 (4) 2 (3) Gut 0 3 (4) 1 (2) Sinir Sistemi Bozuklukları 1 (2) 1 (1,4) 2 (3) Baş Ağrısı 1 (2) 1 (1) 2 (3) Solunumsal Torasik Mediastinal Bozukluklar 1 (2) 2 (3) 0 Faringolaringeal Ağrı 1 (2) 2 (3) 0 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Kolşisin ile ilişkili ciddi toksik belirtiler arasında miyelosüpresyon, yaygın intravasküler pıhtılaşma ve renal, hepatik, dolaşım ve merkezi sinir sistemindeki hücrelerde hasar yer alır. Bunlar çoğunlukla aşırı birikim veya doz aşımı ile ortaya çıkar (bkz. Aşırı Doz (10)). Aşağıdaki advers reaksiyonlar kolşisin ile tespit edilmiştir. Bunlar genellikle tedavinin geçici olarak kesilmesi veya kolşisin dozunun azaltılmasıyla geri dönüşümlü olmuştur. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Nörolojik: duyusal motor nöropati Dermatolojik: alopesi, makülopapüler döküntü, purpura, döküntü Sindirim: karın krampları, karın ağrısı, ishal, laktoz intoleransı, bulantı, kusma Hematolojik: lökopeni, granülositopeni, trombositopeni, pansitopeni, aplastik anemi Hepatobiliyer: yüksek AST, yüksek ALT Kas-iskelet sistemi: miyopati, yüksek CPK, miyotoni, kas zayıflığı, kas ağrısı, rabdomiyoliz Üreme: azospermi, oligospermi
Yetişkinlerde ve çocuklarda kolşisin ile ölümcül doz aşımı vakaları rapor edilmiştir. Kolşisini çocukların erişemeyeceği bir yerde saklayın (5.1, 10). Kan diskrazileri: miyelosupresyon, lökopeni, granülositopeni, trombositopeni ve aplastik anemi rapor edilmiştir (5.2). Toksisiteyi izleyin ve varsa kolşisinin geçici olarak kesilmesini veya kesilmesini değerlendirin (5.2, 5.3, 5.4, 6, 10). İlaç etkileşimi P-gp ve/veya CYP3A4 inhibitörleri: Kolşisinin P-gp ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanması yaşamı tehdit eden etkileşimler ve ölümle sonuçlanmıştır (5.3, 7). Nöromüsküler toksisite: Özellikle bu etkiye neden olduğu bilinen diğer ilaçlarla kombinasyon halinde rabdomiyoliz dahil miyotoksisite meydana gelebilir. Kolşisinin geçici olarak kesilmesini veya kesilmesini değerlendirin (5.4, 7). 5.1 Ölümcül Doz Aşımı Kolşisin alan yetişkinlerde ve çocuklarda hem kazara hem de kasıtlı olarak ölümcül aşırı dozlar rapor edilmiştir (bkz. Doz aşımı (10)). Kolşisin çocukların erişemeyeceği bir yerde saklanmalıdır. 5.2 Kan Diskrazileri Terapötik dozlarda kolşisin kullanıldığında miyelosupresyon, lökopeni, granülositopeni, trombositopeni, pansitopeni ve aplastik anemi rapor edilmiştir. 5.3 İlaç Etkileşimleri Kolşisin bir P-gp ve CYP3A4 substratıdır. P-gp ve güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte verilen kolşisinle tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit eden ve ölümcül ilaç etkileşimleri rapor edilmiştir. Böbrek ve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda bir P-gp veya güçlü CYP3A4 inhibitörü ile tedavi gerekiyorsa, hastanın kolşisin dozunun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7)). Kolşisinin P-gp veya güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (fosamprenavir dışındaki tüm proteaz inhibitörlerini içerir) birlikte kullanımı böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). 5.4 Nöromüsküler Toksisite Terapötik dozlarda kronik tedavide kolşisinin neden olduğu nöromüsküler toksisite ve rabdomiyoliz rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar ve yaşlı hastalar, hatta böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal olanlar bile yüksek risk altındadır. Atorvastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, lovastatin, gemfibrozil, fenofibrat, fenofibrik asit veya benzafibratın (kendileri miyotoksisite ile ilişkilidir) veya siklosporinin kolşisin ile birlikte kullanımı miyopati gelişimini güçlendirebilir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7)). Kolşisin durdurulduktan sonra semptomlar genellikle bir hafta ila birkaç ay içinde düzelir.
Kolşisin bir P-gp ve CYP3A4 substratıdır. P-gp ve güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte verilen kolşisinle tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit eden ve ölümcül ilaç etkileşimleri rapor edilmiştir. Böbrek ve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda bir P-gp veya güçlü CYP3A4 inhibitörü ile tedavi gerekiyorsa, hastanın kolşisin dozunun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7)). Kolşisinin P-gp veya güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (fosamprenavir dışındaki tüm proteaz inhibitörlerini içerir) birlikte kullanımı böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). | 7 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Kolşisin, akış taşıyıcısı P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Test edilen sitokrom P450 enzimlerinden CYP3A4 esas olarak kolşisin metabolizmasında rol oynamıştır. Kolşisin, çoğu aynı zamanda CYP3A4'ü de inhibe eden P-gp'yi inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanırsa, kolşisin konsantrasyonlarının artması muhtemeldir. Ölümcül ilaç etkileşimleri rapor edilmiştir. Hekimler, hastaların kolşisin tedavisi için uygun adaylar olduğundan emin olmalı ve ilaç etkileşimi sonucu kolşisin maruziyetinin artmasıyla ilişkili toksisite belirtileri ve semptomları konusunda uyanık kalmalarını sağlamalıdır. Kolşisin toksisitesinin belirti ve semptomları derhal değerlendirilmeli ve toksisiteden şüpheleniliyorsa kolşisin derhal kesilmelidir. Tablo 4'te diğer potansiyel olarak önemli ilaç etkileşimlerinin bir sonucu olarak öneriler verilmektedir. Tablo 1'de güçlü ve orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri ve P-gp inhibitörleri için öneriler verilmektedir. Tablo 4 Diğer Potansiyel Olarak Önemli İlaç Etkileşimleri Eşlik Eden İlaç Sınıfı veya Gıda Bildirilen veya Beklenen Sonuç Klinik Yorum HMG-Co A Redüktaz İnhibitörleri: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin Farmakokinetik ve/veya farmakodinamik etkileşim: Bir ilacın uzun vadeli stabil rejimine diğerinin eklenmesi miyopati ve rabdomiyolize (ölümcüllük dahil) neden olmuştur Potansiyel faydaları ve riskleri tartın ve özellikle başlangıç ??tedavisi sırasında hastaları kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığına ilişkin herhangi bir belirti veya semptom açısından dikkatle izleyin; CPK'nın (kreatin fosfokinaz) izlenmesi ciddi miyopatinin ortaya çıkmasını mutlaka önlemeyecektir. Diğer Lipid Düşürücü İlaçlar: fibratlar, gemfibrozil Digitalis Glikozitler: digoksin P-gp substratı; rabdomiyoliz rapor edilmiştir. P-gp ve/veya CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. klaritromisin veya siklosporin) birlikte uygulanmasının kolşisin konsantrasyonunu değiştirdiği gösterilmiştir. Tedaviden önce ve tedavi sırasında ilaç-ilaç etkileşimi potansiyeli dikkate alınmalıdır. Bildirilen ve potansiyel etkileşimlerin tam listesi için FPI'ya bakın (2.4, 5.3, 7).
