İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Anagrelide Hidroklorür, USP trombosit azaltıcı bir maddedir. Kimyasal adı 6,7-dikloro-1,5-dihidroimidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on monohidroklorür monohidrattır. Moleküler formül, 310,55'lik bir molekül ağırlığına karşılık gelen C10H7Cl2N3O*HCl*H20'dur. Yapısal formül şu şekildedir: Anagrelid Hidroklorür, USP kirli beyaz bir tozdur. Suda çok az çözünür ve dimetil sülfoksit ve dimetilformamidde az çözünür. Anagrelid Kapsülleri, USP, 0.5 mg ve 1 mg anagrelid bazı (anagrelid hidroklorür olarak, USP) içeren, oral uygulama için kapsüller halinde sağlanır. Kapsüller ayrıca laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, önceden jelatinleştirilmiş nişasta ve krospovidon içerir. Kapsül kabuğu jelatin, titanyum dioksit ve siyah demir oksit (1 mg) içerir. Ek olarak, kapsül kabukları siyah baskı mürekkebi ile basılmıştır; amonyum hidroksit, siyah demir oksit, izopropil alkol, N-bütil alkol, propilen glikol ve gomalak sır içerir. resim açıklaması
Anagrelid kapsüller, miyeloproliferatif neoplazmlara sekonder trombositemili hastaların tedavisinde, yüksek trombosit sayısını ve tromboz riskini azaltmak ve trombohemorajik olaylar dahil ilişkili semptomları iyileştirmek için endikedir. Anagrelid, miyeloproliferatif neoplazmlara sekonder trombositeminin tedavisinde, yüksek trombosit sayısını ve tromboz riskini azaltmak ve trombo-hemorajik olaylar dahil ilişkili semptomları iyileştirmek için endike olan bir trombosit azaltıcı ajandır. (1)
* Yetişkinler için başlangıç ??dozu günde dört defa 0,5 mg veya günde iki defa 1 mg'dır. ( 2.1 ) * Pediyatrik hastalar için başlangıç ??dozu günde 0,5 mg'dır. ( 2.1 ) * Başlangıç ??dozunu en az bir hafta koruyun ve ardından hedef trombosit sayısını koruyacak şekilde titre edin. (2.2) * Herhangi bir haftada 0,5 mg/gün'lük doz artışını aşmayın. Tek dozda 10 mg/gün veya 2,5 mg'ı aşmayın. (2.2) * Orta derecede karaciğer yetmezliği: Günde 0,5 mg ile başlayın. ( 2.3 ) 2.1 Önerilen Başlangıç ??Dozu Yetişkinler: Anagrelid kapsüllerin önerilen başlangıç ??dozu günde dört kez 0,5 mg veya günde iki kez 1 mg'dır. Pediyatrik Hastalar: Anagrelid kapsülün önerilen başlangıç ??dozu günlük 0,5 mg'dır. 2.2 Trombosit Yanıtına Göre Doz Titrasyonu Başlangıç ??dozunu en az bir hafta sürdürün ve ardından trombosit sayısını 600.000/?L'nin altında ve ideal olarak 150.000/?L ile 400.000/?L arasında azaltacak ve koruyacak şekilde titre edin. Doz artışı herhangi bir haftada 0,5 mg/gün'ü geçmemelidir. Dozaj günde 10 mg'ı veya tek dozda 2,5 mg'ı geçmemelidir. Çoğu hastada 1,5 ila 3,0 mg/gün dozunda yeterli yanıt elde edilecektir. Trombosit sayımlarını titrasyon sırasında haftalık olarak, ardından aylık olarak veya gerektiğinde izleyin. 2.3 Karaciğer Yetmezliği için Doz Modifikasyonları Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh skoru 7 ila 9), anagrelid kapsül tedavisine 0,5 mg/gün dozunda başlayın ve kardiyovasküler olayları sık sık izleyin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1), Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6) ve Klinik Farmakoloji (12.3)] . Bir hafta boyunca anagrelid kapsül tedavisini tolere eden, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaların dozu arttırılabilir. Doz artış artışı herhangi bir haftada 0,5 mg/gün'ü geçmemelidir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda anagrelid kapsüllerin kullanılmasından kaçının. 2.4 Klinik İzleme Anagrelid kapsül tedavisi, tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının ve elektrolitlerin değerlendirilmesini içeren klinik izleme gerektirir. Trombositopeni oluşumunu önlemek için, tedavinin ilk haftasında her iki günde bir ve sonrasında idame dozuna ulaşılana kadar en az haftada bir trombosit sayımı izlenmelidir. Tipik olarak trombosit sayıları uygun dozajda 7 ila 14 gün içinde yanıt vermeye başlar. Klinik çalışmalarda, trombosit sayımı ?600.000/?L olarak tanımlanan yanıtın tamamlanmasına kadar geçen süre 4 ila 12 hafta arasında değişmiştir. Dozun kesilmesi veya tedavinin kesilmesi durumunda, trombosit sayısındaki toparlanma değişkendir, ancak trombosit sayıları tipik olarak 4 gün içinde yükselmeye başlayacak ve bir ila iki hafta içinde başlangıç ??seviyelerine dönecek ve muhtemelen başlangıç ??değerlerinin üzerine çıkacaktır. Trombosit sayımlarını sık sık izleyin.
Hiçbiri. Yok ( 4 )
Aşağıdaki klinik açıdan anlamlı advers reaksiyonlar, etiketlemenin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmıştır: Kardiyovasküler Toksisite (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ) Pulmoner Hipertansiyon (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ) Kanama Riski (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3) ] Akciğer Toksisitesi (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4) ] En sık görülen advers reaksiyonlar (insidans ? %5) baş ağrısı, çarpıntı, ishal, asteni, ödem, bulantı, karın ağrısı, baş dönmesi, ağrı, dispne, öksürük, şişkinlik, kusma, ateş, periferik ödem, döküntü, göğüs ağrısı, anoreksi, taşikardi, kırıklık, parestezi, sırt ağrısı, kaşıntı ve hazımsızlıktır. ( 6.1 ) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için Chartwell RX, LLC ile iletişime geçin. 1-845-232-1683 veya FDA 1-800-FDA-1088 veya www.fda.gov/medwatch 6.1 Klinik Araştırmalar Deneyimi Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yürütüldüğünden, Bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve pratikte gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Yetişkin Hastalarda Klinik Çalışmalar Üç tek kollu klinik çalışmada, çeşitli etiyolojilere sahip miyeloproliferatif neoplazmalar (ET: 551; PV: 117; OMPN: 274) tanısı alan 942 hasta [bkz. Klinik Çalışmalar (14)] ortalama yaklaşık 65 hafta süreyle anagrelide maruz bırakıldı. Bu hastalarda bildirilen ciddi advers reaksiyonlar arasında aşağıdakiler yer almaktadır: konjestif kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, kardiyomiyopati, kardiyomegali, tam kalp bloğu, atriyal fibrilasyon, serebrovasküler olay, perikardiyal efüzyon (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] , plevral efüzyon, pulmoner infiltrasyon, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon ve pankreatit. Anagrelid ile tedavi edilen 942 hastadan 161'i (%17) advers reaksiyonlar veya anormal laboratuvar testi sonuçları nedeniyle çalışmadan çıkarıldı. Tedavinin kesilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyonlar baş ağrısı, ishal, ödem, çarpıntı ve karın ağrısıdır. Klinik çalışmalarda anagrelide karşı en sık bildirilen advers reaksiyonlar (miyeloproliferatif neoplazmaları olan 942 hastanın %5 veya daha fazlasında) Tablo 1'de listelenmiştir. Tablo 1 Anagrelidle İlgili Klinik Çalışmalarda Hastaların En Az %5'inde Bildirilen Advers Reaksiyonlar Advers Reaksiyonlar Anagrelid (N=942) (%) Kardiyak hastalıklar Çarpıntı %26 Taşikardi %8 Göğüs ağrısı %8 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Asteni %23 Ödem %21 ??Ağrı %15 Ateş %9 Periferik ödem %9 Halsizlik %6 Gastrointestinal bozukluklar İshal %26 Bulantı %17 Karın ağrısı %16 Kusma %10 Gaz %10 Anoreksi %8 Dispepsi %5 Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar Nefes darlığı %12 Öksürük %6 Deri ve deri altı doku bozuklukları Döküntü %8 Kaşıntı %6 Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları Sırt ağrısı %6 Sinir sistemi bozuklukları Baş ağrısı %44 Baş dönmesi %15 Parestezi %6 Advers Reaksiyonlar (sıklık %1 ila ? %5) dahil: Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin koşullar : Grip belirtileri, titreme. Kardiyak bozukluklar: Aritmi, anjina pektoris, kalp yetmezliği, senkop. Vasküler bozukluklar: Kanama, hipertansiyon, postural hipotansiyon, vazodilatasyon. Gastrointestinal bozukluklar: Kabızlık, gastrointestinal kanama, gastrit. Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Anemi, trombositopeni, ekimoz. Hepatobilier bozukluklar: Yüksek karaciğer enzimleri. Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu bozuklukları: Artralji, miyalji. Psikiyatrik bozukluklar: Depresyon, konfüzyon, sinirlilik. Sinir sistemi bozuklukları: Uyuklama, uykusuzluk, amnezi, migren baş ağrısı. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar: Epistaksis, pnömoni. Deri ve deri altı doku bozuklukları: Alopesi. Göz bozuklukları: Anormal görme, diplopi. Kulak ve labirent bozuklukları: Tinnitus. Böbrek ve idrar hastalıkları : Hematüri, böbrek yetmezliği. Daha az görülen diğer advers reaksiyonlar (<%1) şunlardır: Kardiyak bozukluklar: Ventriküler taşikardi, supraventriküler taşikardi. Sinir sistemi bozuklukları: Hipoestezi. Pediatrik Hastalarda Klinik Çalışma Pediatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı yetişkin hastalarla benzerdi. Çalışmada 3 aylık anagrelid tedavisi sırasında pediyatrik hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar ateş, burun kanaması, baş ağrısı ve yorgunluktur. Klinik semptomların yokluğunda normal aralıkların ötesinde nabız artışı ve sistolik veya diyastolik kan basıncında azalma epizodları gözlendi. Anagrelid tedavisi alan bu pediatrik hastalarda bildirilen diğer advers reaksiyonlar çarpıntı, baş ağrısı, bulantı, kusma, karın ağrısı, sırt ağrısı, anoreksi, yorgunluk ve kas kramplarıdır. 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Anagrelidin pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Kardiyak bozukluklar: Prinzmetal angina, Torsades de pointes. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar: İnterstisyel akciğer hastalıkları (alerjik alveolit, eozinofilik pnömoni ve interstisyel pnömoni dahil) (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4) ). Böbrek ve idrar hastalıkları : Tubulointerstisyel nefrit. Hepatobiliyer bozukluklar: Klinik olarak anlamlı hepatotoksisite (semptomatik ALT ve AST yükselmeleri ve normalin üst sınırının üç katından fazla yükselmeler dahil). Sinir sistemi bozuklukları: Serebral enfarktüs Spontan raporlarda ve literatür taramalarında pediyatrik hastalarda bildirilen diğer advers reaksiyonlar şunları içerir: Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Anemi. Deri ve deri altı doku bozuklukları : Kütanöz ışığa duyarlılık. Araştırmalar : Yüksek lökosit sayısı.
Kardiyovasküler Toksisite: Anagrelid ile QT uzaması ve ventriküler taşikardi rapor edilmiştir. Tüm hastalarda tedavi öncesi EKG dahil kardiyovasküler muayene yaptırın. Hastaları kardiyovasküler etkiler açısından izleyin. (5.1) Pulmoner Hipertansiyon: Tedaviye başlamadan önce altta yatan kardiyopulmoner hastalığı değerlendirin. (5.2) Kanama Riski: Kanamaya neden olduğu bilinen diğer ilaçlarla eş zamanlı tedavi görenler dahil, hastaları kanama açısından izleyin. (5.3) 5.1 Kardiyovasküler Toksisite Anagrelid ile Torsades de pointes ve ventriküler taşikardi rapor edilmiştir. Tüm hastalarda tedavi öncesinde EKG dahil kardiyovasküler muayene yaptırın. Anagrelid tedavisi sırasında hastaları kardiyovasküler etkiler açısından izleyin ve gerektiğinde değerlendirin. Anagrelid, elektrokardiyogramın QTc aralığını arttırır ve sağlıklı gönüllülerde kalp atış hızını artırır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.2) ). Konjenital uzun QT sendromu, bilinen edinilmiş QTc uzaması öyküsü, QTc aralığını uzatabilen tıbbi ürünler ve hipokalemi gibi QT aralığı uzaması açısından bilinen risk faktörleri olan hastalarda anagrelid kullanmayın (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1) ). Karaciğer yetmezliği anagrelid maruziyetini artırır ve QTc uzaması riskini artırabilir. Karaciğer yetmezliği olan hastaları QTc uzaması ve diğer kardiyovasküler advers reaksiyonlar açısından izleyin. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan bir hastada anagrelid tedavisinin potansiyel riskleri ve yararları, tedaviye başlamadan önce değerlendirilmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda anagrelid dozunu azaltın. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda anagrelid kullanımından kaçının. Kalp yetmezliği, bradiaritmi veya elektrolit anormallikleri olan hastalarda elektrokardiyogramlarla periyodik izlemeyi düşünün (bkz. Klinik Farmakoloji (12.2) ). Anagrelid bir fosfodiesteraz 3 (PDE3) inhibitörüdür ve vazodilatasyon, taşikardi, çarpıntı ve konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir. PDE3'ü inhibe eden diğer ilaçlar, Sınıf III-IV konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığında hayatta kalma oranının azalmasına neden olmuştur (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.2) ). Kalp hastalığı olan hastalarda anagrelidi yalnızca yararları risklerden ağır bastığında kullanın. 5.2 Pulmoner Hipertansiyon Anagrelid ile tedavi edilen hastalarda pulmoner hipertansiyon vakaları rapor edilmiştir. Anagrelid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastaları altta yatan kardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirin (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.1) ). 5.3 Kanama Riski Bir pazarlama sonrası çalışmada anagrelid ve aspirinin birlikte kullanılması majör hemorajik olayları arttırmıştır. Kanama riskleri artabileceğinden, anagrelid ile aspirinin eş zamanlı kullanımının potansiyel risklerini ve faydalarını değerlendirin. Kanamaya neden olduğu bilinen diğer ilaçlarla (örneğin antikoagülanlar, PDE3 inhibitörleri, NSAID'ler, antitrombosit ajanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri) eş zamanlı tedavi görenler de dahil olmak üzere hastaları kanama açısından izleyin (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.3), Klinik Farmakoloji (12.3) ] . 5.4 Pulmoner Toksisite İnterstisyel akciğer hastalıklarının (alerjik alveolit, eozinofilik pnömoni ve interstisyel pnömoni dahil) pazarlama sonrası raporlarda anagrelid kullanımıyla ilişkili olduğu rapor edilmiştir. Vakaların çoğu akciğer infiltrasyonu ile birlikte ilerleyici dispne ile başvurdu. Başlangıç ??zamanı, anagrelide başlandıktan sonra 1 hafta ile birkaç yıl arasında değişiyordu. Şüpheleniliyorsa anagrelidi kesin ve değerlendirin. Tedavinin kesilmesinden sonra semptomlar düzelebilir (bkz. Olumsuz Reaksiyonlar (6) ).
Diğer PDE3 inhibitörleri: İnotropik etkilerin alevlenmesi. ( 7.2 ) Aspirin ve Kanama Riskini Arttıran İlaçlar : Birlikte kullanımda kanama riskinde artış. (7.3) 7.1 QT Uzatan İlaçlar QT aralığını uzatabilecek ilaçlar (klorokin, klaritromisin, haloperidol, metadon, moksifloksasin, amiodaron, disopiramid, prokainamid ve pimozid dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) alan hastalarda anagrelid kullanımından kaçının. [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ve Klinik Farmakoloji (12.2) ] . 7.2 PDE3 İnhibitörleri Anagrelid bir fosfodiesteraz 3 (PDE3) inhibitörüdür. İnotroplar ve diğer PDE3 inhibitörleri (örn. silostazol, milrinon) gibi benzer özelliklere sahip ilaç ürünlerinin kullanımından kaçının (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ve Klinik Farmakoloji (12.2) ). 7.3 Aspirin ve Kanama Riskini Arttıran İlaçlar Tek doz veya tekrarlı doz anagrelid ile aspirinin birlikte uygulanması, tek başına aspirin uygulanmasından daha fazla ex vivo anti-trombosit agregasyon etkisi göstermiştir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ). Esansiyel trombositemili hastalarda yapılan gözlemsel bir çalışmanın sonuçları, anagrelid ile tedavi edilen hastalarda majör hemorajik olayların (MHE'ler) oranının, başka bir sitoredüktif tedavi ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek olduğunu göstermektedir. Majör hemorajik olayların çoğunluğu aynı zamanda anti-agregan tedavi (öncelikle aspirin) alan hastalarda meydana geldi. Bu nedenle, tedaviye başlamadan önce, özellikle kanama açısından yüksek risk profiline sahip hastalarda anagrelid ile aspirinin eş zamanlı kullanımının potansiyel riskleri değerlendirilmelidir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3) ). Özellikle kanamaya neden olduğu bilinen diğer ilaçlarla (örn. antikoagülanlar, PDE3 inhibitörleri, NSAID'ler, antitrombosit ajanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri) eş zamanlı tedavi gören hastaları kanama açısından izleyin. 7.4 CYP450 Etkileşimleri CYP1A2 inhibitörleri: Anagrelid ve aktif metaboliti esas olarak CYP1A2 tarafından metabolize edilir. CYP1A2'yi inhibe eden ilaçlar (örn. fluvoksamin, siprofloksasin) anagrelid maruziyetini artırabilir. Hastaları kardiyovasküler olaylar açısından izleyin ve CYP1A2 inhibitörleri birlikte uygulandığında dozları buna göre titre edin. CYP1A2 indükleyicileri: CYP1A2 indükleyicileri anagrelid maruziyetini azaltabilir. Eş zamanlı CYP1A2 indükleyicileri (örn. omeprazol) alan hastaların, anagrelid maruziyetindeki azalmayı telafi etmek için dozlarının titre edilmesi gerekebilir. CYP1A2 substratları: Anagrelid, in vitro olarak CYP1A2'ye karşı sınırlı inhibitör aktivite gösterir ve eş zamanlı CYP1A2 substratlarının (örn. teofilin, fluvoksamin, ondansetron) maruziyetini değiştirebilir.
