İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
EXELON PATCH (rivastigmin transdermal sistemi), kimyasal olarak (S)-3-[1-(dimetilamino) etil]fenil etilmetilkarbamat olarak bilinen, geri dönüşümlü bir kolinesteraz inhibitörü olan rivastigmin içerir. Baz olarak ampirik bir C14H22N202 formülüne ve 250,34 g/mol (baz olarak) molekül ağırlığına sahiptir. Rivastigmin, suda az çözünen ve etanol, asetonitril, n-oktanol ve etil asetatta çok çözünen, viskoz, berrak ve renksiz ila sarı ila çok hafif kahverengi bir sıvıdır. n-oktanol/fosfat tampon çözeltisi pH 7'de 37°C'deki dağılım katsayısı 4,27'dir. EXELON PATCH transdermal uygulama içindir. Yama, arka katman, ilaç matrisi, yapışkan matris ve üst üste binen salma astarını içeren 4 katmanlı bir laminattır (bkz. Şekil 1). Serbest bırakma astarı kullanımdan önce çıkarılır ve atılır. Şekil 1: EXELON PATCH'in Kesiti Katman 1: Destek Filmi Katman 2: İlaç Ürünü (Akrilik) Matris Katman 3: Yapışkan (Silikon) Matris Katman 4: Ayırma Astarı (kullanım sırasında çıkarılır) Formülasyondaki yardımcı maddeler arasında akrilik kopolimer, poli (butilmetakrilat, metilmetakrilat), esnek bir polimer destek filmine uygulanan silikon yapıştırıcı, silikon yağı ve E vitamini bulunur. rivastigmin kimyasal yapısı Şekil 1: EXELON PATCH'in Kesiti
EXELON PATCH, aşağıdakilerin tedavisinde endike olan bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür: * Alzheimer tipi (AD) hafif, orta ve şiddetli demans. (1.1) * Parkinson hastalığına (PD) bağlı hafif ila orta şiddette demans. (1.2) 1.1 Alzheimer Hastalığı EXELON PATCH, Alzheimer tipi (AD) demansın tedavisinde endikedir. Hafif, orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalarda etkinlik gösterilmiştir. 1.2 Parkinson Hastalığı Demansı EXELON PATCH, Parkinson hastalığı (PDD) ile ilişkili hafif-orta şiddetteki demansın tedavisinde endikedir.
* Yamayı sağlam cilde 24 saat süreyle uygulayın; her 24 saatte bir yeni yamayla değiştirin. ( 2.1 , 2.4 ) * Başlangıç ??Dozu: Tedaviye 4,6 mg/24 saat EXELON PATCH ile başlayın. (2.1) * Doz Titrasyonu: En az 4 hafta sonra, eğer tolere ediliyorsa, dozu minimum etkili doz olan 9,5 mg/24 saate yükseltin. Minimum ilave 4 haftanın ardından dozaj maksimum 13,3 mg/24 saat doza çıkarılabilir. (2.1) * Hafif ila Orta Derecede Alzheimer Hastalığı ve Parkinson Hastalığı Demansı: EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat veya günde bir kez 13,3 mg/24 saat. (2.1) * Şiddetli Alzheimer Hastalığı: EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat günde bir kez. (2.1) * Tedaviye 3 günden daha uzun süre ara verildiğinde, dozajı 24 saatte 4,6 mg'dan başlayarak yeniden titre edin. (2.1) * Aşağıdaki özelliklere sahip hastalarda doz ayarlamalarını düşünün (2.2): o Hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği (8.6) o Düşük (50 kg'dan az) vücut ağırlığı (8.7) 2.1 Önerilen Dozaj Başlangıç ??Dozu Tedaviyi günde bir kez cilde uygulanan bir adet 4,6 mg/24 saat EXELON PATCH ile başlatın (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.4)]. Doz Titrasyonu Dozu yalnızca önceki dozda minimum 4 hafta kaldıktan sonra ve yalnızca önceki doz tolere edilmişse artırın. Hafif ila orta dereceli AD ve YGB hastaları için, terapötik fayda devam ettiği sürece 9,5 mg/24 saatlik etkili doza devam edin. Hastalar daha sonra maksimum etkili doz olan 13,3 mg/24 saatlik doza yükseltilebilir. Şiddetli AD'li hastalar için etkili doz 13,3 mg/24 saattir. 13,3 mg/24 saatin üzerindeki dozlar kayda değer bir ek fayda sağlamaz ve advers reaksiyonların görülme sıklığında artışla ilişkilidir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2), Advers Reaksiyonlar (6.1)]. Hafif ila Orta Derecede Alzheimer Hastalığı ve Hafif ila Orta Derecede Parkinson Hastalığı Demansı EXELON PATCH'in etkili dozajı, günde bir kez uygulanan 9,5 mg/24 saat veya 13,3 mg/24 saattir; her 24 saatte bir yeni yamayla değiştirin. Şiddetli Alzheimer Hastalığı Şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalarda EXELON PATCH'in etkili dozu günde bir kez uygulanan 13,3 mg/24 saattir; her 24 saatte bir yeni yamayla değiştirin. Tedavinin Durdurulması Eğer dozlama 3 gün veya daha kısa süreyle kesintiye uğrarsa, tedaviye aynı veya daha düşük dozdaki EXELON PATCH ile yeniden başlayın. Doza 3 günden fazla ara verilirse, 4,6 mg/24 saat EXELON PATCH ile tedaviye yeniden başlayın ve yukarıda açıklandığı şekilde titre edin. 2.2 Spesifik Popülasyonlarda Dozlama Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalarda Dozlama Değişiklikleri Hafif (Child-Pugh skoru 5 ila 6) ila orta şiddette (Child-Pugh skoru 7 ila 9) hastalarda hem başlangıç ??hem de idame dozu olarak 4,6 mg/24 saat EXELON PATCH kullanmayı düşünün. karaciğer yetmezliği [bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6), Klinik Farmakoloji (12.3)]. Düşük Vücut Ağırlığına Sahip Hastalarda Doz Değişiklikleri Düşük vücut ağırlığına sahip (50 kg'dan az) hastaları toksisiteler (örn. aşırı bulantı, kusma) açısından dikkatle titre edin ve izleyin ve bu tür toksisiteler gelişirse idame dozunu 4,6 mg/24 saat EXELON PATCH'e düşürmeyi düşünün. 2.3 EXELON Kapsül veya EXELON Oral Solüsyondan EXELON PATCH'e Geçiş EXELON Kapsül veya Oral Solüsyon ile tedavi edilen hastalar aşağıdaki şekilde EXELON PATCH'e geçebilir: * Toplam günlük dozu 6 mg'dan az olan oral rivastigmin alan bir hasta, 4,6 mg/24 saat EXELON PATCH'e geçebilir. * Günlük toplam 6 mg ila 12 mg oral rivastigmin dozu alan bir hasta, 9,5 mg/24 saat EXELON PATCH'e geçebilir. Hastalara veya bakıcılara, ilk yamayı son oral dozu takip eden gün uygulamalarını söyleyin. 2.4 Önemli Uygulama Talimatları EXELON PATCH sağlam cilt üzerinde transdermal kullanıma yöneliktir. (a) Torba mührü kırılmışsa veya yama kesilmiş, hasar görmüş veya herhangi bir şekilde değiştirilmişse yamayı kullanmayın. (b) EXELON PATCH'i günde bir kez uygulayın. * Temiz, kuru, tüysüz, sağlam, sağlıklı cilde, dar giysilerin sürtmeyeceği bir yerde uygularken kenarları iyice yapışana kadar 30 saniye boyunca sıkıca bastırın. * Uygulama yeri olarak sırtın üst veya alt kısmını kullanın çünkü yamanın hasta tarafından çıkarılması daha az olasıdır. Sırttaki bölgelere erişilemiyorsa yamayı üst kola veya göğse uygulayın. * Yakın zamanda krem, losyon veya pudra uygulanmış cilt bölgesine uygulamayın. (c) Kırmızı, tahriş olmuş veya kesilmiş cilde uygulamayın. (d) EXELON PATCH'i her 24 saatte bir yeni yamayla değiştirin. Hastalara aynı anda yalnızca 1 yama takmalarını söyleyin (yeni bir yama uygulamadan önce önceki günün bandını çıkarın) (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1), Doz Aşımı (10)]. Bir yama düşerse veya bir doz atlanırsa, hemen yeni bir yama uygulayın ve bu yamayı ertesi gün normal uygulama saatinde değiştirin. (e) Potansiyel tahrişi en aza indirmek için yama uygulama alanını günlük olarak değiştirin, ancak ardı ardına günlerde aynı genel anatomik bölgeye (örneğin sırtın üst kısmındaki başka bir noktaya) yeni bir yama uygulanabilir. En az 14 gün boyunca aynı yere yeni bir yama uygulamayın. (f) Banyo sırasında ve sıcak havalarda yamayı takabilir. Harici ısı kaynaklarına (aşırı güneş ışığı, saunalar, solaryumlar) uzun süre maruz kalmaktan kaçının. (g) Kullanılmış yamaları önceden kaydettiğiniz poşete yerleştirin ve evcil hayvanlardan veya çocuklardan uzakta, çöp kutusuna atın. (h) Yamayı çıkardıktan sonra ellerinizi sabun ve suyla yıkayın. Gözlerle temas halinde veya bantla temas ettikten sonra gözler kızarırsa, derhal bol suyla yıkayın ve belirtiler geçmezse tıbbi yardım alın.
EXELON PATCH aşağıdaki özelliklere sahip hastalarda kontrendikedir: * rivastigmine, diğer karbamat türevlerine veya formülasyonun diğer bileşenlerine karşı bilinen aşırı duyarlılık (bkz. Açıklama (11)] * rivastigmin transdermal flaster ile alerjik kontakt dermatiti düşündüren uygulama yerinde reaksiyon geçmişi (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3)). Pazarlama sonrası deneyimlerde izole edilmiş genel cilt reaksiyonları vakaları tanımlanmıştır (bkz. Olumsuz Reaksiyonlar (6.2)). * Rivastigmine, diğer karbamat türevlerine veya formülasyonun diğer bileşenlerine karşı bilinen aşırı duyarlılık. ( 4 ) * Rivastigmin transdermal flaster ile alerjik kontakt dermatiti düşündüren uygulama yeri reaksiyonlarının öyküsü. (4, 6.2)
Aşağıdaki klinik açıdan anlamlı advers reaksiyonlar aşağıda ve etiketlemenin başka yerlerinde açıklanmıştır: * Gastrointestinal Advers Reaksiyonlar (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)] * Cilt Reaksiyonları [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3)] * Artan Kolinerjik Aktiviteden Kaynaklanan Diğer Olumsuz Reaksiyonlar (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4)] En sık görülen advers reaksiyonlar (%5'ten az ve plaseboya göre daha yüksek): Bulantı, kusma ve ishal. (6.1) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-888-669-6682 numaralı telefondan Novartis Pharmaceuticals Corporation veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. EXELON PATCH dünya çapındaki klinik araştırmalar sırasında Alzheimer hastalığı olan 4516 hastaya uygulanmıştır. Bunlardan 3005 hasta en az 26 hafta, 1771 hasta en az 52 hafta, 974 hasta en az 78 hafta, 24 hasta ise en az 104 hafta tedavi gördü. Hafif-Orta Derecede Alzheimer Hastalığı 24 Haftalık Uluslararası Plasebo Kontrollü Çalışma (Çalışma 1) En Yaygın Advers Reaksiyonlar Çalışma 1'de EXELON PATCH uygulanan hastalarda en yaygın advers reaksiyonlar [bkz. Klinik Çalışmalar (14)], 9,5 mg/24 saat EXELON PATCH kolunda en az %5 sıklıkta ve plasebo grubundan daha yüksek bir sıklıkta meydana gelenler olarak tanımlanır. mide bulantısı, kusma ve ishal vardı. Bu reaksiyonlar doza bağlı olup, her biri onaylanmamış 17,4 mg/24 saat EXELON PATCH kullanan hastalarda 9,5 mg/24 saat EXELON PATCH kullanan hastalardan daha yaygındır. Tedaviyi Bırakma Oranları Toplam 1195 hastayı randomize eden Çalışma 1'de, EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat, EXELON Kapsül 6 mg günde iki kez ve plasebo gruplarında advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranları sırasıyla %10, %8 ve %5 idi. EXELON PATCH ile tedavi edilen gruplarda bu çalışmada tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar bulantı ve kusmaydı. Bulantı nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranları EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat, EXELON Kapsül 6 mg günde iki kez ve plasebo gruplarında sırasıyla %0,7, %1,7 ve %1,3 idi. Kusma nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranları EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat, EXELON Kapsül 6 mg günde iki kez ve plasebo gruplarında sırasıyla %0, %2,0 ve %0,3 idi. %2'den Büyük veya Eşit Bir İnsidansta Gözlemlenen Advers Reaksiyonlar Tablo 1, Çalışma 1'de EXELON PATCH ile tedavi edilen grupta %2'den büyük veya buna eşit bir insidansla görülen advers reaksiyonları listelemektedir; ve bu EXELON PATCH dozu ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenlere göre daha fazla ortaya çıkma oranı vardı. Onaylanmamış 17,4 mg/24 saat EXELON PATCH kolu, 9,5 mg/24 saat EXELON PATCH ile görülenlere kıyasla gastrointestinal advers reaksiyon oranlarının arttığını göstermek için dahil edilmiştir. Tablo 1: Çalışma 1'de %2'den Büyük veya Eşit Sıklıkta Gözlemlenen ve Plasebodan Daha Büyük Bir Oranda Ortaya Çıkan Olumsuz Reaksiyonların Oranı Kısaltma: AR'ler, olumsuz reaksiyonlar. * EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat alan hastaların %0'ında, EXELON PATCH 17,4 mg/24 saat alan hastaların %1'inde, günde iki kez 6 mg'a kadar dozlarda EXELON Kapsül alan hastaların %1'inde ve plasebo alanların %0'ında kusma şiddetli olmuştur. **Tablo 1'de sunulan Kilo Azalması, hastalar veya bakıcılar tarafından bildirilen klinik gözlemlere ve/veya olumsuz olaylara dayanmaktadır. Vücut ağırlığı da klinik çalışma boyunca önceden belirlenmiş zaman noktalarında izlendi. Başlangıç ??kilolarının %7'sine eşit veya daha fazla kilo kaybı olan hastaların oranı, EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat ile tedavi edilenlerin %8'i, EXELON PATCH 17,4 mg/24 saat ile tedavi edilenlerin %12'sidir. EXELON Kapsülünü günde iki kez 6 mg'a kadar dozlarda alan hastaların %11'i ve plasebo alanların %6'sı. Kilo kaybının ne kadarının anoreksi, bulantı, kusma ve ilaca bağlı ishal ile ilişkili olduğu açık değildir. Advers reaksiyon EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat EXELON PATCH 17,4 mg/24 saat EXELON Kapsül 6 mg günde iki kez Plasebo Çalışılan toplam hasta 291 303 294 302 AR'li hastaların toplam yüzdesi (%) 51 66 63 46 Bulantı 7 21 23 5 Kusma* 6 19 17 3 İshal 6 10 5 3 Depresyon 4 4 4 1 Baş ağrısı 3 4 6 2 Anksiyete 3 3 2 1 Anoreksi/İştah azalması 3 9 9 2 Kilo kaybı** 3 8 5 1 Baş dönmesi 2 7 7 2 Karın ağrısı 2 4 1 1 İdrar yolu enfeksiyonu 2 2 1 1 Asteni 2 3 6 1 Yorgunluk 2 2 1 1 Uykusuzluk 1 4 2 2 Üst karın ağrısı 1 3 2 2 Vertigo 0 2 1 1 48 Haftalık Uluslararası Aktif Karşılaştırıcı Kontrollü Çalışma (Çalışma 2) En Yaygın Advers Reaksiyonlar Yaygın olarak gözlemlenen advers reaksiyonların (herhangi bir tedavi grubunda %3'ten büyük veya eşit) Çalışma 2'sinde [bkz. Klinik Çalışmalar (14)], EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat grubunda en sık görülen olay mide bulantısıydı, ardından kusma, düşme, kilo kaybı, uygulama yerinde eritem, iştah azalması, ishal ve idrar yolu enfeksiyonu (Tablo 3). Bu olayları yaşayan hastaların yüzdesi EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat grubunda EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat grubuna göre daha yüksekti. Bulantı, kusma, ishal ve iştah azalması olan hastalarda bu reaksiyonlar çift-kör tedavi fazının ilk 4 haftasında daha sık görülmüştür. Bu reaksiyonlar her tedavi grubunda zamanla azaldı. Kilo kaybının her tedavi grubunda zamanla arttığı bildirildi. Tedaviyi Durdurma Oranları Tablo 2, Çalışma 2'deki 48 haftalık çift kör tedavi aşamasında tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonları göstermektedir. Tablo 2: Çalışma 2'de 48 Haftalık Çift Kör Tedavi Aşamasında Tedavinin Kesilmesine Neden Olan En Yaygın Advers Reaksiyonların Oranı (herhangi bir Dozda %1'den Büyük) Kısaltma: AR'ler, advers reaksiyonlar. Advers reaksiyon EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat Toplam Çalışılan toplam hasta 280 283 563 Tedavinin kesilmesine yol açan AR'li hastaların toplam yüzdesi (%) 9,6 12,7 11,2 Kusma 1,4 0,4 ??0,9 Uygulama yerinde kaşıntı 1,1 1,1 1,1 Saldırganlık 0,4 1,1 0,7 En Yaygın Advers Reaksiyonlar %3'ten Büyük veya Eşit Daha az sıklıkta meydana gelen diğer ilgili advers reaksiyonlar, ancak Çalışma 2'de EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat grubunda EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat grubuna göre belirgin şekilde daha yüksek hasta yüzdesinde gözlenenler arasında baş dönmesi ve üst karın ağrısı yer almaktadır. Bu reaksiyonları gösteren hastaların yüzdesi her tedavi grubunda zamanla azaldı (Tablo 3). Olumsuz reaksiyon şiddet profili, hem EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat hem de 9,5 mg/24 saat grupları için genel olarak benzerdi. Tablo 3: Çalışma 2'de 48 Haftalık Çift Kör Tedavi Aşamasında Zaman İçinde Olumsuz Reaksiyonların Oranı (herhangi bir Tedavi Grubunda en az %3) Kısaltmalar: DB, çift kör; AR'ler, olumsuz reaksiyonlar. *Tablo 3'te sunulan Ağırlık Azalması, hastalar veya bakıcılar tarafından bildirilen klinik gözlemlere ve/veya olumsuz olaylara dayanmaktadır. Vücut ağırlığı, klinik çalışma boyunca önceden belirlenmiş zaman noktalarında hayati bir işaret olarak izlendi. Başlangıç ??kilolarının %7'sine eşit veya daha fazla kilo kaybı olan hastaların oranı, 48 haftalık çift kör tedavi periyodu sırasında EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat ile tedavi edilenlerin %15,2'si ve EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat ile tedavi edilenlerin %18,6'sıdır. Kümülatif Hafta 0 - 48 (DB Aşaması) Hafta 0 - 24 (DB Aşaması) Hafta > 24 - 48 (DB Aşaması) Advers reaksiyon EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat EXELON PATCH 9,5 mg/24 saat Çalışılan toplam hasta 280 283 280 283 241 246 AR'li hastaların toplam yüzdesi (%) 75 68 65 55 42 40 Bulantı 12 5 10 4 4 2 Kusma 10 5 9 3 3 2 Düşme 8 6 4 4 4 3 Kilo kaybı* 7 3 3 1 5 2 Uygulama yerinde eritem 6 6 6 5 1 2 İştah azalması 6 3 5 2 2 < 1 İshal 6 5 5 4 2 < 1 İdrar yolu enfeksiyonu 5 4 3 3 3 2 Ajitasyon 5 5 4 3 1 2 Depresyon 5 5 3 3 3 2 Baş dönmesi 4 1 3 < 1 2 < 1 Uygulama yerinde kaşıntı 4 4 4 3 < 1 1 Baş ağrısı 4 4 4 4 < 1 < 1 Uykusuzluk 4 3 2 1 3 2 Üst karın ağrısı 4 1 3 1 1 < 1 Anksiyete 4 3 2 2 2 1 Hipertansiyon 3 3 3 2 1 1 İdrar kaçırma 3 2 2 1 1 < 1 Psikomotor hiperaktivite 3 3 2 3 2 1 Saldırganlık 2 3 1 3 1 1 Şiddetli Alzheimer Hastalığı 24 Haftalık ABD Kontrollü Deneme (Çalışma 3) En Yaygın Gözlenen Advers Reaksiyonlar Kontrollü klinik çalışmada EXELON PATCH uygulanan hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar, 13,3 mg/24 saat EXELON PATCH kolunda en az %5 sıklıkta ve 4,6 mg/24 saat EXELON PATCH kolundan daha yüksek bir sıklıkta ortaya çıkanlar olarak tanımlananlar uygulama yerinde eritem, düşme, uykusuzluk, kusma, ishal, kilo kaybı ve mide bulantısıdır (Tablo 4). Düşük doz grubundaki hastalar, yüksek doz grubundaki hastalara kıyasla daha fazla ajitasyon, idrar yolu enfeksiyonu ve halüsinasyon olayı bildirdi. Çalışma 3'te Tedaviyi Bitirme Oranları (bkz. Klinik Çalışmalar (14)), EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat (n = 355) ve EXELON PATCH 4,6 mg/24 saat (n = 359) grubunda advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranları sırasıyla %21 ve %14 olmuştur. 4,6 mg/24 saat tedavi grubuna kıyasla 13,3 mg/24 saat tedavi grubunda tedaviyi bırakmaya yol açan en sık görülen advers reaksiyon ajitasyon (%2,8'e karşı %2,2), ardından kusma (%2,5 ve %1,1), bulantı (%1,7 ve %1,1), iştah azalması (%1,7 ve %0), saldırganlık (%1,1 ve %0,3), düşme (%1,1 ve %0,3) ve senkop (%1,1 ve %0,3). Aksi takdirde, ilacın kesilmesine yol açan tüm AO'lar hastaların %1'inden azında rapor edilmiştir. En Yaygın Olarak Gözlemlenen Advers Reaksiyonlar %5'ten Büyük veya Eşittir EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat grubunda EXELON PATCH 4,6 mg/24 saat grubuna göre daha yüksek hasta yüzdesinde gözlenen diğer ilgi çekici advers reaksiyonlar arasında uygulama yerinde eritem, düşme, uykusuzluk, kusma, ishal, kilo kaybı ve mide bulantısı (Tablo 4). Genel olarak, bu çalışmadaki hastaların çoğunluğu hafif (%30,7) veya orta (%32,1) şiddette advers reaksiyonlar yaşadı. 4,6 mg/24 saat yama grubundaki hasta sayısı, 13,3 mg/24 saat yama grubuna kıyasla hafif olaylar bildirmiştir; orta şiddette olaylar bildiren hasta sayısı ise gruplar arasında karşılaştırılabilir düzeydedir. Daha yüksek dozda (%12,4) düşük doz (%10) tedavi gruplarına göre biraz daha yüksek bir yüzdede ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Ajitasyon (13,3 mg: %1,1; 4,6 mg: %1,4), düşme (13,3 mg: %1,1) ve idrar yolu enfeksiyonu (4,6 mg: %1,1) gibi ciddi advers reaksiyonlar dışında, ciddi olarak bildirilen tüm advers reaksiyonlar, her iki tedavi grubundaki hastaların %1'inden azında meydana geldi. Tablo 4: Çalışma 3'te 24 Haftalık Çift Kör Tedavi Aşamasında Olumsuz Reaksiyonların Oranı (herhangi bir Tedavi Grubunda en az %5) Kısaltma: AR'ler, advers reaksiyonlar. *Tablo 4'te sunulan Kilo Azalması, hastalar veya bakıcılar tarafından bildirilen klinik gözlemlere ve/veya olumsuz olaylara dayanmaktadır. Vücut ağırlığı, klinik çalışma boyunca önceden belirlenmiş zaman noktalarında hayati bir işaret olarak izlendi. Başlangıç ??kilolarının %7'sine eşit veya daha fazla kilo kaybı olan hastaların oranı, 24 haftalık çift-kör tedavi sırasında EXELON PATCH 4,6 mg/24 saat ile tedavi edilenlerin %11'i ve EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat ile tedavi edilenlerin %14,1'i olmuştur. Advers reaksiyon EXELON PATCH 13,3 mg/24 saat EXELON PATCH 4,6 mg/24 saat İncelenen toplam hasta sayısı 355 359 AR'li hastaların toplam yüzdesi (%) 75 73 Uygulama yerinde eritem 13 12 Ajitasyon 12 14 İdrar yolu enfeksiyonu 8 10 Düşme 8 6 Uykusuzluk 7 4 Kusma 7 3 İshal 7 5 Kilo kaybı* 7 3 Bulantı 6 3 Depresyon 5 4 İştah azalması 5 1 Kaygı 5 5 Halüsinasyon 2 5 Uygulama Yeri Reaksiyonları Uygulama yerinde cilt reaksiyonlarına yol açan EXELON PATCH hastalarının %2,3'üne eşit veya daha azında tedavinin kesilmesi gözlemlendi. Bu rakam Çin nüfusunda yüzde 4,9, Japon nüfusunda ise yüzde 8,4 oldu. Cilt tahrişi vakaları, araştırmacının derecelendirdiği bir cilt tahrişi ölçeğinde ayrı ayrı ele alındı. Cilt tahrişi gözlemlendiğinde çoğunlukla hafif veya hafif şiddette olmuştur ve çift kör kontrollü bir çalışmada EXELON PATCH hastalarının %2,2'sinden az veya buna eşit olarak şiddetli olarak derecelendirilmiştir ve Japon hastalarda yapılan çift kör kontrollü bir çalışmada EXELON PATCH hastalarının %3,7'sinden az veya buna eşit olarak derecelendirilmiştir. Parkinson Hastalığı Demansı 76 haftalık Uluslararası Açık Etiketli Çalışma (Çalışma 4) EXELON PATCH, 76 haftalık, açık etiketli, aktif karşılaştırıcılı tek bir güvenlik çalışmasında hafif-orta şiddette Parkinson Hastalığı Demansı olan 288 hastaya uygulanmıştır. Bunlardan 256'sı en az 12 hafta, 232'si en az 24 hafta ve 196'sı en az 52 hafta tedavi gördü. EXELON PATCH tedavisi 4,6 mg/24 saat dozunda başlatıldı ve eğer tolere edilirse doz 4 hafta sonra 9,5 mg/24 saate çıkarıldı. EXELON Kapsül (hedef idame dozu 12 mg/gün) aktif karşılaştırıcı olarak görev yaptı ve 294 hastaya uygulandı. Olumsuz reaksiyonlar Tablo 5'te sunulmaktadır. Tablo 5: Çalışma 4'te İlk 24 Haftalık Dönemde %2'den Büyük veya Eşit Bir Oranda Bildirilen Olumsuz Reaksiyonların Oranı Advers reaksiyon EXELON PATCH İncelenen toplam hasta 288 Yüzde (%) Psikiyatrik hastalıklar Uykusuzluk 6 Depresyon 6 Anksiyete 5 Ajitasyon 3 Sinir sistemi bozuklukları Tremor 7 Baş dönmesi 6 Uyuklama 4 Hipokinezi 4 Bradikinezi 4 Dişli çark sertliği 3 Diskinezi 3 Gastrointestinal bozukluklar Karın ağrısı 2 Damar bozuklukları Hipertansiyon 3 Genel bozukluklar ve uygulama yeri koşulları Güz 12 Uygulama yerinde eritem 11 Uygulama yerinde tahriş, kaşıntı, döküntü 3; 5; 2 Yorgunluk 4 Asteni 2 Yürüyüş bozukluğu 4 EXELON PATCH ile tedavi edilen Parkinson hastalığı ile ilişkili demanslı hastalarda 76 haftalık ileriye dönük, açık etiketli çalışma sırasında gözlemlenen ilave advers reaksiyonlar: Sık (en az 1/100 hastada meydana gelenler): dehidrasyon, kilo kaybı, saldırganlık, görsel halüsinasyon. Parkinson hastalığına bağlı demans hastalarında aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları yalnızca EXELON Kapsüllerle yapılan klinik çalışmalarda gözlemlenmiştir: Sık: bulantı, kusma, iştah azalması, huzursuzluk, Parkinson hastalığının kötüleşmesi, bradikardi, ishal, hazımsızlık, aşırı tükürük salgısı, terlemede artış; Seyrek (1/100 ila 1/1000 hasta arasında meydana gelenler): distoni, atriyal fibrilasyon, atriyoventriküler blok. 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim EXELON Kapsüllerinin, EXELON Oral Solüsyonunun veya EXELON PATCH'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Kalp Hastalıkları : Taşikardi, QTc uzaması, torsades de pointes Hepatobiliyer Bozukluklar : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, hepatit Sinir Sistemi Bozuklukları : Parkinson hastalığı (kötüleşen), nöbet, titreme Psikiyatrik Bozukluklar : kabuslar Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları : Alerjik dermatit, uygulama yerinde aşırı duyarlılık, kabarcık, yaygın alerjik dermatit, Stevens-Johnson sendromu, ürtiker Vasküler Bozukluklar: Hipertansiyon
* Aynı anda birden fazla bant uygulanması nedeniyle hastaneye yatış ve nadiren ölüm vakaları rapor edilmiştir. Hastaların veya bakıcıların uygun dozaj ve uygulama konusunda talimat aldığından emin olun. (5.1) * Gastrointestinal Advers Reaksiyonlar: Önemli bulantı, kusma, ishal, anoreksi/iştah azalması ve kilo kaybını içerebilir ve tedavinin kesilmesini gerektirebilir. Dehidrasyon, uzun süreli kusma veya ishalden kaynaklanabilir ve ciddi sonuçlarla ilişkilendirilebilir. (5.2) * Rivastigminin yama formuyla uygulama yerinde reaksiyonlar meydana gelebilir. Uygulama yerindeki reaksiyonlar yama boyutunun ötesine yayılırsa, daha yoğun bir lokal reaksiyonun kanıtı varsa (örn. artan eritem, ödem, papüller, veziküller) ve yama çıkarıldıktan sonra 48 saat içinde semptomlar önemli ölçüde düzelmezse tedaviyi bırakın. ( 5.3 ) 5.1 Doz aşımı ile sonuçlanan İlaç Hataları EXELON PATCH ile yapılan ilaç tedavisi hataları ciddi advers reaksiyonlara yol açmıştır; bazı vakalar hastaneye kaldırılmayı gerektirdi ve nadiren ölümle sonuçlandı. İlaç hatalarının çoğunluğu, yenisini takarken eski flasterin çıkarılmaması ve aynı anda birden fazla flasterin kullanılmasından kaynaklanmaktadır. EXELON PATCH'in önemli uygulama talimatları konusunda hastalara ve onların bakıcılarına talimat verin (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.4) ). 5.2 Gastrointestinal Advers Reaksiyonlar EXELON PATCH, önemli mide bulantısı, kusma, ishal, anoreksi/iştah azalması ve kilo kaybı dahil olmak üzere gastrointestinal advers reaksiyonlara neden olabilir. Dehidrasyon, uzun süreli kusma veya ishalden kaynaklanabilir ve ciddi sonuçlarla ilişkilendirilebilir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı ve şiddeti doza bağlıdır (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.1)). Bu nedenle EXELON PATCH tedavisini 4,6 mg/24 saat dozunda başlatın ve uygunsa 9,5 mg/24 saat dozuna ve ardından 13,3 mg/24 saat dozuna titre edin (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.1)]. Tedaviye intolerans nedeniyle 3 günden fazla ara verilirse, şiddetli kusma olasılığını ve bunun potansiyel olarak ciddi sekellerini azaltmak için EXELON PATCH'e 4,6 mg/24 saatlik dozla yeniden başlayın. Pazarlama sonrası bir raporda, rivastigmin oral formülasyonunun tedavisine, 8 haftalık tedavi kesintisinden sonra tekrar titre edilmeden uygunsuz şekilde yeniden başlanmasının ardından özofagus yırtılmasıyla birlikte şiddetli kusma vakası anlatılmıştır. Bakıcıları gastrointestinal advers reaksiyonları izlemeleri ve ortaya çıkmaları durumunda doktoru bilgilendirmeleri konusunda bilgilendirin. Tedaviye intolerans nedeniyle 3 günden fazla ara verilmişse, uygun yeniden doz ayarlaması için hekime danışılmadan bir sonraki dozun uygulanmaması gerektiği konusunda bakıcıların bilgilendirilmesi önemlidir. 5.3 Cilt Reaksiyonları EXELON PATCH ile cilt uygulama yerinde reaksiyonlar meydana gelebilir. Bu reaksiyonlar kendi başlarına bir duyarlılık göstergesi değildir. Ancak rivastigmin bandının kullanımı alerjik kontakt dermatite yol açabilir. Uygulama yerindeki reaksiyonlar yama boyutunun ötesine yayılırsa, daha yoğun bir lokal reaksiyonun kanıtı varsa (örn. artan eritem, ödem, papüller, veziküller) ve yama çıkarıldıktan sonra 48 saat içinde semptomlar önemli ölçüde düzelmezse alerjik kontakt dermatitten şüphelenilmelidir. Bu durumlarda tedavi kesilmelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). EXELON PATCH'e karşı alerjik kontakt dermatiti düşündüren uygulama yeri reaksiyonları gelişen ve hala rivastigmine ihtiyaç duyan hastalarda, tedavi yalnızca negatif alerji testinden sonra ve yakın tıbbi gözetim altında oral rivastigmine değiştirilmelidir. Rivastigmin yamasına maruz kalma nedeniyle rivastigmine karşı duyarlı hale gelen bazı hastaların rivastigmini herhangi bir biçimde alamamaları mümkündür. Uygulama yoluna (oral veya transdermal) bakılmaksızın rivastigmin uygulandığında yaygın alerjik dermatit yaşayan hastalara ilişkin izole pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Bu durumlarda tedavi kesilmelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). Hastalar ve bakıcılar buna göre bilgilendirilmelidir. 5.4 Artan Kolinerjik Aktiviteden Kaynaklanan Diğer Olumsuz Reaksiyonlar Nörolojik Etkiler Ekstrapiramidal Semptomlar : Rivastigmin dahil kolinomimetikler ekstrapiramidal semptomları şiddetlendirebilir veya tetikleyebilir. EXELON Kapsüllerle tedavi edilen Parkinson hastalığıyla ilişkili demans hastalarında Parkinson semptomlarında, özellikle titremede kötüleşme gözlenmiştir. Nöbetler: Kolinerjik aktiviteyi artıran ilaçların nöbetlere neden olma potansiyeline sahip olduğuna inanılmaktadır. Ancak nöbet aktivitesi aynı zamanda Alzheimer hastalığının bir belirtisi de olabilir. Peptik Ülserler/Gastrointestinal Kanama Rivastigmin de dahil olmak üzere kolinesteraz inhibitörleri, artan kolinerjik aktiviteye bağlı olarak gastrik asit sekresyonunu artırabilir. Aktif veya gizli gastrointestinal kanama semptomları açısından EXELON PATCH kullanan hastaları, özellikle de ülser geliştirme riski yüksek olanları (örn. ülser hastalığı öyküsü olanlar veya eşzamanlı nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) alanlar) izleyin. Rivastigmin ile yapılan klinik çalışmalar, peptik ülser hastalığı veya gastrointestinal kanama vakalarında plaseboya kıyasla anlamlı bir artış olmadığını göstermiştir. Anestezi ile birlikte kullanılması Bir kolinesteraz inhibitörü olan Rivastigmin'in, anestezi sırasında süksinilkolin tipi kas gevşemesini abartması muhtemeldir. Kardiyak İletim Etkileri Rivastigmin kolinerjik aktiviteyi arttırdığı için EXELON PATCH kullanımı kalp hızı üzerinde vagotonik etkilere (örn. bradikardi) neden olabilir. Bu etkinin potansiyeli, hasta sinüs sendromu veya diğer supraventriküler kardiyak iletim rahatsızlıkları olan hastalarda özellikle önemli olabilir. Genitoüriner Etkiler Rivastigminin klinik çalışmalarında gözlenmese de kolinerjik aktiviteyi artıran ilaçlar idrar tıkanıklığına neden olabilir. Pulmoner Etkiler EXELON PATCH dahil kolinerjik aktiviteyi artıran ilaçlar, astım veya obstrüktif akciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. 5.5 Araç Kullanma veya Makine Kullanmada Engelleme Demans, araç kullanma performansının kademeli olarak bozulmasına veya makine kullanma yeteneğinin tehlikeye atılmasına neden olabilir. Rivastigminin uygulanması aynı zamanda bu işlevlere zarar veren advers reaksiyonlara da yol açabilir. EXELON PATCH tedavisi sırasında hastanın araç veya makine kullanmaya devam etme becerisini rutin olarak değerlendirin.
Metoklopramid, beta-blokerler veya kolinomimetikler ve antikolinerjik ilaçlarla eş zamanlı kullanım önerilmez. (7.1, 7.2, 7.3) 7.1 Metoklopramid İlave ekstrapiramidal advers reaksiyon riski nedeniyle, metoklopramid ile EXELON PATCH'in eş zamanlı kullanımı önerilmez. 7.2 Kolinomimetik ve Antikolinerjik İlaçlar EXELON PATCH, diğer kolinomimetik ilaçların kolinerjik etkilerini artırabilir ve ayrıca antikolinerjik ilaçların (örn., oksibutinin, tolterodin) aktivitesine müdahale edebilir. EXELON PATCH'in bu farmakolojik etkilere sahip ilaçlarla eş zamanlı kullanımı, klinik olarak gerekli görülmediği sürece önerilmemektedir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5)). 7.3 Beta-Blokerler EXELON, beta-blokerlerle, özellikle de kardiyoselektif beta-blokerlerle (atenolol dahil) eş zamanlı kullanıldığında senkopla sonuçlanan ilave bradikardik etkiler ortaya çıkabilir. Senkop dahil bradikardi belirtileri mevcut olduğunda eş zamanlı kullanım önerilmez.
