İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Darifenasin, hidrobromür tuzu olarak 7.5 mg veya 15 mg darifenasin içeren, oral uygulama için uzatılmış salımlı bir tablettir. Aktif kısmı darifenasin, güçlü bir muskarinik reseptör antagonistidir. Kimyasal olarak darifenasin hidrobromür, (S)-2-{1-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]-3-pirolidinil}-2,2-difenilasetamid hidrobromürdür. Darifenasin hidrobromürün ampirik formülü C28H30N202 *HBr'dir. Yapısal formülü şu şekildedir: Darifenasin hidrobromür, 507.5 molekül ağırlığına sahip, beyaz ila neredeyse beyaz renkte, kristal bir tozdur. Darifenasin günde bir kez uzatılmış salımlı bir tablettir ve aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: susuz dibazik kalsiyum fosfat, hipromelloz, magnezyum stearat, polietilen glikol, talk, titanyum dioksit. 15 mg tablet ayrıca kırmızı demir oksit ve sarı demir oksit içerir. yapı
Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, acil idrar kaçırma, aciliyet ve sıklık semptomlarıyla birlikte aşırı aktif mesanenin tedavisinde endikedir. (1) Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, acil idrar kaçırma, aciliyet ve sıklık semptomlarıyla birlikte aşırı aktif mesanenin tedavisi için endikedir.
Darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerin önerilen başlangıç ??dozu günde bir kez 7,5 mg'dır. Bireysel cevaba göre doz, tedaviye başladıktan iki hafta kadar kısa bir süre sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir (2). Aşağıdaki hastalarda darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerin günlük dozu 7,5 mg'ı geçmemelidir: Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh B) (2, 8,6) Güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan hastalar (2, 7,1) Darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerin, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılması önerilmez (2, 8,6) Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, yiyeceklerle birlikte veya aç karnına alınabilir. Tablet su ile bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli, bölünmemeli veya ezilmemelidir (2). Darifenasin uzatılmış salımlı tabletin önerilen başlangıç ??dozu günde bir kez oral olarak 7,5 mg'dır. Bireysel cevaba göre doz, tedaviye başladıktan iki hafta sonra günde bir kez 15 mg'a yükseltilebilir. Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler günde bir kez su ile ağızdan alınmalıdır. Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir ve bütün olarak yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli veya ezilmemelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh B) hastalar için veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromisin ve nefazadon) ile birlikte uygulandığında, darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerin günlük dozu 7,5 mg'ı aşmamalıdır. Darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerin şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6), İlaç Etkileşimleri (7.1), Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.6) ve Klinik Farmakoloji (12.3)].
Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, aşağıdaki durumların (4) bulunduğu veya bu durumların riski altında olduğu hastalarda kontrendikedir: idrar retansiyonu, mide retansiyonu veya kontrolsüz dar açılı glokom. Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, aşağıdaki durumların bulunduğu veya bu durumların riski altında olan hastalarda kontrendikedir: idrar retansiyonu, mide retansiyonu veya kontrolsüz dar açılı glokom.
Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler için en sık bildirilen advers reaksiyonlar (%3'ten fazla): kabızlık, ağız kuruluğu, baş ağrısı, hazımsızlık, bulantı, idrar yolu enfeksiyonu, kazara yaralanma ve grip belirtileri (6) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-866-604-3268 numaralı telefondan Cipla Limited, Hindistan ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yürütüldüğünden, Bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve pratikte gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Darifenasin uzatılmış salımlı tabletin güvenliği, 6.001'i darifenasin uzatılmış salımlı tablet ile tedavi edilen toplam 8.830 hasta üzerinde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Bu toplamın 1.069'u üç adet 12 haftalık, randomize, plasebo kontrollü, sabit doz etkililik ve güvenlik çalışmalarına katılmıştır (Çalışma 1, 2 ve 3). Bu toplam hastadan 337 ve 334'ü, sırasıyla günde 7,5 mg ve günde 15 mg darifenasin uzatılmış salımlı tablet aldı. Tüm uzun süreli denemelerin birleşiminde, 1.216 ve 672 hasta sırasıyla en az 24 ve 52 hafta boyunca darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerle tedavi gördü. Çalışma 1, 2 ve 3'ün birleşiminde, darifenasin uzatılmış salımlı tabletlere yönelik ciddi advers reaksiyonlar idrar retansiyonu ve kabızlıktır. Çalışma 1, 2 ve 3'ün birleşiminde, çalışmanın kesilmesine neden olan ağız kuruluğu, günlük 7,5 mg darifenasin uzatılmış salımlı tablet, günlük 15 mg darifenasin uzatılmış salımlı tablet ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %0, %0,9 ve %0'ında meydana geldi. Çalışmanın kesilmesine yol açan kabızlık, günlük 7,5 mg darifenasin uzatılmış salımlı tablet, günlük 15 mg darifenasin uzatılmış salımlı tablet ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %0,6, %1,2 ve %0,3'ünde meydana geldi. Tablo 1'de, 7,5 mg veya 15 mg darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerle tedavi edilen hastaların %2 veya daha fazlasında bildirilen tüm advers olaylardan türetilen ve Çalışma 1, 2 ve 3'teki plasebodan daha yüksek olan tanımlanmış advers reaksiyonların oranları listelenmektedir. Bu çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar ağız kuruluğu ve kabızlıktır. Advers reaksiyonların çoğunluğu hafif veya orta şiddette olup çoğu tedavinin ilk iki haftasında meydana gelmiştir. Tablo 1: Çalışmalar 1, 2'de Darifenasin Uzatılmış Salımlı Tabletlerle Tedavi Edilen Hastaların %2'sine eşit veya daha fazlasında Bildirilen Tüm Advers Olaylardan Türetilen Tanımlanmış Advers Reaksiyonların İnsidansı ve Darifenacin Uzatılmış Salımlı Tabletlerle Plaseboya Göre Daha Sık Görülmektedir. ve 3 Vücut Sistemi Olumsuz Reaksiyon Yüzdesi Darifenasin uzatılmış salımlı tablet 7,5 mg N = 337 Darifenasin uzatılmış salımlı tablet 15 mg N = 334 Plasebo N = 338 Sindirim Kuruluğu Ağız 20,2 35,3 8,2 Kabızlık 14,8 21,3 6,2 Hazımsızlık 2,7 8,4 2,6 Karın Ağrısı 2,4 3,9 0,5 Bulantı 2,7 1,5 1,5 İshal 2,1 0,9 1,8 Ürogenital İdrar Yolu Enfeksiyonu 4,7 4,5 2,6 Sinirsel Baş Dönmesi 0,9 2,1 1,3 Bir Bütün Olarak Vücut Asteni 1,5 2,7 1,3 Göz Kuruması 1,5 2,1 0,5 Darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerle tedavi edilenlerin %1 ila %2'sinde bildirilen diğer advers reaksiyonlar hastalar şunları içerir: anormal görme, kazara yaralanma, sırt ağrısı, kuru cilt, grip sendromu, hipertansiyon, kusma, periferik ödem, kilo alımı, artralji, bronşit, farenjit, rinit, sinüzit, döküntü, kaşıntı, idrar yolu bozukluğu ve vajinit. Çalışma 4, darifenasin uzatılmış salımlı tabletin doz önerilerine uygun olarak uygulandığı randomize, 12 haftalık, plasebo kontrollü, doz titrasyonu rejimi çalışmasıydı (bkz. Dozaj ve Uygulama (2)). Tüm hastalara başlangıçta günde 7,5 mg plasebo veya darifenasin uzatılmış salımlı tablet verildi ve iki hafta sonra, hastaların ve doktorların gerekirse 15 mg darifenasin uzatılmış salımlı tablete yukarı doğru ayarlama yapmasına izin verildi. Bu çalışmada en sık bildirilen advers reaksiyonlar aynı zamanda kabızlık ve ağız kuruluğudur. Tablo 2, darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerle tedavi edilen hastaların %3'ünden fazlasında ve plasebodan daha fazlasında rapor edilen tüm advers olaylardan türetilen tanımlanmış advers reaksiyonları listelemektedir. Tablo 2: Sayı (%) Darifenasin Uzatılmış Salımlı Tabletlerle Tedavi Edilen Hastaların %3'ünden Fazlasında Bildirilen ve Darifenasin Uzatılmış Salımlı Tabletlerle Plaseboya Göre Daha Sık Bildirilen Tüm Olumsuz Olaylardan Türetilen Olumsuz Reaksiyonların Oranı, Çalışma 4'te Advers Reaksiyon Darifenasin uzatılmış salımlı tablet 7,5 mg/15 mg N = 268 Plasebo N = 127 Kabızlık 56 (%20,9) 10 (%7,9) Ağız Kuruluğu 50 (%18,7) 11 (%8,7) Baş ağrısı 18 (%6,7) 7 (%5,5) Dispepsi 12 (%4,5) 2 (%1,6) Bulantı 11 (%4,1) 2 (%1,6) İdrar Yolu Enfeksiyonu 10 (%3,7) 4 (%3,1) Kaza Sonucu Yaralanma 8 (%3,0) 3 (%2,4) Grip Sendromu 8 (%3,0) 3 (%2,4) 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerin (darifenasin) onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklığı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma arasında nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Dermatolojik: eritema multiforme, interstisyel granüloma annulare Genel: hava yolu tıkanıklığı ve anafilaktik reaksiyonla birlikte anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları Merkezi Sinir: konfüzyon, halüsinasyonlar ve uyuklama Kardiyovasküler: çarpıntı ve senkop
Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, idrar retansiyonu riski nedeniyle klinik olarak anlamlı mesane çıkış tıkanıklığı olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır (5.1). Mide retansiyonu riski nedeniyle, gastrointestinal obstrüktif bozukluğu olan hastalara darifenasin uzatılmış salımlı tabletler dikkatle uygulanmalıdır (5.2). Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, dar açılı glokom tedavisi gören hastalarda dikkatli bir şekilde ve yalnızca potansiyel yararların risklere ağır bastığı durumlarda kullanılmalıdır ( 5.3 ) Merkezi Sinir Sistemi Etkileri: Darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerle uyku hali rapor edilmiştir. Hastalara, darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerin kendilerini nasıl etkilediğini bilene kadar ağır makine kullanmamalarını veya ağır makine kullanmamalarını tavsiye edin (5.5) 5.1 İdrar Retansiyonu Riski Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, idrar retansiyonu riski nedeniyle klinik olarak anlamlı mesane çıkış tıkanıklığı olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. 5.2 Gastrointestinal Motilitede Azalma Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, gastrik retansiyon riski nedeniyle gastrointestinal obstrüktif bozukluğu olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, diğer antikolinerjik ilaçlar gibi, gastrointestinal motiliteyi azaltabilir ve şiddetli kabızlık, ülseratif kolit ve miyastenia gravis gibi rahatsızlıkları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. 5.3 Kontrollü Dar Açılı Glokom Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, dar açılı glokom tedavisi gören hastalarda ve yalnızca potansiyel yararların risklerden daha ağır bastığı durumlarda dikkatli kullanılmalıdır. 5.4 Anjiyoödem Darifenasin ile yüz, dudaklar, dil ve/veya larinkste anjiyoödem rapor edilmiştir. Bazı vakalarda ilk dozdan sonra anjiyoödem meydana geldi. Üst solunum yollarının şişmesine bağlı anjiyoödem yaşamı tehdit edici olabilir. Dil, hipofarinks veya larinks tutulumu meydana gelirse, darifenasin derhal kesilmeli ve uygun tedavi ve/veya açık hava yolunun sağlanması için gerekli önlemler derhal sağlanmalıdır. 5.5 Merkezi Sinir Sistemine Etkileri Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, antikolinerjik merkezi sinir sistemi (CNS) etkileriyle ilişkilidir (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.2)]. Baş ağrısı, konfüzyon, halüsinasyonlar ve uyku hali dahil olmak üzere çeşitli CNS antikolinerjik etkileri rapor edilmiştir. Hastalar, özellikle tedaviye başladıktan veya dozu arttırdıktan sonra, antikolinerjik MSS etkileri belirtileri açısından izlenmelidir. Hastalara darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerin kendilerini nasıl etkilediğini bilene kadar ağır makine kullanmamalarını veya çalıştırmamalarını tavsiye edin. Bir hastada antikolinerjik CNS etkileri görülürse dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülmelidir. 5.6 Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalar için darifenasin uzatılmış salımlı tabletin günlük dozu 7,5 mg'ı aşmamalıdır. Darifenasin uzatılmış salımlı tablet, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda araştırılmamıştır ve bu nedenle bu hasta popülasyonunda kullanılması önerilmemektedir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2) Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.6) ve Klinik Farmakoloji (12.3)].
Darifenasin uzatılmış salımlı tabletler, ağırlıklı olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilen ve flekainid, tioridazin ve trisiklik antidepresanlar gibi dar terapötik pencereye sahip ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (7.2). Darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerin diğer antikolinerjik ajanlarla birlikte kullanımı ağız kuruluğu, kabızlık, bulanık görme ve diğer antikolinerjik farmakolojik etkilerin sıklığını ve/veya şiddetini artırabilir. Antikolinerjik ajanlar, gastrointestinal motilitenin etkilerine bağlı olarak eş zamanlı uygulanan bazı ilaçların emilimini potansiyel olarak değiştirebilir (7.3). 7.1 CYP3A4 İnhibitörleri Darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerden darifenasinin sistemik maruziyeti, CYP3A4 inhibitörlerinin varlığında artar. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromisin ve nefazadon) ile birlikte uygulandığında darifenasin uzatılmış salımlı tabletin günlük dozu 7,5 mg'ı aşmamalıdır. Orta derecede CYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin eritromisin, flukonazol, diltiazem ve verapamil) varlığında doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2) ve Klinik Farmakoloji (12.3)). 7.2 CYP2D6 İnhibitörleri CYP2D6 inhibitörlerinin (örneğin paroksetin, fluoksetin, kinidin ve duloksetin) varlığında doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)]. 7.3 CYP2D6 Substratları Darifenasin uzatılmış salımlı tablet, ağırlıklı olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilen ve terapötik penceresi dar olan ilaçlarla (örneğin flekainid, tioridazin ve trisiklik antidepresanlar) eş zamanlı kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. [bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)]. 7.4 CYP3A4 Substratları Darifenasinin (günde 30 mg), midazolamın (7.5 mg) farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)]. 7.5 Kombinasyon oral kontraseptifler Darifenasinin (günde üç kez 10 mg), levonorgestrel ve etinil estradiol içeren kombinasyon oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)]. 7.6 Varfarin Darifenasin, kararlı durumda 30 mg tek doz varfarin darifenasin (günde 30 mg) ile birlikte uygulandığında protrombin zamanı üzerinde anlamlı bir etkiye sahip olmamıştır. Varfarin için standart terapötik protrombin zamanı takibine devam edilmelidir. 7.7 Digoksin Darifenasin (günde 30 mg), kararlı durumda digoksinin (0.25 mg) farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olmamıştır. Digoksin için rutin terapötik ilaç izlemesine devam edilmelidir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)). 7.8 Diğer Antikolinerjik Ajanlar Darifenasin uzatılmış salımlı tabletlerin diğer antikolinerjik ajanlarla birlikte kullanımı ağız kuruluğu, kabızlık, bulanık görme ve diğer antikolinerjik farmakolojik etkilerin sıklığını ve/veya şiddetini artırabilir. Antikolinerjik ajanlar, gastrointestinal motilite üzerindeki etkileri nedeniyle eş zamanlı uygulanan bazı ilaçların emilimini potansiyel olarak değiştirebilir.
