İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
CONZIP (tramadol hidroklorür), uzun süreli salınımlı bir oral formülasyonda bir opioid agonistidir. Tramadol hidroklorür USP'nin kimyasal adı (±) cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil) sikloheksanol hidroklorürdür. Yapısal formülü şöyledir: Şekil 1 C16H25NO2. HCl Tramadol hidroklorür USP'nin moleküler ağırlığı 299.8'dir. Suda ve etanolde kolaylıkla çözünebilen, pKa değeri 9,41 olan beyaz, acı, kristalimsi ve kokusuz bir tozdur. N-oktanol/su log bölünme katsayısı (logP), pH 7'de 1,35'tir. CONZIP kapsülleri, anında salımlı ve uzun süreli salımlı bileşenlerin bir kombinasyonu halinde toplam dozda 100, 200 ve 300 mg tramadol hidroklorür içerir. Dozaj Hemen salım Uzatılmış salım 100 mg 25 mg 75 mg 200 mg 50 mg 150 mg 300 mg 50 mg 250 mg CONZIP kapsülleri beyaz renktedir. Aktif olmayan bileşenler arasında jelatin, titanyum dioksit, gomalak, FD & C Blue #2 alüminyum lake (E132) (100 ve 200 mg kapsüller), D & C Red #7 kalsiyum lake (E180) bulunur (200 ve 300 mg kapsül), D & C Yellow #10 alüminyum lake (300 mg kapsül), laktoz monohidrat 200 ağ, mikrokristalin selüloz, povidon K30, mısır nişastası, sodyum nişasta glikolat, magnezyum stearat, sükroz stearat, hipromelloz, talk, polisorbat 80, Eudragit NE 30D, ve simetikon emülsiyonu. Kimyasal Yapı
CONZIP, bir opioid analjezik gerektiren ve anında salınan opioidler de dahil olmak üzere alternatif seçeneklerle yeterince tedavi edilemeyen şiddetli ve kalıcı ağrının tedavisinde endikedir. CONZIP, opioid analjezik gerektiren ve anında salınan opioidler de dahil olmak üzere alternatif seçeneklerle yeterince tedavi edilemeyen şiddetli ve inatçı ağrının tedavisi için belirtilen bir opioid agonistidir. (1) Kullanım Sınırlamaları Herhangi bir dozajda veya sürede ortaya çıkabilen ve tedavi süresince devam edebilen bağımlılık, istismar, kötüye kullanım, aşırı doz ve ölüm riskleri nedeniyle, CONZIP dahil opioid analjezikleri alternatif tedavi seçeneklerinin etkisiz olduğu hastalarda kullanılmak üzere ayırın. tolere edilmez veya ağrının yeterli düzeyde yönetilmesini sağlamakta yetersiz kalır. (1, 5.1) CONZIP ihtiyaç duyulan (prn) bir analjezik olarak belirtilmemiştir. (1) Kullanımın Sınırlandırılması Herhangi bir dozaj veya sürede ortaya çıkabilen ve tedavi süresince devam edebilen bağımlılık, istismar, yanlış kullanım, aşırı doz ve ölüm riskleri nedeniyle (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] , alternatif tedavi seçeneklerinin etkisiz olduğu, tolere edilemediği veya ağrının yeterli şekilde yönetilmesini sağlamakta yetersiz kalacağı hastalarda kullanılmak üzere CONZIP de dahil olmak üzere opioid analjezikleri rezerve edin. CONZIP ihtiyaç duyulan (prn) bir analjezik olarak belirtilmemiştir.
CONZIP yalnızca uzun süreli salınımlı/uzun etkili opioidlerin kullanımı ve ilişkili risklerin nasıl azaltılacağı konusunda bilgili sağlık uzmanları tarafından reçete edilmelidir. ( 2.1 ) Bireysel hasta tedavi hedefleriyle tutarlı olarak en kısa süre için en düşük etkili dozajı kullanın. Daha düşük dozların yeterince etkili olmadığı ve daha yüksek dozda bir opioid kullanmanın beklenen faydalarının önemli risklerden açıkça daha ağır bastığı hastalar için daha yüksek CONZIP dozlarına titrasyonu ayırın. (2, 5) Hastanın ağrının altında yatan nedeni ve şiddetini, önceki analjezik tedavisini ve yanıtını ve bağımlılık, suistimal ve kötüye kullanım risk faktörlerini dikkate alarak her hasta için ayrı ayrı doz rejimini başlatın. ( 2.1 , 5.1 ) Opioid tedavisi sırasında herhangi bir zamanda, özellikle de CONZIP ile dozaj artışlarının başlatılması ve takip edilmesi sırasında solunum depresyonu meydana gelebilir. Başlangıç ??dozunu seçerken ve doz ayarlamaları yaparken bu riski göz önünde bulundurun. (2.1, 5.2) CONZIP günde bir kez ağız yoluyla uygulanır. (2.1) CONZIP ile tedaviye başlarken ve yenilerken, özellikle hastada aşırı doz için ek risk faktörleri varsa veya maruz kalma ve aşırı doz riski altında olan yakın temaslar varsa, opioid doz aşımını tersine çeviren ajanları ve bunları edinme seçeneklerini hasta ve/veya bakıcıyla tartışın. (2.2, 5.1, 5.2, 5.3) Halen tramadol IR kullanan hastalar için: Toplam 24 saatlik IR dozunu hesaplayın ve CONZIP'i bir sonraki daha düşük 100 mg'lık artışa yuvarlanan bir dozda başlatın; daha sonra dozu ihtiyaca ve toleransa göre ayarlayın. Tedavinin dönüştürülmesi, titrasyonu ve sürdürülmesine ilişkin talimatlar için reçeteleme bilgilerinin tamamına bakın. (2.3, 2.4) Diğer opioid analjeziklerden geçiş yapan hastalar için: Şiddetli ağrı için gerekenler dışındaki tüm diğer opioid analjezikleri bırakın ve günde bir kez 100 mg'lık bir dozda CONZIP'e başlayın, ardından ihtiyaç ve toleransa göre her 5 günde bir 100 mg'lık artışlarla titre edin. (2.3, 2.4) Günlük 300 mg tramadol dozunu aşmayın. Diğer tramadol ürünleriyle birlikte kullanmayın. (2.4) CONZIP alan hastaları, ağrı kontrolünü sürdürmek için opioid analjeziklere devam eden ihtiyacı, advers reaksiyonların belirti veya semptomlarını ve bağımlılığın, kötüye kullanımın veya kötüye kullanımın gelişimini değerlendirmek için periyodik olarak yeniden değerlendirin. (2.4) Fiziksel olarak bağımlı bir hastada CONZIP'i hızla azaltmayın veya aniden kesmeyin çünkü opioid analjeziklerin hızla azaltılması veya aniden kesilmesi ciddi yoksunluk semptomları, kontrol edilemeyen ağrı ve intiharla sonuçlanmıştır. ( 2.5 , 5.18 ) 2.1 Önemli Dozaj ve Uygulama Talimatları CONZIP yalnızca uzun süreli salınımlı/uzun etkili opioidlerin kullanımı ve ilgili risklerin nasıl azaltılacağı konusunda bilgili sağlık uzmanları tarafından reçete edilmelidir. CONZIP'i diğer tramadol ürünleriyle birlikte kullanmayın (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.7), (5.15)). CONZIP'i günde 300 mg'ı aşan bir dozda uygulamayın. Bireysel hasta tedavi hedefleriyle tutarlı olarak en kısa süre için etkili en düşük dozajı kullanın (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5) ). Opioid dozları arttıkça doz aşımı riski de arttığından, daha düşük dozların yeterince etkili olmadığı ve daha yüksek dozda opioid kullanmanın beklenen faydalarının ciddi risklerden açıkça daha fazla olduğu hastalar için daha yüksek CONZIP dozlarına rezerv titrasyonu yapın. Hastanın ağrının altında yatan nedeni ve şiddetini, önceki analjezik tedavisini ve yanıtını ve bağımlılık, kötüye kullanım ve kötüye kullanıma ilişkin risk faktörlerini dikkate alarak her hasta için doz rejimini ayrı ayrı başlatın (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). Opioid tedavisi sırasında herhangi bir zamanda, özellikle de CONZIP ile dozaj artışlarının başlatılması ve takip edilmesi sırasında solunum depresyonu meydana gelebilir. Başlangıç ??dozunu seçerken ve doz ayarlamaları yaparken bu riski göz önünde bulundurun (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ). CONZIP günde bir kez ağızdan uygulanır. Hastalara CONZIP kapsüllerini bütün olarak yutmaları ve sıvıyla birlikte almaları talimatını verin. CONZIP kapsüllerinin kırılması, çiğnenmesi, bölünmesi veya çözülmesi, tramadolün kontrolsüz bir şekilde verilmesine neden olur ve aşırı doza veya ölüme yol açabilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). CONZIP gıdaya bakılmaksızın alınabilir. CONZIP'in tutarlı bir şekilde alınması tavsiye edilir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ). 2.2 Opioid Aşırı Dozunun Acil Tedavisinde Hastanın Opioid Aşırı Dozunu Geri Döndürme Ajanına Erişimi Hastaları ve bakıcıları opioid doz aşımını tersine çevirme ajanları (örn., nalokson, nalmefen) hakkında bilgilendirin. Özellikle hastanın aşırı doz için risk faktörleri varsa (örneğin, CNS depresanlarının eş zamanlı kullanımı, opioid kullanım bozukluğu öyküsü veya daha önce opioid doz aşımı öyküsü) veya hane halkı üyeleri varsa (çocuklar dahil) opioid doz aşımını tersine çeviren ajana erişimin önemini tartışın. veya kazara yutma veya opioid doz aşımı riski taşıyan diğer yakın temaslar. Doz aşımı için risk faktörlerinin varlığı, hiçbir hastada ağrı tedavisini engellememelidir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1, 5.2, 5.3) ). Opioid doz aşımını tersine çeviren bir ajan (örneğin reçeteli, reçetesiz veya toplum temelli bir programın parçası olarak) elde etme seçeneklerini tartışın (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ). Opioid doz aşımını tersine çeviren ajanlar arasında uygulama yolu, ürünün gücü, onaylanmış hasta yaş aralığı ve farmakokinetik gibi önemli farklılıklar vardır. Böyle bir ajanı önermeden veya reçetelemeden önce, söz konusu ürünlerin onaylı etiketlerinde belirtildiği gibi bu farklılıklara aşina olun. 2.3 Başlangıç ??Dozajı Bir hastanın 24 saatlik tramadol gereksinimlerini hafife almak ve kurtarma ilacı (örneğin, anında salınan opioid) sağlamak, 24 saatlik tramadol dozajını olduğundan fazla tahmin etmek ve aşırı dozdan kaynaklanan advers reaksiyonu yönetmekten daha güvenlidir. Opioid eşdeğerlerine ilişkin faydalı tablolar kolaylıkla bulunabilmesine rağmen, opioid ilaçların ve opioid formülasyonlarının etki gücünde hastalar arasında değişkenlik vardır. Hastaları CONZIP'e dönüştürdükten sonra opioid yoksunluğu belirtileri ve semptomları ile aşırı sedasyon/toksisite belirtileri açısından hastaları sık sık yeniden değerlendirin. CONZIP Kullanımı CONZIP'in başlangıç ??dozu günde bir kez 100 mg'dır. Halihazırda Tramadol Derhal Salınımlı (IR) Ürünlerini Kullanan Hastalar 24 saatlik tramadol IR dozunu hesaplayın ve bir sonraki en düşük 100 mg'lık artışa yuvarlanmış toplam günlük CONZIP dozunu başlatın. Doz günde bir kez alınmalıdır. Doz daha sonra hastanın ihtiyacına göre kişiselleştirilebilir. CONZIP ile doz seçiminin esnekliğindeki sınırlamalar nedeniyle, tramadol IR ürünleri kullanan bazı hastalar CONZIP'e geçiş yapamayabilir. Diğer Opioid Analjeziklerden CONZIP'e Dönüşüm CONZIP tedavisi başlatıldığında, uygun olduğunda şiddetli ağrı için ihtiyaç halinde kullanılanlar dışındaki tüm opioid analjezikleri bırakın. Diğer opioidlerden CONZIP'e dönüşüm için klinik araştırmalarla tanımlanan belirlenmiş bir dönüşüm oranı yoktur. Dozlamayı günde bir kez CONZIP 100 mg kullanarak başlatın. 2.4 Titrasyon ve İdame Tedavisi CONZIP'i yeterli analjezi sağlayan ve advers reaksiyonları en aza indiren bir doza kadar her beş günde bir 100 mg oranında ayrı ayrı titre edin. CONZIP'in maksimum günlük dozu günde 300 mg'dır. Ağrı kontrolünün sürdürülmesini, opioid yoksunluğunun belirti ve semptomlarını ve diğer olumsuz reaksiyonları değerlendirmek ve ayrıca bağımlılık, suistimal veya kötüye kullanım gelişimini yeniden değerlendirmek için CONZIP alan hastaları sürekli olarak yeniden değerlendirin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1, 5.18) ). İlk titrasyonu da içeren analjezik gereksinimlerinin değiştiği dönemlerde reçeteyi yazan kişi, sağlık ekibinin diğer üyeleri, hasta ve bakıcı/aile arasında sık iletişim önemlidir. Opioid tedavisinin uzun süre kullanılması sırasında, opioid analjezik kullanımına olan ihtiyacın devam ettiğini periyodik olarak yeniden değerlendirin. Ani ağrı yaşayan hastalar, CONZIP dozunun ayarlanmasını gerektirebilir veya uygun dozda anında salınan bir analjezik içeren kurtarma ilacına ihtiyaç duyabilir. Doz stabilizasyonundan sonra ağrı düzeyi artarsa, CONZIP dozunu artırmadan önce artan ağrının kaynağını belirlemeye çalışın. Doz stabilizasyonundan sonra ağrı düzeyi artarsa, CONZIP dozunu artırmadan önce artan ağrının kaynağını belirlemeye çalışın. Dozu artırdıktan sonra, opioidle ilişkili kabul edilemez advers reaksiyonlar (doz artışından sonra ağrıda artış dahil) gözlemlenirse, dozu azaltmayı düşünün (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5) ). Ağrının yönetimi ile opioidle ilişkili advers reaksiyonlar arasında uygun bir denge elde etmek için dozajı ayarlayın. 2.5 CONZIP'in Güvenli Bir Şekilde Azaltılması veya Sonlandırılması Fiziksel olarak opioidlere bağımlı olabilecek hastalarda CONZIP'i hızla azaltmayın veya aniden kesmeyin. Fiziksel olarak opioidlere bağımlı olan hastalarda opioid analjeziklerin hızla azaltılması veya aniden kesilmesi, ciddi yoksunluk semptomları, kontrol edilemeyen ağrı ve intiharla sonuçlanmıştır. Hızlı azaltma veya aniden bırakma, aynı zamanda, diğer opioid analjezik kaynaklarını bulma girişimleriyle de ilişkilendirilmiştir; bu, kötüye kullanım için uyuşturucu aramayla karıştırılabilir. Hastalar ayrıca ağrılarını veya yoksunluk semptomlarını eroin gibi yasa dışı opioidler ve diğer maddelerle tedavi etmeye çalışabilirler. CONZIP alan opioid bağımlısı bir hastada dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi kararı verildiğinde, toplam günlük opioid dozu (CONZIP dahil) dahil olmak üzere dikkate alınması gereken çeşitli faktörler vardır. hastanın aldığı ağrı, tedavi süresi, tedavi edilen ağrının türü ve hastanın fiziksel ve psikolojik özellikleri. Hastanın ve sağlayıcının hedef ve beklentilerinin açık ve gerçekçi olması için hastanın bakımının devam etmesini sağlamak ve uygun bir azaltma programı ve takip planı üzerinde anlaşmaya varmak önemlidir. Madde kullanım bozukluğu şüphesi nedeniyle opioid analjezikler kesildiğinde, hastayı değerlendirin ve tedavi edin veya madde kullanım bozukluğunun değerlendirilmesi ve tedavisi için sevk edin. Tedavi, opioid kullanım bozukluğunun ilaç destekli tedavisi gibi kanıta dayalı yaklaşımları içermelidir. Ağrı ve madde kullanım bozukluklarının eşlik ettiği kompleks hastaların bir uzmana yönlendirilmesi yararlı olabilir. Tüm hastalar için uygun olan standart bir opioid azaltma programı yoktur. İyi klinik uygulamalar, opioid dozunu kademeli olarak azaltmak için hastaya özel bir plan gerektirir. Fiziksel olarak opioid bağımlısı olan CONZIP hastalarında, yoksunluk semptomlarından kaçınmak için dozu yeterince küçük bir artışla (örneğin, toplam günlük dozun %10 ila %25'inden fazla olmayacak şekilde) azaltın ve her 2 ila 4 haftada bir doz azaltımına devam edin. Daha kısa süre boyunca opioid kullanan hastalar daha hızlı bir azalmayı tolere edebilir. Başarılı bir azaltma sağlamak için hastaya daha düşük dozaj dozları sağlamak gerekli olabilir. Ortaya çıkması durumunda ağrı ve yoksunluk belirtilerini yönetmek için hastayı sık sık yeniden değerlendirin. Yaygın yoksunluk semptomları arasında huzursuzluk, gözyaşı, burun akıntısı, esneme, terleme, üşüme, miyalji ve midriyazis yer alır. Sinirlilik, anksiyete, sırt ağrısı, eklem ağrısı, halsizlik, karın krampları, uykusuzluk, bulantı, anoreksi, kusma, ishal veya kan basıncında, solunum hızında veya kalp hızında artış gibi başka belirti ve semptomlar da gelişebilir. Yoksunluk belirtileri ortaya çıkarsa, dozun azaltılmasına bir süre ara verilmesi veya opioid analjeziğin dozunun önceki doza yükseltilmesi ve ardından daha yavaş bir azaltım işlemine geçilmesi gerekebilir. Ayrıca hastaları ruh halindeki herhangi bir değişiklik, intihar düşüncelerinin ortaya çıkışı veya diğer maddelerin kullanımı açısından değerlendirin. Opioid analjezik alan hastaları, özellikle de kronik ağrı nedeniyle uzun süre ve/veya yüksek dozda tedavi gören hastaları yönetirken, (gerekirse) zihinsel sağlık desteği de dahil olmak üzere ağrı yönetimine multimodal bir yaklaşımın sağlanmasını sağlayın. opioid analjezik azaltımına başlamadan önce mevcuttur. Ağrı yönetimine yönelik multimodal bir yaklaşım, kronik ağrının tedavisini optimize edebilir ve aynı zamanda opioid analjeziğin başarılı bir şekilde azaltılmasına yardımcı olabilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.18), İlaç Suistimali ve Bağımlılık (9.3) ] .
CONZIP aşağıdakiler için kontrendikedir: 12 yaşından küçük tüm çocuklar (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6) ) 18 yaşından küçük çocuklarda bademcik ameliyatı ve/veya adenoidektomi sonrası ameliyat sonrası yönetim (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6) ] CONZIP ayrıca aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: Önemli solunum depresyonu (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.12) ) İzlenmeyen bir ortamda veya resüsitasyon ekipmanının yokluğunda akut veya şiddetli bronşiyal astım (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.12) ] Paralitik ileus dahil bilinen veya şüphelenilen gastrointestinal obstrüksiyon (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.16) ) Tramadol'e karşı aşırı duyarlılık (örn. anafilaksi) [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.17), Advers Reaksiyonlar (6) ] Monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI'ler) eş zamanlı kullanımı veya son 14 gün içinde kullanmışsanız [bkz. İlaç Etkileşimleri (7) ] 12 yaşından küçük çocuklar. (4) 18 yaşından küçük çocuklarda bademcik ameliyatı ve/veya adenoidektomi sonrası ameliyat sonrası yönetim. (4) Önemli solunum depresyonu. (4) Denetlenmeyen bir ortamda veya resüsitasyon ekipmanının yokluğunda akut veya şiddetli bronşiyal astım. (4) Paralitik ileus dahil bilinen veya şüphelenilen gastrointestinal obstrüksiyon. (4) Tramadol'e aşırı duyarlılık. (4) Monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI'ler) eşzamanlı kullanımı veya son 14 gün içinde kullanım. (4)
Aşağıdaki ciddi veya başka önemli advers reaksiyonlar diğer bölümlerde daha ayrıntılı olarak açıklanmaktadır: Bağımlılık, İstismar ve Kötüye Kullanım [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] Hayatı Tehdit Eden Solunum Depresyonu [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ] Benzodiazepinler ve Diğer CNS Depresanları ile Etkileşimler (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3) ] Neonatal Opioid Yoksunluk Sendromu (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4) ] Tramadolün Ultra Hızlı Metabolizması ve Çocuklarda Yaşamı Tehdit Eden Solunum Depresyonuna Yönelik Diğer Risk Faktörleri [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6) ] Opioid Kaynaklı Hiperaljezi ve Allodini [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.8) ] Serotonin Sendromu [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.9) ] Nöbetler [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.10) ] İntihar [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.11) ] Adrenal Yetmezlik [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.13) ] Şiddetli Hipotansiyon [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.14) ] Gastrointestinal Advers Reaksiyonlar [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.16) ] Aşırı duyarlılık reaksiyonları (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.17) ] Kesilme (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.18) ) En sık görülen advers reaksiyonlar (görünüş ?%10 ve plasebonun iki katı) bulantı, kabızlık, ağız kuruluğu, uyku hali, baş dönmesi ve kusmadır. (6) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-800-541-4802 numaralı telefondan Vertical Pharmaceuticals, LLC ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. CONZIP kapsülleri klinik çalışmalarda toplam 1987 hastaya uygulandı. Bunlar arasında kalça ve diz osteoartriti olan hastalarda yapılan dört çift kör ve bir uzun süreli, açık etiketli çalışma yer alıyordu. Toplam 812 hasta 65 yaş ve üzerindeydi. Kronik malign olmayan ağrısı olan hastalarda yapılan dört havuzlanmış, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada 100 mg'dan 300 mg'a kadar dozlarla görülen advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır (bkz. Tablo 1). Tablo 1: Orta ve Orta Derecede Şiddetli Kronik Ağrısı Olan Hastalarda Doza Göre Dört Çift Kör, Plasebo Kontrollü Çalışmada Advers Reaksiyon Oranları ?%5 Olan Hastaların İnsidansı (%) (N=1917) CONZIP Plasebo Tercih Edilen Terim 100 mg (N=429) n (%) 200 mg (N=434) n (%) 300 mg (N=1054) n (%) (N=646) n (%) Baş ağrısı 99 (23,1) 96 (22,1) 200 (19,0) 128 (19,8) Bulantı 69 (16,1) 93 (21,4) 265 (25,1) 37 (5,7) Uyku hali 50 (11,7) 60 (13,8) 170 (16,1) 26 (4,0) Baş dönmesi 41 (9,6) 54 (12,4) 143 (13,6) 31 (4,8) Kabızlık 40 (9,3) 59 (13,6) 225 (21,3) 27 (4,2) Kusma 28 (6,5) 45 (10,4) 98 (9,3) 12 (1,9) Artralji 23 (5,4) 20 (4,6) 53 (5,0) 33 (5,1) Ağız kuruluğu 20 (4,7) 36 (8,3) 138 (13,1) 22 (3,4) Terleme 18 (4,2) 23 (5,3) 71 (6,7) 4 (0,6) Asteni 15 (3,5) 26 (6,0) 91 (8,6) 17 (2,6) Kaşıntı 13 (3,0) 25 (5,8) 77 (7,3) 12 (1,9) Anoreksi 9 (2,1) 23 (5,3) 60 (5,7) 1 (0,2) Uykusuzluk 9 (2,1) 9 (2,1) 53 (5,0) 11 (1,7) Aşağıdaki advers reaksiyonlar tüm kronik ağrı çalışmalarından rapor edilmiştir (N=1917). Aşağıdaki listeler, Tablo 1'de aksi belirtilmeyen advers reaksiyonları içermektedir. İnsidans oranları %1,0 ila <%5,0 olan advers reaksiyonlar Kardiyak bozukluklar: hipertansiyon Gastrointestinal bozukluklar: dispepsi, şişkinlik Genel bozukluklar: karın ağrısı, kazara yaralanma, titreme, ateş, grip sendromu, boyun ağrısı, pelvik ağrı hiperglisemi, idrar anormalliği Metabolizma ve beslenme bozuklukları: periferik ödem, kilo kaybı Kas-iskelet sistemi, bağ dokusu ve kemik bozuklukları: miyalji Sinir sistemi bozuklukları: parestezi, titreme, yoksunluk sendromu Psikiyatrik bozukluklar: ajitasyon, anksiyete, apati, konfüzyon, duyarsızlaşma, depresyon, öfori, sinirlilik Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar: bronşit, farenjit, rinit, sinüzit Deri ve deri altı doku bozuklukları: döküntü Ürogenital bozukluklar: prostat bozukluğu, idrar yolu enfeksiyonu Vasküler bozukluklar: vazodilatasyon Herhangi bir dozda %0,5 ila <%1,0 sıklık oranlarına sahip advers reaksiyonlar ve en az iki hastada bildirilen ciddi advers reaksiyonlar Kardiyak bozukluklar: EKG anormal, hipotansiyon, taşikardi Gastrointestinal bozukluklar: gastroenterit Genel bozukluklar: boyun sertliği, viral enfeksiyon Hematolojik/Lenfatik bozukluklar: anemi, ekimozlar Metabolizma ve beslenme bozuklukları: kan üre nitrojeninde artış, GGT artışı, gut, SGPT artışı Kas-iskelet sistemi bozuklukları: artrit, artroz, eklem bozuklukları, bacak krampları Sinir sistemi bozuklukları: duygusal değişkenlik, hiperkinezi, hipertoni, anormal düşünme, seğirme, baş dönmesi Solunum bozuklukları: zatürre Deri ve deri altı doku bozuklukları: saç bozukluğu, cilt bozukluğu, ürtiker Özel Duyular: göz bozukluğu, gözyaşı bozukluğu Ürogenital bozukluklar: sistit, dizüri, cinsel fonksiyon anormalliği, idrar retansiyonu 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Tramadolün onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Serotonin sendromu: Opioidlerin serotonerjik ilaçlarla birlikte kullanımı sırasında potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olan serotonin sendromu vakaları rapor edilmiştir. Adrenal yetmezlik: Opioid kullanımıyla adrenal yetmezlik vakaları rapor edilmiştir ve daha sıklıkla bir aydan uzun süreli kullanımın ardından ortaya çıkar. Anafilaksi: CONZIP'in içerdiği bileşenlerle anafilaksi rapor edilmiştir. Androjen eksikliği: Opioidlerin uzun süre kullanılmasıyla androjen eksikliği vakaları ortaya çıkmıştır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.2) ). Hiperaljezi ve Allodini: Herhangi bir süre boyunca opioid tedavisi ile hiperaljezi ve allodini vakaları rapor edilmiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.8)). QT uzaması/torsade de pointes: Tramadol kullanımıyla QT uzaması ve/veya torsade de pointes vakaları rapor edilmiştir. Bu vakaların çoğu, QT uzaması için etiketlenmiş başka bir ilacı alan hastalarda, QT uzaması için risk faktörü olan hastalarda (örneğin hipokalemi) veya aşırı doz durumunda rapor edilmiştir. Metabolizma ve beslenme bozuklukları Hiponatremi: Tramadol alan hastalarda, çoğunlukla 65 yaş üstü kadınlarda ve tedavinin ilk haftasında şiddetli hiponatremi ve/veya SIADH vakaları rapor edilmiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.20) ). Hipoglisemi: Tramadol alan hastalarda hipoglisemi vakaları rapor edilmiştir. Raporların çoğu, diyabet veya böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere predispozan risk faktörleri olan veya yaşlı hastalarla ilgiliydi (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.21) ). Opioid kaynaklı özofagus disfonksiyonu (OIED): Opioid alan hastalarda OIED vakaları rapor edilmiştir ve daha yüksek dozda opioid alan hastalarda ve/veya opioidleri daha uzun süre alan hastalarda daha sık ortaya çıkabilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.16)). Gözlemsel Çalışmalardan Gelen Olumsuz Reaksiyonlar Prospektif, gözlemsel bir kohort çalışması, 2017 ve 2021 yılları arasında Çizelge II opioid analjeziklerinin uzun süreli kullanımına başlayan hastalarda bağımlılık, istismar ve kötüye kullanım risklerini tahmin etmiştir. Bir veya daha fazla analize dahil edilen çalışma katılımcıları, seçilen sigorta planlarına veya sağlık sistemlerine en az bir yıldır kayıtlıydı, başlangıçta en az bir sonuçtan muaftı, minimum sayıda takip değerlendirmesini tamamlamıştı ve: 1) 90 günlük bir süre boyunca birden fazla uzun süreli salınımlı/uzun etkili opioid analjezik reçetesi doldurdu (n=978); veya 2) 90 günün en az 70'ini (n=1.244) kapsayan Çizelge II opioid analjezik reçetelerinden herhangi birini doldurmuş olmanız. Dahil edilenler aynı zamanda önceki 6 ayda uygun opioidlerin dağıtımını yapmamıştı. 12 aydan fazla: Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, Beşinci Baskı (DSM-5) temel alınarak orta-şiddetli opioid kullanım bozukluğunun iki doğrulanmış görüşmeye dayalı ölçümüyle değerlendirildiği üzere, iki gruptaki katılımcıların yaklaşık %1 ila %6'sı bağımlılık kriterlerini yeni karşıladı. ve iki gruptaki katılımcıların yaklaşık %9 ve %22'si, doğrulanmış, öz-bildirimli bir araçla ölçülen reçeteli opioid kötüye kullanımı ve kötüye kullanımı [Uyuşturucu Suistimali ve Bağımlılığı (9.2)'de tanımlanmıştır] kriterlerini yeni karşılamıştır. Retrospektif, gözlemsel bir kohort çalışması, 2006'dan 2016'ya (n=220.249) kadar Program II opioid analjeziklerini uzun süreli yeni kullanan hastalarda opioidle ilişkili aşırı doz veya opioid doz aşımına bağlı ölüm riskini tahmin etmiştir. Dahil edilen hastalar en az 9 ay boyunca iki ticari sigorta programından birine, bir yönetilen bakım programına veya bir Medicaid programına kayıtlıydı. Yeni uzun süreli kullanım, çalışmaya girişten önceki 3 ay boyunca en az 70 günlük tedariki kapsayan Çizelge II opioid analjezik reçetelerine sahip olmak ve önceki 6 ay boyunca hiç kullanmamak olarak tanımlandı. Çalışmaya girişten önceki 9 ay içinde opioidle ilgili aşırı doz almış olmaları durumunda hastalar hariç tutulmuştur. Doz aşımı, Ulusal Ölüm Endeksi veri tabanına bağlantısı olan, doğrulanmış tıbbi kod tabanlı bir algoritma kullanılarak ölçülmüştür. Opioidle ilgili aşırı doz veya opioid doz aşımına bağlı ölüm için 5 yıllık kümülatif insidans tahminleri, çalışma bölgeleri arasında yaklaşık %1,5 ila %4 arasında değişiyordu; takip sırasında yalnızca ilk olay sayılıyor. Tüm çalışma dönemi boyunca (çalışma alanına bağlı olarak 5-11 yıl) gözlemlenen ilk opioid doz aşımlarının yaklaşık %17'si ölümcül olmuştur. Daha yüksek başlangıçtaki opioid dozu, opioidle ilgili aşırı dozun veya opioid doz aşımına bağlı ölümün en güçlü ve en tutarlı belirleyicisiydi. Çalışmanın dışlanma kriterleri, doz aşımı riski daha düşük olan hastaları seçmiş olabilir ve takipte önemli kayıp (yaklaşık %80) da önyargılı tahminlere sahip olabilir. Yukarıda açıklanan çalışmalardan elde edilen risk tahminleri, çalışmalarda değerlendirilen süreden daha kısa veya daha uzun maruziyete sahip olanlar gibi, opioid analjezik alan tüm hastalar için genelleştirilemeyebilir.
Opioid Kaynaklı Hiperaljezi ve Allodini: Opioid Kaynaklı Hiperaljezi (OIH), bir opioid analjezik paradoksal olarak ağrıda bir artışa veya ağrıya karşı duyarlılıkta bir artışa neden olduğunda ortaya çıkar. OIH'den şüpheleniliyorsa, mevcut opioid analjezik veya opioid rotasyonunun dozunu uygun şekilde azaltmayı dikkatlice değerlendirin. ( 5.8 ) Serotonin Sendromu Riski: Özellikle serotonerjik ilaçların eş zamanlı kullanımı sırasında CONZIP kullanımından dolayı potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum ortaya çıkabilir. ( 5.9 ) Artan Nöbet Riski: Önerilen dozaj aralığında mevcuttur. Epilepsili veya nöbet riski taşıyan hastalarda SSRI'ların, SNRI'ların, anorektiklerin, trisiklik antidepresanların ve diğer trisiklik bileşiklerin, diğer opioidlerin, MAOI'lerin, nöroleptiklerin, nöbet eşiğini azaltan diğer ilaçların önerilenden daha yüksek dozlarda ve birlikte kullanılmasıyla risk artar. ( 5.10 , 7 ) İntihar Riski: CONZIP'i intihara meyilli veya bağımlılığa yatkın hastalarda kullanmayın. Sakinleştirici, antidepresan kullanan veya alkolü kötüye kullanan kişilerde dikkatli kullanın. ( 5.11 ) Kronik Akciğer Hastalığı Olan Hastalarda veya Yaşlı, Kaşektik veya Zayıflamış Hastalarda Hayatı Tehdit Eden Solunum Depresyonu: Özellikle başlangıç ??ve titrasyon sırasında düzenli olarak değerlendirin. ( 5.12 ) Adrenal Yetmezlik: Teşhis edilirse, kortikosteroidlerin fizyolojik replasmanı ile tedavi edin ve hastayı opioidden ayırın. ( 5.13 ) Şiddetli Hipotansiyon: Dozajın başlatılması ve titrasyonu sırasında düzenli olarak değerlendirin. Dolaşım şoku olan hastalarda CONZIP kullanmaktan kaçının. ( 5.14 ) Kafa İçi Basıncı Artmış, Beyin Tümörleri, Kafa Yaralanması veya Bilinç Bozukluğu Olan Hastalarda Kullanım Riskleri: Sedasyon ve solunum depresyonunu izleyin. Bilinci bozuk veya komada olan hastalarda CONZIP kullanmaktan kaçının. ( 5.15 ) 5.1 Bağımlılık, İstismar ve Kötüye Kullanım CONZIP, Çizelge IV kontrollü bir madde olan tramadol içerir. Bir opioid olarak CONZIP, kullanıcıları bağımlılık, istismar ve kötüye kullanım risklerine maruz bırakır. Herhangi bir bireyde bağımlılık riski bilinmemekle birlikte, CONZİP'in uygun şekilde reçete edildiği hastalarda da ortaya çıkabilir. Bağımlılık, önerilen dozlarda ve ilacın kötüye kullanılması veya kötüye kullanılması durumunda ortaya çıkabilir. Opioidle ilişkili aşırı doz veya aşırı doza bağlı ölüm riski, daha yüksek opioid dozlarıyla artar ve bu risk, tedavi süresince devam eder. Pazarlama sonrası çalışmalarda, uzun süreli opioid kullanımı olan hastalarda bağımlılık, kötüye kullanım, kötüye kullanım ve ölümcül ve ölümcül olmayan opioid doz aşımı gözlendi (bkz. Olumsuz Reaksiyonlar (6.2) ). CONZIP reçetelemeden önce her hastanın opioid bağımlılığı, kötüye kullanımı veya kötüye kullanımı riskini değerlendirin ve CONZIP alan tüm hastaları bu davranışların ve koşulların gelişimi açısından yeniden değerlendirin. Kişisel veya aile öyküsünde madde bağımlılığı (uyuşturucu veya alkol bağımlılığı veya bağımlılığı dahil) veya akıl hastalığı (örn. majör depresyon) olan hastalarda riskler artar. Ancak bu risklerin potansiyeli herhangi bir hastada ağrının uygun şekilde yönetilmesini engellememelidir. Artmış risk altındaki hastalara CONZIP gibi opioidler reçete edilebilir ancak bu tür hastalarda kullanım, CONZIP'in riskleri ve doğru kullanımı hakkında yoğun danışmanlığın yanı sıra bağımlılık, istismar ve kötüye kullanım belirtileri açısından sık sık yeniden değerlendirme gerektirir. Opioid doz aşımını tersine çeviren bir ajan önermeyi veya reçete etmeyi düşünün (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2), Uyarılar ve Önlemler (5.2) ] . CONZIP'in çözünmüş ürünü bölerek, kırarak, çiğneyerek, ezerek, burundan çekerek veya enjekte ederek kötüye kullanılması veya yanlış kullanılması, tramadolün kontrolsüz dağıtımına neden olur ve aşırı doz ve ölümle sonuçlanabilir (bkz. Doz aşımı (10) ). Opioidler tıbbi olmayan kullanım için aranır ve reçete edilen meşru kullanımdan saptırılabilir. CONZIP'i reçete ederken veya dağıtırken bu riskleri göz önünde bulundurun. Bu riskleri azaltmaya yönelik stratejiler arasında ilacın uygun olan en küçük miktarda reçete edilmesi ve tedavi süresince ilacın dikkatli bir şekilde saklanması ve kullanılmamış ilacın uygun şekilde imha edilmesi konusunda hastaya tavsiyelerde bulunulması yer alır. Bu ürünün kötüye kullanılması veya saptırılmasının nasıl önleneceği ve tespit edileceği hakkında bilgi için yerel eyalet profesyonel lisans kuruluyla veya eyalet kontrollü maddeler otoritesiyle iletişime geçin. 5.2 Hayatı Tehdit Eden Solunum Depresyonu Opioidlerin tavsiye edildiği şekilde kullanılsa bile kullanımıyla ciddi, hayatı tehdit eden veya ölümcül solunum depresyonu rapor edilmiştir. Solunum depresyonu, hemen tanınıp tedavi edilmezse solunum durmasına ve ölüme yol açabilir. Solunum depresyonunun yönetimi, hastanın klinik durumuna bağlı olarak yakın gözlemi, destekleyici önlemleri ve opioid doz aşımını tersine çeviren ajanların kullanımını içerebilir (bkz. Doz Aşımı (10) ). Opioid kaynaklı solunum depresyonundan kaynaklanan karbondioksit (CO2) tutulması, opioidlerin sedatif etkilerini şiddetlendirebilir. CONZIP kullanımı sırasında herhangi bir zamanda ciddi, yaşamı tehdit eden veya ölümcül solunum depresyonu meydana gelebilse de, risk tedavinin başlangıcında veya dozaj artırımının ardından en yüksektir. Solunum depresyonu riskini azaltmak için CONZIP'in uygun dozajı ve titrasyonu esastır (bkz. Dozaj ve Uygulama (2) ). Hastaları başka bir opioid ürününden dönüştürürken CONZIP dozajının fazla tahmin edilmesi, ilk dozda ölümcül doz aşımına neden olabilir. Özellikle çocuklar tarafından bir doz CONZIP'in kazara yutulması, aşırı dozda tramadol nedeniyle solunum depresyonu ve ölümle sonuçlanabilir. Hastaları ve bakıcıları solunum depresyonunu nasıl tanıyacakları konusunda eğitin ve bilinen veya şüphelenilen aşırı doz durumunda hemen 911'i aramanın veya acil tıbbi yardım almanın önemini vurgulayın. Opioidler, merkezi uyku apnesi (CSA) ve uykuyla ilişkili hipoksemi dahil olmak üzere uykuyla ilişkili solunum bozukluklarına neden olabilir. Opioid kullanımı CSA riskini doza bağlı olarak artırır. CSA ile başvuran hastalarda, opioid azaltımına yönelik en iyi uygulamaları kullanarak opioid dozajını azaltmayı düşünün (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.5) ). Opioid Aşırı Dozunun Acil Tedavisinde Hastanın Opioid Aşırı Dozunu Geri Döndürme Maddesine Erişimi Hastaları ve bakıcıları opioid doz aşımını tersine çevirme maddeleri (örn., nalokson, nalmefen) hakkında bilgilendirin. Özellikle hastanın aşırı doz için risk faktörleri varsa (örneğin, CNS depresanlarının eş zamanlı kullanımı, opioid kullanım bozukluğu öyküsü veya daha önce opioid doz aşımı öyküsü) veya hane halkı üyeleri varsa (çocuklar dahil) opioid doz aşımını tersine çeviren ajana erişimin önemini tartışın. veya kazara yutma veya opioid doz aşımı riski taşıyan diğer yakın temaslar. Doz aşımı için risk faktörlerinin varlığı, hiçbir hastada ağrının tedavisini engellememelidir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1, 5.3)). Opioid doz aşımını tersine çeviren bir ajan elde etme seçeneklerini tartışın (örneğin reçeteli, reçetesiz veya toplum temelli bir programın parçası olarak). Opioid doz aşımını tersine çeviren ajanlar arasında uygulama yolu, ürünün gücü, onaylanmış hasta yaş aralığı ve farmakokinetik gibi önemli farklılıklar vardır. Böyle bir ajanı önermeden veya reçetelemeden önce, söz konusu ürünlerin onaylı etiketlerinde belirtildiği gibi bu farklılıklara aşina olun. Hastaları ve bakıcıları solunum depresyonunun nasıl tanınacağı ve opioid doz aşımının acil tedavisi için opioid doz aşımını tersine çeviren bir ajanın nasıl kullanılacağı konusunda eğitin. Opioid doz aşımını tersine çeviren bir ajan verilse bile 911'i aramanın veya acil tıbbi yardım almanın önemini vurgulayın (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2), Uyarılar ve Önlemler (5.1, 5.3), Doz Aşımı (10) ] . 5.3 Benzodiazepinler veya Diğer Merkezi Sinir Sistemi Depresanları ile Eşzamanlı Kullanımdan Kaynaklanan Riskler CONZIP'in benzodiazepinler ve/veya alkol de dahil olmak üzere diğer MSS depresanları (örn., benzodiazepin olmayan sedatifler/hipnotikler, anksiyolitikler, sakinleştiriciler, kas gevşeticiler, genel anestezikler, antipsikotikler, gabapentinoidler (gabapentin ve pregabalin) ve diğer opioidler). Bu riskler nedeniyle, alternatif tedavi seçeneklerinin yetersiz olduğu hastalarda kullanılmak üzere bu ilaçların birlikte reçete edilmesini önleyin. Gözlemsel çalışmalar, opioid analjeziklerle benzodiazepinlerin birlikte kullanımının, opioid analjeziklerin tek başına kullanımına kıyasla ilaca bağlı ölüm riskini artırdığını göstermiştir. Benzer farmakolojik özellikler nedeniyle, diğer CNS depresan ilaçların opioid analjeziklerle birlikte kullanımında da benzer riskin beklenmesi mantıklıdır (bkz. İlaç Etkileşimleri (7) ). Bir benzodiazepin veya başka bir CNS depresanının bir opioid analjezikle eş zamanlı olarak reçetelenmesine karar verilirse, en düşük etkili dozajları ve minimum eş zamanlı kullanım sürelerini reçete edin. Halihazırda bir opioid analjezik almakta olan hastalara, bir opioid yokluğunda belirtilenden daha düşük bir başlangıç ??benzodiazepin veya diğer CNS depresan dozu reçete edin ve klinik cevaba göre titre edin. Halihazırda bir benzodiazepin veya başka bir MSS depresanı alan bir hastada opioid analjezik başlatılırsa, opioid analjeziğin başlangıç ??dozunu daha düşük olarak reçete edin ve klinik cevaba göre titre edin. Hastaları ve bakıcıları bu potansiyel etkileşim konusunda bilgilendirin ve onları solunum depresyonunun (sedasyon dahil) belirti ve semptomları konusunda eğitin. Eş zamanlı kullanım garanti ediliyorsa, opioid doz aşımını tersine çeviren bir ajan önermeyi veya reçete etmeyi düşünün (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2), Uyarılar ve Önlemler (5.2), Doz Aşımı (10) ] . CONZIP'in benzodiazepinler veya diğer CNS depresanları (alkol ve yasa dışı uyuşturucular dahil) ile birlikte kullanıldığında solunum depresyonu ve sedasyon riskleri konusunda hem hastaları hem de bakıcıları bilgilendirin. Benzodiazepin veya diğer CNS depresanlarının eş zamanlı kullanımının etkileri belirlenene kadar hastalara ağır makine kullanmamalarını veya çalıştırmamalarını tavsiye edin. Hastaları, opioid kötüye kullanımı ve kötüye kullanımı da dahil olmak üzere madde kullanım bozuklukları riski açısından tarayın ve onları, alkol ve yasa dışı uyuşturucular da dahil olmak üzere ek CNS depresanlarının kullanımıyla ilişkili aşırı doz ve ölüm riski konusunda uyarın (bkz. İlaç Etkileşimleri (7) ). 5.4 Neonatal Opioid Yoksunluk Sendromu CONZIP'in hamilelik sırasında uzun süre kullanılması yenidoğanda yoksunlukla sonuçlanabilir. Yenidoğan opioid yoksunluk sendromu, yetişkinlerdeki opioid yoksunluk sendromunun aksine, tanınıp tedavi edilmezse hayatı tehdit edici olabilir ve neonatoloji uzmanları tarafından geliştirilen protokollere göre tedavi gerektirir. Yenidoğanları neonatal opioid yoksunluk sendromu belirtileri açısından gözlemleyin ve buna göre müdahale edin. Uzun süre opioid kullanan hamile kadınlara neonatal opioid yoksunluk sendromu riski konusunda tavsiyede bulunun ve uygun tedavinin mevcut olmasını sağlayın (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.1) ). 5.5 Opioid Analjezik Risk Değerlendirme ve Azaltma Stratejisi (REMS) Opioid analjeziklerin faydalarının bağımlılık, suistimal ve kötüye kullanım risklerinden daha ağır basmasını sağlamak amacıyla Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), bu ürünler için bir Risk Değerlendirme ve Azaltma Stratejisi (REMS) zorunlu kılmıştır. REMS gereklilikleri uyarınca, onaylı opioid analjezik ürünlerine sahip ilaç şirketlerinin, REMS uyumlu eğitim programlarını sağlık hizmeti sağlayıcılarının kullanımına sunması gerekmektedir. Sağlık hizmeti sağlayıcılarının aşağıdakilerin tümünü yapmaları şiddetle teşvik edilmektedir: Akredite bir sürekli eğitim sağlayıcısı (CE) tarafından sunulan REMS uyumlu bir eğitim programını tamamlamak veya Ağrılı Hastaların Yönetiminde veya Desteğinde Yer Alan Sağlık Hizmeti Sağlayıcıları için FDA Eğitim Planının tüm unsurlarını içeren başka bir eğitim programı. Opioid analjeziklerin güvenli kullanımı, ciddi riskleri ve uygun şekilde saklanması ve imha edilmesi konusunu, bu ilaçlar her reçetelendiğinde hastalarla ve/veya onların bakıcılarıyla tartışın. Hasta Danışma Kılavuzuna (PCG) şu bağlantıdan ulaşılabilir: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. Hastalara ve onların bakıcılarına, kendilerine her opioid analjezik verildiğinde eczacılarından alacakları İlaç Kılavuzunu okumalarının önemini vurgulayın. Hasta-reçeteci sorumluluklarını güçlendiren hasta-reçeteci anlaşmaları gibi hasta, ev halkı ve toplum güvenliğini iyileştirmek için diğer araçları kullanmayı düşünün. Opioid analjezik REMS hakkında daha fazla bilgi almak ve akredite REMS CME/CE listesi için 1-800-503-0784'ü arayın veya www.opioidanalgesicrems.com adresinde oturum açın. FDA Planı www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint adresinde bulunabilir. 5.6 Tramadolün Ultra Hızlı Metabolizması ve Çocuklarda Hayatı Tehdit Eden Solunum Depresyonuna İlişkin Diğer Risk Faktörleri Tramadol alan çocuklarda hayatı tehdit eden solunum depresyonu ve ölüm meydana gelmiştir. Tramadol ve kodein, CYP2D6 genotipine (aşağıda açıklanmıştır) bağlı olarak metabolizmada değişkenliğe tabidir ve bu, aktif bir metabolite maruziyetin artmasına neden olabilir. Tramadol veya kodein ile ilgili pazarlama sonrası raporlara göre, 12 yaşından küçük çocuklar tramadolün solunumu baskılayıcı etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Ayrıca, bademcik ameliyatı ve/veya adenoidektomi sonrası ağrı için opioidlerle tedavi edilen obstrüktif uyku apnesi olan çocuklar, bunların solunumu baskılayıcı etkisine karşı özellikle duyarlı olabilir. Hayatı tehdit eden solunum depresyonu ve ölüm riski nedeniyle: CONZIP 12 yaşından küçük tüm çocuklarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). CONZIP, 18 yaşından küçük pediatrik hastalarda bademcik ameliyatı ve/veya adenoidektomi sonrası ameliyat sonrası tedavi için kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). Faydaları risklerden daha ağır basmadığı sürece, tramadolün solunum depresan etkilerine karşı duyarlılıklarını artırabilecek diğer risk faktörlerine sahip olan 12 ila 18 yaş arası ergenlerde CONZIP kullanımından kaçının. Risk faktörleri arasında ameliyat sonrası durum, obstrüktif uyku apnesi, obezite, şiddetli akciğer hastalığı, nöromüsküler hastalık ve solunum depresyonuna neden olan diğer ilaçların eş zamanlı kullanımı gibi hipoventilasyonla ilişkili durumlar yer alır. Yetişkinlerde olduğu gibi, ergenlere opioid reçete ederken, sağlık hizmeti sağlayıcıları en kısa süre için en düşük etkili dozu seçmeli ve hastaları ve bakıcıları bu riskler ve opioid doz aşımı belirtileri hakkında bilgilendirmelidir (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.4), Doz Aşımı (10) ] . Emziren Anneler Tramadol, kodein ile aynı polimorfik metabolizmaya tabidir; CYP2D6 substratlarının ultra hızlı metabolizörleri potansiyel olarak yaşamı tehdit eden O-desmetiltramadol (M1) seviyelerine maruz kalır. Annenin kodeini çok hızlı metabolize etmesi nedeniyle anne sütünde yüksek düzeyde morfine maruz kalan emzirilen bir bebekte en az bir ölüm bildirildi. CONZIP alan ultra hızlı metabolize edici bir anneden emziren bir bebek, potansiyel olarak yüksek düzeyde M1'e maruz kalabilir ve yaşamı tehdit eden solunum depresyonu yaşayabilir. Bu nedenle CONZIP tedavisi sırasında emzirme önerilmemektedir (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.2) ). CYP2D6 Genetik Değişkenliği: Ultra hızlı metabolize edici Bazı bireyler, spesifik bir CYP2D6 genotipi nedeniyle ultra hızlı metabolize edici olabilir (gen kopyaları *1/*1×N veya *1/*2×N olarak gösterilir). Bu CYP2D6 fenotipinin yaygınlığı büyük farklılıklar gösterir ve Beyazlar (Avrupa, Kuzey Amerika) için %1 ila 10, Siyahlar (Afrikalı Amerikalılar) için %3 ila 4, Doğu Asyalılar (Çin, Japon, Kore) için %1 ila 2 olduğu tahmin edilmektedir ve bazı ırksal/etnik gruplarda (örn. Kuzey Afrika, Orta Doğu, Aşkenazi Yahudileri, Porto Rikolu). Bu kişiler tramadol'ü aktif metaboliti olan O-desmetiltramadol'e (M1) diğer insanlara göre daha hızlı ve tam olarak dönüştürürler. Bu hızlı dönüşüm, beklenenden daha yüksek serum M1 düzeyleriyle sonuçlanır. Etiketlenmiş dozaj rejimlerinde bile, ultra hızlı metabolizör olan bireyler, yaşamı tehdit eden veya ölümcül solunum depresyonu geçirebilir veya aşırı doz belirtileri (aşırı uykululuk, kafa karışıklığı veya sığ nefes alma gibi) yaşayabilir (bkz. Doz Aşımı (10) ). Bu nedenle aşırı hızlı metabolize eden kişilerin CONZİP kullanmaması gerekir. 5.7 Sitokrom P450 İzoenzimlerini Etkileyen İlaçlarla Etkileşim Riskleri Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri, 3A4 inhibitörleri veya 2D6 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımının veya kesilmesinin, CONZIP'ten tramadol ve M1 seviyeleri üzerindeki etkileri karmaşıktır. Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri, 3A4 inhibitörleri veya 2D6 inhibitörlerinin CONZIP ile kullanımı, ana ilaç olan zayıf bir serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörü ve mu-opioid agonisti olan tramadol ve aktif metabolit M1 üzerindeki etkilerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir. mu-opioid reseptör bağlanmasında tramadolden daha güçlüdür (bkz. İlaç Etkileşimleri (7)). Sitokrom P450 2D6 İnhibitörlerinin Eşzamanlı Kullanımının veya Sonlandırılmasının Riskleri CONZIP'in tüm sitokrom P450 2D6 inhibitörleriyle (örn. amiodaron, kinidin) eş zamanlı kullanımı, tramadol plazma düzeylerinde artışa ve aktif metabolit M1 düzeylerinde azalmaya neden olabilir. Tramadol'e fiziksel bağımlılık geliştiren hastalarda M1 maruziyetindeki azalma, opioid yoksunluğunun belirti ve semptomlarına ve etkinliğin azalmasına neden olabilir. Artan tramadol seviyelerinin etkisi, nöbetler ve serotonin sendromu dahil olmak üzere ciddi advers olaylar için artan bir risk olabilir. Eş zamanlı kullanılan bir sitokrom P450 2D6 inhibitörünün kesilmesi, tramadol plazma düzeylerinde azalmaya ve aktif metabolit M1 düzeylerinde artışa neden olabilir. Opioid toksisitesine bağlı advers reaksiyonları arttırabilir veya uzatabilir ve potansiyel olarak ölümcül solunum depresyonuna neden olabilir. CONZIP ve herhangi bir CYP2D6 inhibitörü alan hastaları, nöbetler ve serotonin sendromu dahil ciddi advers olay riski, opioid toksisitesini yansıtabilecek belirti ve semptomlar açısından sık aralıklarla değerlendirin, ve CONZIP, CYP2D6 inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında opioid yoksunluğu (bkz. İlaç Etkileşimleri (7) ). Sitokrom P450 3A4 Etkileşimi CONZIP'in makrolid antibiyotikler (örn. eritromisin), azol-antifungal ajanlar (örn. ketokonazol) ve proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) gibi sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanımı veya rifampin, karbamazepin ve fenitoin gibi bir sitokrom P450 3A4 indükleyicisinin kesilmesi, tramadol plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir; bu da advers reaksiyonları artırabilir veya uzatabilir, nöbetler ve serotonin sendromu dahil ciddi advers olay riskini artırabilir. ve potansiyel olarak ölümcül solunum depresyonuna neden olabilir. CONZIP'in tüm sitokrom P450 3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanımı veya bir sitokrom P450 3A4 inhibitörünün kesilmesi, tramadol seviyelerinin düşmesine neden olabilir. Bu, etkililiğin azalmasıyla ilişkili olabilir ve bazı hastalarda opioid yoksunluğunun belirti ve semptomlarıyla sonuçlanabilir. CONZIP ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörü veya indükleyicisi alan hastaları, nöbetler ve serotonin sendromu dahil ciddi advers olay riski açısından sık aralıklarla değerlendirin, CONZIP, CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ile birlikte kullanıldığında opioid toksisitesini ve opioid yoksunluğunu yansıtabilen belirti ve semptomlar (bkz. İlaç Etkileşimleri (7) ). 5.8 Opioidle Kaynaklanan Hiperaljezi ve Allodini Opioidle Kaynaklanan Hiperaljezi (OIH), bir opioid analjezik paradoksal olarak ağrıda bir artışa veya ağrıya karşı duyarlılıkta bir artışa neden olduğunda ortaya çıkar. Bu durum, tanımlanmış bir etkiyi sürdürmek için artan opioid dozlarına duyulan ihtiyaç olan toleranstan farklıdır (bkz. Bağımlılık (9.3) ). OIH semptomları arasında (ancak bunlarla sınırlı olmamak kaydıyla) opioid dozajı artışı üzerine artan ağrı seviyeleri, opioid dozajı azalması üzerine azalan ağrı seviyeleri veya normalde ağrısız uyaranlardan kaynaklanan ağrı (allodini) yer alır. Bu semptomlar yalnızca altta yatan hastalık ilerlemesi, opioid toleransı, opioid yoksunluğu veya bağımlılık davranışına dair bir kanıt yoksa OIH'yi akla getirebilir. Cases of OIH have been reported, both with short-term and longer-term use of opioid analgesics. OIH'nin mekanizması tam olarak anlaşılmamasına rağmen, birden fazla biyokimyasal yolak suçlanmıştır. Tıbbi literatür, opioid analjezikler ile OIH ve allodini arasında güçlü bir biyolojik olasılık olduğunu öne sürmektedir. Bir hastanın OIH yaşadığından şüpheleniliyorsa, mevcut opioid analjezik veya opioid rotasyonunun dozunu uygun şekilde azaltmayı dikkatlice değerlendirin (hastayı güvenli bir şekilde farklı bir opioid kısmına geçirmek) (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.5), Uyarılar ve Önlemler (5.18) ] . 5.9 Serotonin Sendromu Riski CONZIP dahil tramadol ürünlerinin özellikle serotonerjik ilaçlarla eş zamanlı kullanımı sırasında, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olan serotonin sendromu vakaları rapor edilmiştir. Serotonerjik ilaçlar arasında seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'ler), trisiklik antidepresanlar (TCA'lar), triptanlar, 5-HT3 reseptör antagonistleri, serotonerjik nörotransmitter sistemini etkileyen ilaçlar (örn., mirtazapin, trazodon, tramadol), bazı kas gevşeticiler (örn. siklobenzaprin, metaksalon) ve serotonin metabolizmasını bozan ilaçlar (hem psikiyatrik bozuklukları tedavi etmek için tasarlananlar hem de linezolid ve intravenöz metilen mavisi gibi monoamin oksidaz inhibitörleri dahil) [bkz. İlaç Etkileşimleri (7) ] . Bu, önerilen dozaj aralığında meydana gelebilir. Serotonin sendromu semptomları arasında zihinsel durum değişiklikleri (örn. ajitasyon, halüsinasyonlar, koma), otonomik dengesizlik (örn. taşikardi, kararsız kan basıncı, hipertermi), nöromüsküler anormallikler (örn. hiperrefleksi, koordinasyon bozukluğu, sertlik) ve/veya gastrointestinal semptomlar (örn. mide bulantısı, kusma, ishal). Semptomların başlangıcı genellikle birkaç saatten birkaç güne kadar eş zamanlı kullanımda ortaya çıkar ancak bundan daha sonra da ortaya çıkabilir. Serotonin sendromundan şüpheleniliyorsa CONZIP'i bırakın. 5.10 Nöbet Riskinde Artış Önerilen dozaj aralığında tramadol alan hastalarda nöbetler rapor edilmiştir. Spontan pazarlama sonrası raporlar, önerilen aralığın üzerindeki tramadol dozlarıyla nöbet riskinin arttığını göstermektedir. Tramadolün eş zamanlı kullanımı aşağıdaki ilaçları alan hastalarda nöbet riskini artırır: [bkz. İlaç Etkileşimleri (7) ] Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'ler) antidepresanlar veya anorektikler, Trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) ve diğer trisiklik bileşikler (örn. siklobenzaprin, prometazin vb.), Diğer opioidler, Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.9), İlaç Etkileşimleri (7) ] , Nöroleptikler veya Nöbet eşiğini azaltan diğer ilaçlar. Epilepsi hastalarında, nöbet öyküsü olanlarda veya nöbet riski olduğu bilinen hastalarda (kafa travması, metabolik bozukluklar, alkol ve ilaç yoksunluğu, merkezi sinir sistemi enfeksiyonları gibi) nöbet riski de artabilir. Tramadol doz aşımında, opioid doz aşımını tersine çeviren bir ajanın (örn. nalokson veya nalmefen) uygulanması nöbet riskini artırabilir. 5.11 İntihar Riski İntihara meyilli veya bağımlılığa yatkın hastalara CONZIP reçetesi yazmayın. İntihara meyilli veya depresif hastalarda narkotik olmayan analjeziklerin kullanımına dikkat edilmelidir (bkz. İlaç Suistimali ve Bağımlılığı (9.2) ). Kötüye kullanım öyküsü olan ve/veya halihazırda sakinleştiriciler veya antidepresan ilaçlar veya aşırı alkol dahil olmak üzere merkezi sinir sistemi üzerinde aktif ilaçlar kullanan hastalar ve duygusal rahatsızlık veya depresyondan muzdarip hastalar için CONZIP'i dikkatli bir şekilde reçete edin (bkz. İlaç Etkileşimleri (7)). Hastaları önerilen dozu aşmamaları ve alkol alımlarını sınırlamaları konusunda bilgilendirin (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.1), Uyarılar ve Önlemler (5.3) ]. 5.12 Kronik Akciğer Hastalığı Olan Hastalarda veya Yaşlı, Kaşektik veya Zayıf Hastalarda Hayatı Tehdit Eden Solunum Depresyonu Akut veya şiddetli bronşiyal astımı olan hastalarda, izlenmeyen bir ortamda veya resüsitasyon ekipmanının yokluğunda CONZIP kullanımı kontrendikedir. Kronik Akciğer Hastalığı Olan Hastalar: Önemli kronik obstrüktif akciğer hastalığı veya kor pulmonale'si olan ve CONZIP ile tedavi edilen hastalar ile solunum rezervi önemli ölçüde azalmış, hipoksi, hiperkapni veya önceden mevcut solunum depresyonu olan hastalar, apne de dahil olmak üzere solunum dürtüsünün azalması açısından yüksek risk altındadır. önerilen CONZIP dozajlarında bile (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)). Yaşlı, Kaşektik veya Zayıflamış Hastalar: Yaşlı, kaşektik veya zayıflamış hastalarda yaşamı tehdit eden solunum depresyonunun ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir çünkü daha genç, daha sağlıklı hastalara kıyasla farmakokinetiği veya klerensi değişmiş olabilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2). ] Özellikle CONZIP'i başlatırken ve titre ederken ve CONZIP'in solunumu baskılayan diğer ilaçlarla birlikte verildiği durumlarda hastaları düzenli olarak değerlendirin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2, 5.7) ). Alternatif olarak bu hastalarda opioid olmayan analjeziklerin kullanımını düşünün. 5.13 Adrenal Yetmezlik Opioid kullanımıyla adrenal yetmezlik vakaları rapor edilmiştir ve daha sıklıkla bir aydan uzun süreli kullanımın ardından ortaya çıkar. Adrenal yetmezliğin ortaya çıkışı bulantı, kusma, anoreksi, yorgunluk, halsizlik, baş dönmesi ve düşük tansiyon gibi spesifik olmayan semptom ve işaretleri içerebilir. Adrenal yetmezlikten şüpheleniliyorsa tanıyı mümkün olan en kısa sürede tanısal testlerle doğrulayın. Adrenal yetmezlik tanısı konursa, fizyolojik replasman dozlarında kortikosteroidlerle tedavi edin. Adrenal fonksiyonun iyileşmesini sağlamak için hastayı opioidden ayırın ve adrenal fonksiyon iyileşene kadar kortikosteroid tedavisine devam edin. Bazı vakalarda adrenal yetmezlik tekrarı olmadan farklı bir opioid kullanıldığı bildirildiğinden diğer opioidler denenebilir. Mevcut bilgiler herhangi bir opioidin adrenal yetmezlik ile ilişkili olma ihtimalinin daha yüksek olduğunu tanımlamamaktadır. 5.14 Şiddetli Hipotansiyon CONZIP ayaktan hastalarda ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil olmak üzere ciddi hipotansiyona neden olabilir. Kan hacminin azalması veya belirli CNS depresan ilaçların (örn. fenotiyazinler veya genel anestezikler) eş zamanlı uygulanması nedeniyle kan basıncını koruma yeteneği halihazırda tehlikeye girmiş olan hastalarda riskte artış vardır (bkz. İlaç Etkileşimleri (7) ). CONZIP dozunu başlattıktan veya dozunu ayarladıktan sonra bu hastaları hipotansiyon belirtileri açısından düzenli olarak değerlendirin. Dolaşım şoku olan hastalarda CONZIP, kalp debisini ve kan basıncını daha da azaltabilen vazodilatasyona neden olabilir. Dolaşım şoku olan hastalarda CONZIP kullanımından kaçının. 5.15 Artmış Kafa İçi Basıncı, Beyin Tümörleri, Kafa Yaralanması veya Bilinç Bozukluğu Olan Hastalarda Kullanım Riskleri CO2 tutulmasının kafa içi etkilerine duyarlı olabilecek hastalarda (örn. kafa içi basıncında artış veya beyin tümörleri kanıtı olanlar), CONZIP solunum dürtüsünü azaltabilir ve bunun sonucunda ortaya çıkan CO2 tutulması kafa içi basıncını daha da artırabilir. Bu tür hastaları, özellikle CONZIP tedavisine başlarken, sedasyon ve solunum depresyonu belirtileri açısından izleyin. Opioidler ayrıca kafa travması olan bir hastada klinik gidişatı da engelleyebilir. Bilinci bozuk veya komada olan hastalarda CONZİP kullanmaktan kaçının. 5.16 Gastrointestinal Komplikasyon Riskleri CONZIP, paralitik ileus dahil bilinen veya şüphelenilen gastrointestinal tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir. CONZIP'teki tramadol, Oddi sfinkterinin spazmına neden olabilir. Opioidler serum amilazında artışlara neden olabilir. Akut pankreatit de dahil olmak üzere safra yolu hastalığı olan hastaları kötüleşen semptomlar açısından düzenli olarak değerlendirin. Opioid alan hastalarda opioid kaynaklı özofagus disfonksiyonu (OIED) vakaları rapor edilmiştir. Opioidlerin dozu ve/veya süresi arttıkça OIED riski artabilir. Hastaları OIED belirti ve semptomları (örn. disfaji, regürjitasyon, kalp dışı göğüs ağrısı) açısından düzenli olarak değerlendirin ve gerekirse opioid tedavisini klinik olarak uygun şekilde ayarlayın. [bkz. Klinik Farmakoloji (12.2) ] . 5.17 Anafilaksi ve Diğer Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Tramadol tedavisi alan hastalarda ciddi ve nadiren ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu olaylar meydana geldiğinde genellikle ilk dozun ardından gerçekleşir. Bildirilen diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları arasında kaşıntı, kurdeşen, bronkospazm, anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu yer alır. Tramadol ve diğer opioidlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları öyküsü olan hastalar yüksek risk altında olabilir ve bu nedenle CONZIP almamalıdır. Anafilaksi veya başka bir aşırı duyarlılık meydana gelirse, CONZIP uygulamasını derhal durdurun, CONZIP'i kalıcı olarak bırakın ve herhangi bir tramadol formülasyonunu yeniden denemeyin. Aşırı duyarlılık reaksiyonuna ilişkin herhangi bir semptomla karşılaştıklarında hastalara derhal tıbbi yardım almalarını önerin (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). 5.18 Tedavinin kesilmesi Fiziksel olarak opioidlere bağımlı bir hastada CONZIP'i hızla azaltmayın veya aniden kesmeyin. Fiziksel olarak bağımlı bir hastada CONZIP'i keserken, dozu kademeli olarak azaltın. Fiziksel olarak opioidlere bağımlı bir hastada tramadolün hızla azaltılması, yoksunluk sendromuna ve ağrının geri gelmesine neden olabilir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.5), İlaç Suistimali ve Bağımlılık (9.3) ]. Ek olarak, CONZIP de dahil olmak üzere tam opioid agonist analjezik alan hastalarda karışık agonist/antagonist (örn. pentazosin, nalbufin ve butorfanol) veya kısmi agonist (örn. buprenorfin) analjeziklerinin kullanımından kaçının. Bu hastalarda karışık agonist/antagonist ve kısmi agonist analjezikler, analjezik etkiyi azaltabilir ve/veya yoksunluk semptomlarını hızlandırabilir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7) ). CONZIP'i keserken, dozajı kademeli olarak azaltın (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.5) ). CONZIP'i aniden bırakmayın (bkz. İlaç İstismarı ve Bağımlılığı (9.3) ). 5.19 Araç ve Makine Kullanımının Riskleri CONZIP, araba kullanmak veya makine kullanmak gibi potansiyel olarak tehlikeli faaliyetleri gerçekleştirmek için gereken zihinsel veya fiziksel yetenekleri olumsuz etkileyebilir. Hastaları, CONZIP'in etkilerine karşı toleranslı olmadıkları ve ilaca nasıl tepki vereceklerini bilmedikleri sürece tehlikeli makine kullanmamaları konusunda uyarın. 5.20 Hiponatremi Tramadol kullanımıyla hiponatremi (serum sodyumu <135 mmol/L) rapor edilmiştir ve çoğu vaka şiddetlidir (sodyum düzeyi <120 mmol/L). Çoğu hiponatremi vakası 65 yaş üstü kadınlarda ve tedavinin ilk haftasında meydana geldi. Bazı raporlarda hiponatremi, uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması (SIADH) sendromundan kaynaklanmıştır. CONZIP tedavisi sırasında, özellikle tedavinin başlangıcında hastaları hiponatreminin belirti ve semptomları (örn. konfüzyon, oryantasyon bozukluğu) açısından değerlendirin. Hiponatreminin belirti ve semptomları mevcutsa uygun tedaviyi başlatın (örn. sıvı kısıtlaması) ve CONZIP'i bırakın (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.5) ). 5.21 Hipoglisemi Tramadol ile ilişkili hipoglisemi vakaları rapor edilmiştir ve bunların bazıları hastaneye kaldırılmayla sonuçlanmıştır. Çoğu durumda, hastalarda predispozan risk faktörleri (örn. diyabet) vardı. Hipoglisemiden şüpheleniliyorsa, kan şekeri seviyelerini izleyin ve uygun şekilde ilacın kesilmesini değerlendirin (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.5) ). --- KUTUDAKİ UYARI: UYARI: CONZİP KULLANIMINDAN KAYNAKLANAN CİDDİ VE HAYATI TEHDİT EDEN RİSKLER UYARI: CONZİP KULLANIMINDAN KAYNAKLANAN CİDDİ VE HAYATI TEHDİT EDEN RİSKLER Kutulu uyarının tamamı için reçeteleme bilgilerinin tamamına bakın. CONZIP, kullanıcıları aşırı doz ve ölüme yol açabilecek bağımlılık, istismar ve kötüye kullanım risklerine maruz bırakır. Reçete yazmadan önce hastanın riskini değerlendirin ve bu davranışlar ve koşullar açısından düzenli olarak yeniden değerlendirin. (5.1) Özellikle başlangıç ??sırasında veya dozaj artışının ardından ciddi, yaşamı tehdit eden veya ölümcül solunum depresyonu meydana gelebilir. Solunum depresyonu riskini azaltmak için uygun dozaj ve titrasyon şarttır. Hastalara, CONZIP kapsüllerini sağlam bir şekilde yutmaları ve ölümcül olabilecek tramadol dozuna maruz kalmamak için kapsüllerin içeriğini bölmemeleri, çiğnememeleri, ezmemeleri veya çözmemeleri talimatını verin. (2.1, 5.2) CONZIP'in özellikle çocuklar tarafından kazara yutulması tramadolün ölümcül aşırı dozuna yol açabilir. (5.2) Opioidlerin benzodiazepinler veya alkol dahil diğer merkezi sinir sistemi (CNS) depresanları ile birlikte kullanımı derin sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölümle sonuçlanabilir. Alternatif tedavi seçeneklerinin yetersiz olduğu hastalarda kullanılmak üzere eşzamanlı reçeteyi ayırın. (5.3, 7) Uzun süre opioid kullanan hamile kadınlara, tanınıp tedavi edilmediği takdirde yaşamı tehdit edebilecek Neonatal Opioid Yoksunluk Sendromu riski konusunda tavsiyede bulunun. Doğum sırasında neonatoloji uzmanlarının yönetiminin mevcut olmasını sağlayın. (5.4) Sağlık hizmeti sağlayıcılarının, REMS uyumlu bir eğitim programını tamamlamaları ve hastalara ve bakıcılara ciddi riskler, güvenli kullanım ve her reçeteyle birlikte İlaç Kılavuzunu okumanın önemi konusunda danışmanlık yapmaları kuvvetle teşvik edilmektedir. (5.5) CONZIP, 12 yaşından küçük çocuklarda ve 18 yaşından küçük çocuklarda, bademcik ameliyatı ve/veya adenoidektomi sonrası kontrendikedir. (4) Tramadolün solunum depresan etkilerine karşı duyarlılıklarını artırabilecek diğer risk faktörlerine sahip olan 12 ila 18 yaş arası ergenlerde CONZIP kullanımından kaçının. (5.6) Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri, 3A4 inhibitörleri veya 2D6 inhibitörlerinin tramadol ile eş zamanlı kullanımının veya kesilmesinin etkileri karmaşıktır. Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri, 3A4 inhibitörleri veya 2D6 inhibitörlerinin CONZIP ile kullanımı, ana ilaç olan tramadol ve aktif metabolit M1 üzerindeki etkilerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir. (5.7, 7) Bağımlılık, İstismar ve Kötüye Kullanım CONZIP kullanımı hastaları ve diğer kullanıcıları aşırı doza ve ölüme yol açabilecek opioid bağımlılığı, istismarı ve kötüye kullanımı risklerine maruz bıraktığından, reçete yazmadan önce her hastanın riskini değerlendirin ve bu davranışların ve durumların gelişimi açısından tüm hastaları düzenli olarak yeniden değerlendirin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). Yaşamı Tehdit Eden Solunum Depresyonu CONZIP kullanımıyla, özellikle başlangıç ??sırasında veya doz artışının ardından ciddi, yaşamı tehdit eden veya ölümcül solunum depresyonu meydana gelebilir. Solunum depresyonu riskini azaltmak için CONZIP'in uygun dozajı ve titrasyonu önemlidir. Hastalara CONZIP kapsüllerini sağlam bir şekilde yutmaları ve ölümcül olabilecek tramadol dozuna maruz kalmamak için kapsüllerin içeriğini bölmemeleri, kırmamaları, çiğnememeleri, ezmemeleri veya çözmemeleri talimatını verin. [bkz. Dozaj ve Uygulama (2.1), Uyarılar ve Önlemler (5.2) ] . Kaza Sonucu Yutma CONZIP'in bir dozunun bile özellikle çocuklar tarafından kazara yutulması ölümcül aşırı dozda tramadol ile sonuçlanabilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ). Benzodiazepinler veya Diğer Merkezi Sinir Sistemi Depresanları ile Eşzamanlı Kullanımdan Kaynaklanan Riskler Opioidlerin benzodiazepinler veya alkol dahil diğer merkezi sinir sistemi (CNS) depresanları ile birlikte kullanımı derin sedasyon, solunum depresyonu, koma ve ölümle sonuçlanabilir. Alternatif tedavi seçeneklerinin yetersiz olduğu hastalarda kullanılmak üzere CONZIP ile benzodiazepinler veya diğer CNS depresanlarının eşzamanlı reçetelenmesini ayırın (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3), İlaç Etkileşimleri (7) ). Neonatal Opioid Yoksunluk Sendromu (ŞİMDİ) Uzun süre opioid kullanan hamile kadınlara, tanınıp tedavi edilmezse yaşamı tehdit edebilecek Neonatal Opioid Yoksunluk Sendromu riski konusunda tavsiyede bulunun. Doğum sırasında neonatoloji uzmanlarının yönetiminin mevcut olduğundan emin olun (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4) ] . Opioid Analjezik Risk Değerlendirmesi ve Azaltma Stratejisi (REMS) Sağlık hizmeti sağlayıcılarının REMS uyumlu bir eğitim programını tamamlamaları ve hastalara ve bakıcılara ciddi riskler, güvenli kullanım ve her reçeteyle birlikte İlaç Kılavuzunu okumanın önemi konusunda danışmanlık yapmaları kuvvetle teşvik edilmektedir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5) ). Tramadolün Ultra Hızlı Metabolizması ve Çocuklarda Hayatı Tehdit Eden Solunum Depresyonuna Yönelik Diğer Risk Faktörleri Tramadol alan çocuklarda hayatı tehdit eden solunum depresyonu ve ölüm meydana geldi. Bildirilen vakalardan bazıları bademcik ameliyatı ve/veya adenoidektomi sonrasında meydana geldi ve en az bir vakada çocuğun CYP2D6 polimorfizmi nedeniyle tramadolün ultra hızlı metabolizörü olduğuna dair kanıt vardı (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6) ). CONZIP, 12 yaşından küçük çocuklarda ve bademcik ameliyatı ve/veya adenoidektomi sonrası 18 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). Tramadolün solunum depresan etkilerine karşı duyarlılıklarını artırabilecek diğer risk faktörlerine sahip olan 12 ila 18 yaş arası ergenlerde CONZIP kullanımından kaçının (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6) ). Sitokrom P450 İzoenzimlerini Etkileyen İlaçlarla Etkileşimler Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri, 3A4 inhibitörleri veya 2D6 inhibitörlerinin tramadol ile eş zamanlı kullanımının veya kesilmesinin etkileri karmaşıktır. Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri, 3A4 inhibitörleri veya 2D6 inhibitörlerinin CONZIP ile kullanımı ana ilaç, tramadol ve aktif metabolit M1 üzerindeki etkilerin dikkatle değerlendirilmesini gerektirir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.7), İlaç Etkileşimleri (7) ] .
Tablo 2 CONZIP ile klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerini içermektedir. Tablo 2: CYP2D6 Klinik Etkisine Sahip CONZIP İnhibitörleri ile Klinik Açıdan Anlamlı İlaç Etkileşimleri: CONZIP ve CYP2D6 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı, özellikle stabil bir CONZIP dozu elde edildikten sonra bir inhibitör eklendiğinde, tramadolün plazma konsantrasyonunda bir artışa ve M1'in plazma konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. M1 daha güçlü bir mu-opioid agonisti olduğundan, M1'e maruz kalmanın azalması terapötik etkilerin azalmasına neden olabilir ve tramadol'e fiziksel bağımlılık geliştiren hastalarda opioid yoksunluğunun belirti ve semptomlarıyla sonuçlanabilir. Artan tramadol maruziyeti, terapötik etkilerin artmasına veya uzamasına ve nöbetler ve serotonin sendromu dahil ciddi yan etkiler riskinin artmasına neden olabilir. Bir CYP2D6 inhibitörünün durdurulmasından sonra, inhibitörün etkileri azaldıkça, tramadol plazma konsantrasyonu azalacak ve M1 plazma konsantrasyonu artacak, bu da terapötik etkileri arttırabilecek veya uzatabilecek, aynı zamanda opioid toksisitesine bağlı advers reaksiyonları da artırabilecektir. ve potansiyel olarak ölümcül solunum depresyonuna neden olabilir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ). Müdahale: Bir CYP2D6 inhibitörünün eş zamanlı kullanımı gerekliyse, hastaları opioid yoksunluğu, nöbetler ve serotonin sendromu dahil olmak üzere advers reaksiyonlar açısından sık aralıklarla değerlendirin. Bir CYP2D6 inhibitörü kesilirse, stabil ilaç etkileri elde edilene kadar CONZIP dozajını azaltmayı düşünün. Hastaları solunum depresyonu ve sedasyon gibi olumsuz olaylar açısından sık aralıklarla değerlendirin. Örnekler: Kinidin, fluoksetin, paroksetin ve bupropion CYP3A4 İnhibitörleri Klinik Etkisi: CONZIP ve CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı, tramadolün plazma konsantrasyonunu artırabilir ve CYP2D6 yoluyla daha fazla miktarda metabolizma ve daha yüksek M1 seviyeleri ile sonuçlanabilir. Nöbetler ve serotonin sendromu dahil olmak üzere ciddi advers olayların artan riski ve özellikle stabil bir CONZIP dozu elde edildikten sonra bir inhibitör eklendiğinde potansiyel ölümcül solunum depresyonu dahil opioid toksisitesi ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından hastaları yakından takip edin. Bir CYP3A4 inhibitörünün durdurulmasından sonra inhibitörün etkileri azaldıkça tramadol plazma konsantrasyonu azalacaktır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ], tramadol'e fiziksel bağımlılık geliştiren hastalarda opioid etkinliğinin azalmasına ve muhtemelen opioid yoksunluğunun belirti ve semptomlarına neden olur. Müdahale: Eş zamanlı kullanım gerekliyse, stabil ilaç etkileri elde edilene kadar CONZIP dozunun azaltılması düşünülmelidir. Hastaları sık aralıklarla nöbetler ve serotonin sendromu ile solunum depresyonu ve sedasyon belirtileri açısından değerlendirin. Bir CYP3A4 inhibitörü kesilirse, stabil ilaç etkileri elde edilene kadar CONZIP dozajını artırmayı düşünün ve hastaları opioid yoksunluğunun belirti ve semptomları açısından değerlendirin. Örnekler: Makrolid antibiyotikler (örn. eritromisin), azol-antifungal ajanlar (örn. ketokonazol), proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) CYP3A4 İndükleyicileri Klinik Etkisi: CONZIP ve CYP3A4 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı tramadolün plazma konsantrasyonunu azaltabilir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ], tramadol'e fiziksel bağımlılık geliştiren hastalarda etkinliğin azalmasına veya yoksunluk sendromunun başlamasına neden olur (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.7) ). Bir CYP3A4 indükleyicisinin durdurulmasından sonra, indükleyicinin etkileri azaldıkça tramadol plazma konsantrasyonu artacaktır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ] hem terapötik etkileri hem de advers reaksiyonları artırabilir veya uzatabilir ve nöbetlere, serotonin sendromuna ve potansiyel olarak ölümcül solunum depresyonuna neden olabilir. Müdahale: Eş zamanlı kullanım gerekliyse, stabil ilaç etkileri elde edilene kadar CONZIP dozajını artırmayı düşünün. Hastaları opioid yoksunluğu belirtileri açısından değerlendirin. Bir CYP3A4 indükleyicisi kesilirse, CONZIP dozunun azaltılmasını düşünün ve hastaları sık aralıklarla nöbetler, serotonin sendromu ve solunum depresyonu ve sedasyon belirtileri açısından değerlendirin. Bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin alan hastalarda tramadolün analjezik etkisi önemli ölçüde azalabilir. Karbamazepin tramadol metabolizmasını arttırdığı ve tramadol ile ilişkili nöbet riski nedeniyle CONZIP ile karbamazepinin birlikte uygulanması önerilmez. Örnekler: Rifampin, karbamazepin, fenitoin Benzodiazepinler ve Diğer Merkezi Sinir Sistemi (CNS) Depresanların Klinik Etkisi: İlave farmakolojik etki nedeniyle, benzodiazepinlerin veya alkol dahil diğer CNS depresanlarının eş zamanlı kullanımı hipotansiyon, solunum depresyonu, derin sedasyon, koma ve ölüm riskini artırabilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3) ). Müdahale: Alternatif tedavi seçeneklerinin yetersiz olduğu hastalarda kullanılmak üzere bu ilaçların eşzamanlı reçetelenmesini ayırın. Dozajları ve süreleri gereken minimum seviyeye sınırlayın. Hastaları ve bakıcıları bu potansiyel etkileşim konusunda bilgilendirin ve onları solunum depresyonunun (sedasyon dahil) belirti ve semptomları konusunda eğitin. Eş zamanlı kullanım garanti ediliyorsa, opioid doz aşımını tersine çeviren bir ajan önermeyi veya reçete etmeyi değerlendirin (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2), Uyarılar ve Önlemler (5.1, 5.2, 5.3)). Örnekler: Benzodiazepinler ve diğer sakinleştiriciler/hipnotikler, anksiyolitikler, sakinleştiriciler, kas gevşeticiler, genel anestezikler, antipsikotikler, gabapentinoidler (gabapentin veya pregabalin), diğer opioidler, alkol Serotonerjik İlaçlar Klinik Etkisi: Opioidlerin serotonerjik nörotransmiter sistemini etkileyen diğer ilaçlarla birlikte kullanılması serotonin sendromuyla sonuçlanmıştır (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.9)). Müdahale: Eş zamanlı kullanım gerekiyorsa, özellikle tedavinin başlatılması ve doz ayarlaması sırasında hastayı sık sık değerlendirin. Serotonin sendromundan şüpheleniliyorsa CONZIP'i bırakın. Örnekler: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'ler), trisiklik antidepresanlar (TCA'lar), triptanlar, 5-HT3 reseptör antagonistleri, serotonin nörotransmiter sistemini etkileyen ilaçlar (örn., mirtazapin, trazodon, tramadol), belirli kas gevşeticiler (örn. siklobenzaprin, metaksalon), monoamin oksidaz inhibitörleri (psikiyatrik bozuklukların tedavisine yönelik olanlar ve ayrıca linezolid ve intravenöz metilen mavisi gibi diğerleri) Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI'ler) Klinik Etki: MAOI'nin opioidlerle etkileşimleri, serotonin sendromu [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.9)] veya opioid toksisitesi (örn. solunum depresyonu, koma) [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)] olarak ortaya çıkabilir. Müdahale: MAOI alan hastalarda veya bu tedaviyi bıraktıktan sonraki 14 gün içinde CONZIP kullanmayın. Örnekler: Fenelzin, tranilsipromin, linezolid Karışık Agonist/Antagonist ve Kısmi Agonist Opioid Analjezikler Klinik Etki: CONZIP'in analjezik etkisini azaltabilir ve/veya yoksunluk semptomlarını hızlandırabilir. Müdahale: Eş zamanlı kullanımdan kaçının. Örnekler: Butorfanol, nalbufin, pentazosin, buprenorfin Kas Gevşeticileri Klinik Etkisi: Tramadol, iskelet kası gevşeticilerin nöromüsküler bloke edici etkisini artırabilir ve artan derecede solunum depresyonuna neden olabilir. Müdahale: Solunum depresyonu beklenenden daha fazla olabileceğinden, CONZIP ve/veya kas gevşetici dozajını gerektiği şekilde azaltın. İskelet kas gevşeticileri ve opioidlerin eş zamanlı kullanımında solunum depresyonu riski nedeniyle, opioid doz aşımını tersine çeviren bir ajan önermeyi veya reçete etmeyi düşünün (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2), Uyarılar ve Önlemler (5.2) ] . Örnekler: Siklobenzaprin, metaksalon. Diüretiklerin Klinik Etkisi: Opioidler, antidiüretik hormon salınımını indükleyerek diüretiklerin etkinliğini azaltabilir. Müdahale: Hastaları diürez azalması belirtileri ve/veya kan basıncı üzerindeki etkiler açısından değerlendirin ve gerektiğinde diüretik dozunu artırın. Antikolinerjik İlaçların Klinik Etkisi: Antikolinerjik ilaçların eş zamanlı kullanımı idrar retansiyonu ve/veya şiddetli kabızlık riskini artırabilir ve bu da paralitik ileusa yol açabilir. Müdahale: CONZIP antikolinerjik ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında hastaları idrar retansiyonu veya mide hareketliliğinde azalma belirtileri açısından değerlendirin. Digoksinin Klinik Etkisi: Tramadolün pazarlama sonrası gözetimi, digoksin toksisitesine ilişkin nadir raporları ortaya çıkarmıştır. Müdahale: Hastaları digoksin toksisitesi belirtileri açısından sık aralıklarla değerlendirin ve gerektiğinde digoksin dozajını ayarlayın. Varfarinin Klinik Etkisi: Tramadolün pazarlama sonrası gözetiminde, protrombin zamanlarının yükselmesi de dahil olmak üzere varfarinin etkisinde değişiklik olduğuna dair nadir raporlar ortaya çıkmıştır. Müdahale: Varfarin alan hastaların protrombin zamanını etkileşim belirtileri açısından sık sık yeniden değerlendirin ve gerektiğinde warfarin dozajını ayarlayın. Karışık Agonist/Antagonist ve Kısmi Agonist Opioid Analjezikler: CONZIP ile birlikte kullanmaktan kaçının çünkü bunlar CONZIP'in analjezik etkisini azaltabilir veya yoksunluk semptomlarını hızlandırabilirler. (5.18, 7)
