İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Zafirlukast, kimyasal adı N-[3-[[2-Metoksi-4-[[[(2-metilfenil) olan sentetik, seçici bir peptid lökotrien reseptör antagonistidir (LTRA). sülfonil]amino]karbonil]fenil]metil]-1-metil-1H-1H-indol-5-il]karbamik asit siklopentil ester; Zafirlukast'ın moleküler ağırlığı 575,67'dir ve yapısal formülü şöyledir: Ampirik formül: C31H33N306S Zafirlukast, beyaz ila açık sarı renkli bir toz olup, tetrahidrofuran içinde çözünür, dimetil sülfoksit, dimetil formamid içinde az çözünür ve suda hemen hemen çözünmez. Zafirlukast, oral uygulama için 10 mg ve 20 mg tabletler halinde sağlanır. Aktif Olmayan Malzemeler: Kroskarmeloz sodyum, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, povidon K30, hipromelloz ve titanyum dioksit içeren film kaplı tabletler.
Zafirlukast, yetişkinlerde ve 5 yaş ve üzeri çocuklarda astımın profilaksisi ve kronik tedavisinde endikedir.
Yiyecekler zafirlukastın biyoyararlanımını azaltabileceğinden zafirlukast yemeklerden en az 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır. Yetişkinler ve 12 yaş ve üzeri çocuklar Yetişkinlerde ve 12 yaş ve üzeri çocuklarda önerilen zafirlukast dozu günde iki kez 20 mg'dır. 5 ila 11 yaş arası pediyatrik hastalar 5 ila 11 yaş arası çocuklarda önerilen zafirlukast dozu günde iki kez 10 mg'dır. Yaşlı Hastalar Çapraz çalışma karşılaştırmalarına göre yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) zafirlukast klerensi azalır, öyle ki Cmaks ve EAA genç yetişkinlerinkinin yaklaşık iki katıdır. Klinik çalışmalarda, günde iki kez 20 mg'lık doz, yaşlı hastalarda advers olayların genel insidansında veya advers olaylardan dolayı tedaviyi bırakmada bir artışla ilişkilendirilmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalar Zafirlukast, karaciğer sirozu da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar). Stabil alkolik sirozlu hastalarda zafirlukastın klerensi azalır ve Cmaks ve EAA normal yetişkinlere göre yaklaşık %50 ila %60 daha yüksek olur. Zafirlukast hepatitli hastalarda veya sirozlu hastalarla yapılan uzun süreli çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Zafirlukast, zafirlukasta veya onun aktif olmayan bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Zafirlukast, karaciğer sirozu da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.
Erişkinler ve 12 yaş ve üzeri çocuklar Zafirlukast'ın güvenlik veritabanı 4.000'den fazla sağlıklı gönüllüyü ve zafirlukast alan hastayı içermektedir; bunların 1.723'ü 13 hafta veya daha uzun süren çalışmalara kayıtlı astım hastalarıdır. Toplam 671 hasta 1 yıl veya daha uzun süre zafirlukast aldı. Hastaların çoğunluğu 18 yaş ve üzerindeydi; ancak 12 ila 18 yaş arasındaki 222 hastaya zafirlukast uygulandı. Zafirlukast ile tedavi edilen hastaların ?%1'i tarafından bildirilen ve plasebo ile tedavi edilen hastalardan sayısal olarak daha yüksek oranlarda bildirilen advers olayların karşılaştırması, aşağıdaki tabloda tüm çalışmalar için gösterilmektedir. Olumsuz Olay Zafirlukast N=4.058 PLASEBO N=2.032 Baş ağrısı %12,9 %11,7 Enfeksiyon %3,5 %3,4 Bulantı %3,1 %2,0 İshal %2,8 %2,1 Ağrı (genelleştirilmiş) %1,9 %1,7 Asteni %1,8 %1,6 Karın Ağrısı %1,8 %1,1 Kaza Sonucu Yaralanma %1,6 %1,5 Baş Dönmesi %1,6 %1,5 Miyalji %1,6 %1,5 Ateş %1,6 %1,1 Sırt Ağrısı %1,5 %1,2 Kusma %1,5 %1,1 SGPT Yüksekliği %1,5 %1,1 Dispepsi %1,3 %1,2 Daha az görülen advers olayların sıklığı zafirlukast ile karşılaştırılabilir düzeydeydi. ve plasebo. Kontrollü klinik çalışmalarda Zafirlukast alan hastalarda nadiren bir veya daha fazla karaciğer enziminde yükselme meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda bunların çoğu, önerilen dozun dört katı daha yüksek dozlarda gözlenmiştir. Önerilen dozda zafirlukast (40 mg/gün) alan hastalarda pazarlama sonrası advers olay gözetiminde aşağıdaki hepatik olaylar (çoğunlukla kadınlarda meydana gelen) rapor edilmiştir: semptomatik hepatit vakaları (hiperbilirubinemi ile birlikte veya hiperbilirubinemi olmadan) atfedilebilecek başka bir neden olmaksızın; ve nadiren diğer karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme olmaksızın hiperbilirubinemi. Pazarlama sonrası raporların hepsinde olmasa da çoğunda, zafirlukast durdurulduktan sonra hastanın semptomları azalmış ve karaciğer enzimleri normale veya normale yakın dönmüştür. Nadir durumlarda, hastalar fulminan hepatitle başvurmuş veya karaciğer yetmezliği, karaciğer nakli ve ölümle sonuçlanmıştır (bkz. UYARILAR, Hepatotoksisite ve ÖNLEMLER, Hastalar için Bilgiler). Klinik çalışmalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında 55 yaşın üzerindeki zafirlukast hastalarının artan oranda enfeksiyon bildirdiği görülmüştür. İncelenen diğer yaş gruplarında benzer bir bulguya rastlanmadı. Bu enfeksiyonlar çoğunlukla hafif veya orta şiddetteydi ve ağırlıklı olarak solunum sistemini etkilemişti. Enfeksiyonlar her iki cinsiyette de eşit oranda meydana geldi, toplam miligram zafirlukast maruziyetiyle dozla orantılıydı ve inhale kortikosteroidlerin birlikte uygulanmasıyla ilişkiliydi. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Nadir vakalarda, zafirlukast kullanan astım hastaları sistemik eozinofili, eozinofilik pnömoni veya sıklıkla sistemik steroid tedavisiyle tedavi edilen Churg-Strauss sendromuyla uyumlu vaskülitin klinik özellikleriyle başvurabilir. Hekimler hastalarında ortaya çıkan eozinofili, vaskülitik döküntü, kötüleşen pulmoner semptomlar, kardiyak komplikasyonlar ve/veya nöropatiye karşı dikkatli olmalıdır. Bu olaylar her zaman olmasa da genellikle steroid tedavisinin azaltılması ve/veya kesilmesiyle ilişkilendirilmiştir. Zafirlukast'ın Churg-Strauss sendromunun ortaya çıkmasıyla ilişkili olabileceği ihtimali ne dışlanabilir ne de tespit edilebilir (bkz. ÖNLEMLER, Eozinofilik Durumlar). Zafirlukast tedavisiyle ilişkili olarak uykusuzluk ve depresyon dahil nöropsikiyatrik advers olaylar rapor edilmiştir (bkz. ÖNLEMLER, Nöropsikiyatrik Olaylar). Zafirlukast tedavisiyle ilişkili olarak ürtiker, anjiyoödem ve kabarcıklı veya kabarcıksız döküntüleri içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları da rapor edilmiştir. Ek olarak, zafirlukast tedavisiyle ilişkili olarak agranülositoz, kanama, morarma veya ödem, artralji, miyalji, kırıklık ve kaşıntı yaşayan hastaların raporları bulunmaktadır. Mevcut bir teofilin rejimine zafirlukast eklenmesinden sonra teofilin toksisitesinin klinik belirtileri veya semptomları olsun veya olmasın teofilin seviyelerinde artış yaşayan nadir hasta vakaları rapor edilmiştir. Bu hastalarda zafirlukast ile teofilin arasındaki etkileşimin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut in vitro metabolizma verileri ve iki klinik ilaç etkileşimi çalışmasının sonuçlarıyla tahmin edilmemektedir (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ ve ÖNLEMLER, İlaç Etkileşimleri). 5 ila 11 Yaş Arasındaki Pediyatrik Hastalar Zafirlukast, 5 ila 11 yaş arasındaki 788 pediyatrik hastada güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Kümülatif olarak 313 pediyatrik hasta, en az 6 ay boyunca günde iki kez 10 mg veya daha yüksek zafirlukast ile tedavi edildi ve bunların 113'ü klinik çalışmalarda bir yıl veya daha uzun süre tedavi edildi. 4 ve 6 haftalık çift-kör çalışmalarda günde iki kez 10 mg zafirlukast'ın plaseboya karşı güvenlilik profili genel olarak günde iki kez 20 mg zafirlukast ile yapılan yetişkin klinik çalışmalarında gözlemlenene benzerdi. Çok dozlu klinik çalışmalarda zafirlukast alan pediyatrik hastalarda aşağıdaki olaylar nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın ?%2 sıklıkta ve plasebo alan pediyatrik hastalara göre daha sık meydana geldi: baş ağrısı (%4,5'e karşı %4,2) ve karın ağrısı (%2,8'e karşı %2,3). Bu yaş grubundaki pazarlama sonrası deneyim, karaciğer yetmezliğine yol açabilen hepatik fonksiyon bozukluğu da dahil olmak üzere yetişkinlerde görülene benzerdir.
Hepatotoksisite Zafirlukast ile tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit eden karaciğer yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. Önerilen zafirlukast dozunu (40 mg/gün) alan hastalarda pazarlama sonrası advers olay gözetiminde, atfedilebilecek başka bir neden olmaksızın karaciğer hasarı vakaları rapor edilmiştir. Pazarlama sonrası raporların hepsinde olmasa da çoğunda, zafirlukast durdurulduktan sonra hastanın semptomları azalmış ve karaciğer enzimleri normale veya normale yakın dönmüştür. Nadir durumlarda, hastalar ya fulminan hepatitle başvurmuş ya da karaciğer yetmezliği, karaciğer nakli ve ölümle sonuçlanmıştır. Son derece nadir pazarlama sonrası vakalarda, son gözlemlerden önce karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren hiçbir klinik semptom veya bulgu bildirilmemiştir. Doktorlar karaciğer fonksiyon testinin değerini göz önünde bulundurabilir. Periyodik serum transaminaz testinin ciddi yaralanmayı önlediği kanıtlanmamıştır ancak genel olarak ilaca bağlı karaciğer hasarının erken tespit edilmesinin ve şüpheli ilacın derhal kesilmesinin iyileşme olasılığını artırdığına inanılmaktadır. Hastalara, karaciğer fonksiyon bozukluğunun belirti ve semptomları (örneğin, karın sağ üst kadran ağrısı, bulantı, yorgunluk, uyuşukluk, kaşıntı, sarılık, grip benzeri semptomlar ve anoreksi) konusunda dikkatli olmaları ve ortaya çıkmaları durumunda derhal doktorlarıyla temasa geçmeleri tavsiye edilmelidir. Hastaların devam eden klinik değerlendirmesi, teşhis değerlendirmeleri ve tedavi de dahil olmak üzere doktor müdahalelerini yönlendirmelidir. Klinik belirti veya semptomlara (örneğin karın sağ üst kadran ağrısı, bulantı, yorgunluk, uyuşukluk, kaşıntı, sarılık, grip benzeri semptomlar, anoreksi ve karaciğer büyümesi) dayanarak karaciğer fonksiyon bozukluğundan şüpheleniliyorsa, zafirlukast kesilmelidir. Karaciğer fonksiyon testleri, özellikle de serum ALT'si derhal ölçülmeli ve hasta buna göre tedavi edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testleri karaciğer fonksiyon bozukluğu ile uyumlu ise zafirlukast tedavisine devam edilmemelidir. Başka bir atfedilebilir nedenin tanımlanmadığı hepatik fonksiyon bozukluğu nedeniyle zafirlukastın kesildiği hastalar, zafirlukast'a tekrar maruz bırakılmamalıdır (bkz. ÖNLEMLER, Hastalar için Bilgiler ve ADVERS REAKSİYONLAR). Bronkospazm Zafirlukast'ın status astmatikus dahil akut astım ataklarında bronkospazmın tersine çevrilmesinde kullanılması endike değildir. Astımın akut alevlenmeleri sırasında zafirlukast tedavisine devam edilebilir. Eşzamanlı Varfarin Uygulaması Zafirlukast'ın varfarin ile birlikte uygulanması, protrombin zamanında (PT) klinik olarak anlamlı bir artışa neden olur. Oral varfarin antikoagülan tedavisi ve zafirlukast alan hastaların protrombin zamanları yakından izlenmeli ve antikoagülan dozu buna göre ayarlanmalıdır (bkz. ÖNLEMLER, İlaç Etkileşimleri).
16 sağlıklı erkek gönüllüde yapılan bir ilaç etkileşimi çalışmasında, zafirlukast'ın (160 mg/gün) çoklu dozlarının kararlı duruma kadar tek bir 25 mg warfarin dozu ile birlikte uygulanması, S-varfarinin ortalama EAA'sında (+ %63) ve yarı ömründe (+ %36) anlamlı bir artışla sonuçlanmıştır. Ortalama protrombin zamanı (PT) yaklaşık %35 arttı. Bu etkileşim muhtemelen sitokrom P450 2C9 izoenzim sisteminin zafirlukast tarafından engellenmesinden kaynaklanmaktadır. Oral varfarin antikoagülan tedavisi ve zafirlukast alan hastaların protrombin zamanları yakından izlenmeli ve antikoagülan dozu buna göre ayarlanmalıdır (bkz. UYARILAR, Eşzamanlı Varfarin Uygulaması). Zafirlukast ve sitokrom P450 2C9 izoenzimi tarafından metabolize edildiği bilinen diğer ilaçlar (örneğin tolbutamid, fenitoin, karbamazepin) ile hiçbir resmi ilaç-ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır; ancak zafirlukast bu ilaçlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. 11 astımlı hastada yapılan bir ilaç etkileşimi çalışmasında, tek doz zafirlukast'ın (40 mg) eritromisin (5 gün boyunca günde üç kez 500 mg) ile birlikte uygulanması kararlı duruma geçiş, zafirlukast biyoyararlanımındaki azalmaya bağlı olarak ortalama zafirlukast plazma seviyelerinin yaklaşık %40 oranında azalmasıyla sonuçlanmıştır. 16 sağlıklı erkek ve kız çocuğunda (6 ila 11 yaş arası) zafirlukast (20 mg/gün) veya kararlı durumdaki plasebonun tek doz sürekli salımlı teofilin preparatı (16 mg/kg) ile birlikte uygulanması, teofilinin farmakokinetik parametrelerinde anlamlı bir farklılıkla sonuçlanmamıştır. Kararlı durumdaki zafirlukastın (80 mg/gün) tek doz sıvı teofilin preparatı (6 mg/kg) ile birlikte uygulanması Yaşları 18 ile 44 arasında değişen 13 astımlı hastada zafirlukastın ortalama plazma düzeylerinin yaklaşık %30 oranında azalmasıyla sonuçlanmıştır, ancak plazma teofilin düzeyleri üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Mevcut bir teofilin rejimine zafirlukast eklenmesinden sonra teofilin toksisitesinin klinik belirtileri veya semptomları olsun veya olmasın teofilin seviyelerinde artış yaşayan nadir hasta vakaları rapor edilmiştir. Bu hastalarda zafirlukast ile teofilin arasındaki etkileşimin mekanizması bilinmemektedir (bkz. ADVERS REAKSİYONLAR). Zafirlukast'ın (40 mg/gün) aspirin (günde dört kez 650 mg) ile birlikte uygulanması, zafirlukastın ortalama plazma seviyelerinin yaklaşık %45 oranında artmasına neden olmuştur. Oral kontraseptif alan 39 sağlıklı kadın denek üzerinde yapılan tek kör, paralel gruplu, 3 haftalık bir çalışmada, günde iki kez 40 mg zafirlukast'ın etinil estradiol plazma konsantrasyonları veya kontraseptif etkililiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Zafirlukast'ın orta dereceli bir CYP2C9 inhibitörü olan flukonazol ile birlikte uygulanması, zafirlukastın plazma düzeylerinde yaklaşık %58 (%90 GA:28, 95) oranında artışla sonuçlanmıştır. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir. Zafirlukast maruziyetinin diğer orta ve güçlü CYP2C9 inhibitörleri tarafından arttırılması muhtemeldir. Zafirlukast'ın güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan itrakonazol ile birlikte uygulanması, zafirlukast'ın plazma düzeylerinde herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Zafirlukast ile P450 3A4 (CYP3A4) izoenzimi tarafından metabolize edildiği bilinen pazarlanan ilaçlar (örneğin dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleri, siklosporin, sisaprid) arasında başka hiçbir resmi ilaç-ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Zafirlukastın in vitro bir CYP3A4 inhibitörü olduğu bilindiğinden, bu ilaçlar zafirlukast ile birlikte uygulandığında uygun klinik izlemenin yapılması mantıklıdır.
