İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Cabergoline Tabletler, USP, bir dopamin reseptör agonisti olan kabergolin USP içerir. Kabergolin USP'nin kimyasal adı 1-[(6-alillergolin-8ss-il)-karbonil]-1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilüredir. Moleküler formülü C26H37N5O2 olup molekül ağırlığı 451.62'dir. Yapısal formül aşağıdaki gibidir: Kabergolin USP, etil alkol, kloroform ve N,N-dimetilformamid (DMF) içerisinde çözünebilen beyaz bir tozdur; 0.1N hidroklorik asitte az çözünür; n-heksanda çok az çözünür; ve suda çözünmez. Oral uygulama için her tablet, 0.5 mg kabergolin USP içerir. Aktif olmayan bileşenler sitrik asit, kroskarmeloz sodyum, magnezyum stearat ve mikrokristalin selülozdan oluşur. Kimyasal Yapı
Kabergolin Tabletleri, USP, idiyopatik veya hipofiz adenomlarına bağlı hiperprolaktinemik bozuklukların tedavisinde endikedir.
Tedavinin başlatılması için önerilen Cabergoline Tablet, USP dozu haftada iki kez 0.25 mg'dır. Dozaj, hastanın serum prolaktin düzeyine göre haftada iki kez 0,25 mg artırılarak haftada iki kez 1 mg doza kadar artırılabilir. Tedaviye başlamadan önce kardiyovasküler değerlendirme yapılmalı ve kapak hastalığını değerlendirmek için ekokardiyografi düşünülmelidir. Dozaj artışları her 4 haftadan daha hızlı gerçekleşmemelidir, böylece hekim hastanın her dozaj düzeyine tepkisini değerlendirebilir. Hastanın yeterli yanıt vermemesi ve daha yüksek dozlarla ek bir fayda gözlenmemesi durumunda, maksimum yanıt sağlayan en düşük doz kullanılmalı ve diğer tedavi yaklaşımları dikkate alınmalıdır. Kabergolin ile uzun süreli tedavi gören hastaların kardiyak durumları periyodik olarak değerlendirilmeli ve ekokardiyografi düşünülmelidir. Normal serum prolaktin seviyesi 6 ay boyunca korunduktan sonra, kabergolin tedavisine yeniden başlanıp başlanmayacağını veya ne zaman başlanması gerektiğini belirlemek için serum prolaktin seviyesinin periyodik olarak izlenmesiyle kabergolin kesilebilir. Kabergolin ile 24 aylık tedavinin ötesinde etkinliğin kalıcılığı belirlenmemiştir.
Cabergoline Tabletler, USP, Kontrolsüz hipertansiyonu veya ergot türevlerine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Herhangi bir kapakta valvülopatinin anatomik kanıtlarının önerdiği şekilde, kapakçık yaprakçık kalınlaşmasının, kapak kısıtlamasının veya karışık kapak kısıtlaması-stenozunun ekokardiyografik olarak gösterilmesi dahil olmak üzere tedavi öncesi değerlendirme ile belirlenen kardiyak kapak hastalıkları geçmişi (bkz. UYARILAR ). Pulmoner, perikardiyal veya retroperitoneal fibrotik bozuklukların geçmişi (bkz. UYARILAR).
Kabergolin Tabletlerinin güvenliği, hiperprolaktinemik bozukluğu olan 900'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Olumsuz olayların çoğu hafif veya orta şiddettedir. 4 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada tedavi, haftada iki kez 0,125, 0,5, 0,75 veya 1 mg'lık sabit dozlarda plasebo veya kabergolinden oluşuyordu. İlk hafta dozlar yarıya indirildi. Yalnızca bulantı için doza bağlı olası bir etki gözlemlendiğinden, dört kabergolin tedavi grubu birleştirildi. Plasebo kontrollü çalışma sırasında en sık görülen advers olayların görülme sıklığı aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. 4 Haftalık, Çift Kör, Plasebo Kontrollü Araştırma Sırasında Bildirilen Advers Olayların İnsidansı Kabergolin için ?%1 Bildirilen Advers Olaylar Kabergolin (n=168) Haftada iki kez 0,125 ila 1 mg Plasebo (n=20) Sayı (yüzde) Gastrointestinal Bulantı 45 (27) 4 (20) Kabızlık 16 (10) 0 Karın ağrısı 9 (5) 1 (5) Hazımsızlık 4 (2) 0 Kusma 4 (2) 0 Merkezi ve Periferik Sinir Sistemi Baş Ağrısı 43 (26) 5 (25) Baş dönmesi 25 (15) 1 (5) Parestezi 2 (1) 0 Vertigo 2 (1) 0 Tüm Vücut Astenisi 15 (9) 2 (10) Yorgunluk 12 (7) 0 Ateş basması 2 (1) 1 (5) Psikiyatrik Uyuklama 9 (5) 1 (5) Depresyon 5 (3) 1 (5) Sinirlilik 4 (2) 0 Otonom Sinir Sistemi Postural hipotansiyon 6 (4) 0 Üreme - Kadın Meme ağrısı 2 (1) 0 Dismenore 2 (1) 0 Görme Anormal görme 2 (1) 0 Bromokriptin ile karşılaştırmalı çalışmanın 8 haftalık, çift kör döneminde, 221 hastanın 4'ünde (%2) olumsuz bir olay nedeniyle kabergolin (haftada iki kez 0,5 mg dozda) kesildi; bromokriptin (günde iki kez 2,5 mg dozda) 231 hastanın 14'ünde (%6) tedavi kesildi. Kabergolini bırakmanın en yaygın nedenleri baş ağrısı, bulantı ve kusmaydı (sırasıyla 3, 2 ve 2 hasta); Bromokriptini bırakmanın en yaygın nedenleri bulantı, kusma, baş ağrısı ve baş dönmesi veya baş dönmesi idi (sırasıyla 10, 3, 3 ve 3 hasta). Bromokriptin ile karşılaştırmalı çalışmanın çift-kör kısmı sırasında en sık görülen advers olayların görülme sıklığı aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Bromokriptin ile Karşılaştırmalı Araştırmanın 8 Haftalık Çift Kör Dönemi Boyunca Bildirilen Olumsuz Olayların İnsidansı Kabergolin için ?%1 Bildirilen Olumsuz Olay Kabergolin (n=221) Bromokriptin (n=231) Sayı (yüzde) Gastrointestinal Bulantı 63 (29) 100 (43) Kabızlık 15 (7) 21 (9) Karın ağrısı 12 (5) 19 (8) Hazımsızlık 11 (5) 16 (7) Kusma 9 (4) 16 (7) Ağız kuruluğu 5 (2) 2 (1) İshal 4 (2) 7 (3) Gaz 4 (2) 3 (1) Boğaz tahrişi 2 (1) 0 Diş ağrısı 2 (1) 0 Merkezi ve Periferik Sinir Sistemi Baş ağrısı 58 (26) 62 (27) Baş dönmesi 38 (17) 42 (18) Vertigo 9 (4) 10 (4) Parestezi 5 (2) 6 (3) Bütün Vücut Asteni 13 (6) 15 (6) Yorgunluk 10 (5) 18 (8) Senkop 3 (1) 3 (1) Grip benzeri semptomlar 2 (1) 0 Halsizlik 2 (1) 0 Periorbital ödem 2 (1) 2 (1) Periferik ödem 2 (1) 1 Psikiyatrik Depresyon 7 (3) 5 (2) Uyku hali 5 (2) 5 (2) Anoreksi 3 (1) 3 (1) Anksiyete 3 (1) 3 (1) Uykusuzluk 3 (1) 2 (1) Konsantrasyon bozukluğu 2 (1) 1 Sinirlilik 2 (1) 5 (2) Kardiyovasküler ateş basması 6 (3) 3 (1) Hipotansiyon 3 (1) 4 (2) Bağımlı ödem 2 (1) 1 Çarpıntı 2 (1) 5 (2) Üreme - Kadın Meme ağrısı 5 (2) 8 (3) Dismenore 2 (1) 1 Deri ve Ekler Akne 3 (1) 0 Kaşıntı 2 (1) 1 Kas-İskelet Sistemi Ağrısı 4 (2) 6 (3) Artralji 2 (1) 0 Solunum Rinit 2 (1) 9 (4) Görme Anormal görme 2 (1) 2 (1) Genel klinik çalışmalarda <%1,0 görülme sıklığıyla bildirilen diğer olumsuz olaylar bunu takip etmektedir. Bir Bütün Olarak Vücut: yüz ödemi, grip benzeri semptomlar, kırıklık Kardiyovasküler Sistem: hipotansiyon, senkop, çarpıntı Sindirim Sistemi: ağız kuruluğu, şişkinlik, ishal, anoreksi Metabolik ve Beslenme Sistemi: kilo kaybı, kilo alımı Sinir Sistemi: uyku hali, sinirlilik, parestezi, uykusuzluk, anksiyete Solunum Sistemi: burun tıkanıklığı, burun kanaması Deri ve Ekler: akne, kaşıntı Özel Duyular: anormal görme Ürogenital Sistem: dismenore, Libido artışı Kabergolin'in güvenliliği, kontrollü ve kontrolsüz çalışmalarda Parkinson hastalığı olan yaklaşık 1.200 hastada, hiperprolaktinemik bozukluklar için önerilen maksimum kabergolin dozajını büyük ölçüde aşan 11,5 mg/gün'e kadar dozajlarda değerlendirilmiştir. Hiperprolaktinemik bozukluğu olan hastalarda meydana gelen yan etkilerin yanı sıra, Parkinson hastalarında en sık görülen yan etkiler diskinezi, halüsinasyonlar, konfüzyon ve periferik ödemdir. Nadiren kalp yetmezliği, plevral efüzyon, pulmoner fibroz ve mide veya duodenum ülseri meydana geldi. Bir konstriktif perikardit vakası rapor edilmiştir. Pazarlama sonrası gözetim verileri Kabergolin ile ilişkili olarak aşağıdaki olaylar rapor edilmiştir: kardiyak valvülopati ve ekstrakardiyak fibrotik reaksiyonlar Kabergolin ile ilişkili olarak diğer olaylar rapor edilmiştir: hiperseksüalite, libido artışı ve patolojik kumar oynama dahil dürtü kontrolü/kompulsif davranış semptomları (bkz. ÖNLEMLER, Psikiyatrik). Ayrıca kabergolin alan hastalarda alopesi, agresyon ve psikotik bozukluk vakaları da rapor edilmiştir. Bu raporların bazıları, daha önce dopamin agonist ürünlerine karşı olumsuz reaksiyonları olan hastalarla ilgiliydi. ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-1-866-747-7365 numaralı telefondan SOLA Pharmaceuticals veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin.
1. Gebelik: Dopamin agonistleri genel olarak hamileliğin neden olduğu hipertansiyonu (örneğin preeklampsi, eklampsi ve doğum sonrası hipertansiyon) olan hastalarda, potansiyel yararın olası riskten daha ağır bastığına karar verilmediği sürece kullanılmamalıdır. 2. Fibrotik Komplikasyonlar: a. Kardiyak Valvülopati: Tüm hastalara, kapak hastalığının potansiyel varlığını değerlendirmek için ekokardiyogram da dahil olmak üzere bir kardiyovasküler değerlendirme yapılmalıdır. Kapak hastalığı tespit edilirse hastaya Kabergolin tedavisi uygulanmamalıdır (Bkz. KONTRENDİKASYONLAR ) . Kabergolin alan hastalarda pazarlama sonrası kardiyak valvülopati vakaları rapor edilmiştir. Bu vakalar genellikle Parkinson hastalığının tedavisi için kullanılan yüksek dozda Kabergolin (>2 mg/gün) uygulanması sırasında ortaya çıkmıştır. Hiperprolaktinemik bozuklukların tedavisi için daha düşük dozlar alan hastalarda kardiyak valvülopati vakaları da rapor edilmiştir. Kabergolin de dahil olmak üzere dopamin agonistlerinin yeni kullanımı (n=27.812) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için Birleşik Krallık, İtalya ve Hollanda'daki genel uygulama kayıtları ve kayıt bağlantı sistemlerini kullanan çok ülkeli, retrospektif bir kohort çalışması yürütüldü. Parkinson hastalığı ve hiperprolaktinemi ve kalp kapak yetersizliği (CVR), diğer fibrozlar ve diğer kardiyopulmoner olaylar için maksimum 12 yıllık takip süresi. Bu çalışmada, Parkinson hastalığı olan kişiler arasında kabergolin kullanımı, ergot kaynaklı olmayan dopamin agonistleri (Das) ve levodopa ile karşılaştırıldığında artan CVR riski ile ilişkilendirilmiştir [10.000 kişi yılı başına İnsidans Oranı (IR) 68,1 (%95 güven aralığı (CI): 37,2 ila 115,3) kabergolin için 10,0 (%95 GA: 5,2 ila 19,4) ergot olmayan Das için ve levodopa için 11,3 (%95 GA: 7,2 ila 17,0). Dopamin agonisti ile tedavi edilen hiperprolaktinemisi olan kişilerle (n=8.386) sınırlı olan çalışma analizinde, kullanmayanlarla (n=15.147) karşılaştırıldığında, kabergolin kullanan kişilerde yüksek bir CVR riski bulunmamıştır. Parkinson hastalığı olan (risk artışı) ve hiperprolaktinemisi olan (risk artışı olmayan) kişilerde kabergolin tedavisiyle ilişkili CVR riskine ilişkin bulgular, yayınlanmış diğer çalışmalardaki bulgularla tutarlıdır. Doktorlar hiperprolaktinemik bozuklukların tedavisi için Kabergolin'in en düşük etkili dozunu kullanmalı ve Kabergolin tedavisine devam edilmesi ihtiyacını periyodik olarak yeniden değerlendirmelidir. Tedavinin başlatılmasının ardından, kardiyak valvülopati riskini değerlendirmek için klinik ve tanısal izleme (örneğin göğüs röntgeni, BT taraması ve kardiyak ekokardiyogram) yapılmalıdır. Rutin ekokardiyografik izlemenin önerilen sıklığı her 6 ila 12 ayda bir veya ödem, yeni kalp üfürümleri, dispne veya konjestif kalp yetmezliği gibi belirti ve semptomların varlığında klinik olarak endikedir. Ekokardiyogramda yeni kapak yetersizliği, kapakçık kısıtlaması veya kapakçık yaprakçıklarında kalınlaşma ortaya çıkarsa kabergolin kesilmelidir. Valvülopati ile ilişkili diğer ilaçlara maruz kalan hastalarda kabergolin dikkatli kullanılmalıdır. B. Ekstrakardiyak Fibrotik Reaksiyonlar: Kabergolin uygulamasını takiben pazarlama sonrası plevral, perikardiyal ve retroperitoneal fibrozis vakaları görülmüştür. Bazı raporlar daha önce diğer ergotinik dopamin agonistleriyle tedavi edilen hastalarla ilgiliydi. Kardiyak veya ekstrakardiyak fibrotik bozukluk öyküsü olan hastalarda kabergolin kullanılmamalıdır. Fibrotik bozukluklar sinsi bir başlangıç ??gösterebilir ve hastalar ilerleyici fibroz belirtileri açısından izlenmelidir. Bu nedenle tedavi sırasında aşağıdaki belirti ve semptomlara dikkat edilmelidir: Nefes darlığı, nefes darlığı, inatçı öksürük veya göğüs ağrısı gibi pleuro-pulmoner hastalık. Belde/yanda ağrı ve alt ekstremite ödemi ile ortaya çıkabilen böbrek yetmezliği veya üreteral/karın damar tıkanıklığının yanı sıra retroperitoneal fibrozis belirtisi olabilecek olası karın kitleleri veya hassasiyeti. Kalp yetmezliği: Kapak ve perikardiyal fibrozis vakaları sıklıkla kalp yetmezliği olarak ortaya çıkmıştır. Bu nedenle, bu tür semptomların ortaya çıkması durumunda kapak fibrozisi (ve konstriktif perikardit) dışlanmalıdır. Hastalar Kabergolin ile tedavi edilirken başlangıçta ve gerektiğinde eritrosit sedimantasyon hızı, göğüs röntgeni, serum kreatinin ölçümleri gibi klinik ve tanısal izleme ve diğer araştırmalar dikkate alınmalıdır. Plevral efüzyon veya pulmoner fibrozis tanısı konulduktan sonra Kabergolin tedavisinin kesilmesinin belirti ve semptomlarda iyileşme sağladığı bildirildi.
Kabergolin, fenotiazinler, butirofenonlar, tiyoksantenler veya metoklopramid gibi D2-antagonistleriyle aynı anda uygulanmamalıdır.
