İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Gabapentin tabletlerindeki aktif madde USP, 1-(aminometil)sikloheksanasetik asit kimyasal ismine sahip olan gabapentindir. Gabapentinin moleküler formülü C9H17NO2 olup molekül ağırlığı 171.24'tür. Gabapentinin yapısal formülü şu şekildedir: Gabapentin USP, pKa1'i 3,7 ve pKa2'si 10,7 olan beyaz ila kirli beyaz kristalli bir katıdır. Suda ve hem bazik hem de asidik sulu çözeltilerde serbestçe çözünür. pH 7,4'te bölme katsayısının (n-oktanol/0,05M fosfat tamponu) logu -1,25'tir. Her film kaplı gabapentin tableti, 600 mg veya 800 mg gabapentin USP ve aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: kopovidon, mısır nişastası, krospovidon, hidroksipropil selüloz, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz ve talk. Yapı
Bölüm Gabapentin tabletleri aşağıdakiler için endikedir: Yetişkinlerde postherpetik nevraljinin tedavisi Yetişkinlerde ve 3 yaş ve üzeri epilepsili pediyatrik hastalarda, sekonder genelleme olsun veya olmasın kısmi başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde yardımcı tedavi ENDİKASYONLARI VE KULLANIMI Gabapentin tabletleri aşağıdakiler için endikedir: Yetişkinlerde postherpetik nevraljinin tedavisi Yetişkinlerde ve epilepsisi olan 3 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda, ikincil genelleme olsun veya olmasın kısmi başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde yardımcı tedavi
2.1 Postherpetik Nevralji için Dozaj Postherpetik nevraljisi olan erişkinlerde, gabapentin tabletlerine 1. Günde 300 mg'lık tek bir doz olarak, 2. Günde 600 mg/gün (günde iki kez 300 mg) ve 3. Günde 900 mg/gün (günde üç kez 300 mg) olarak başlanabilir. Daha sonra doz, ağrının giderilmesi için gerektiği şekilde 1800 mg/gün'e (günde üç kez 600 mg) kadar titre edilebilir. Klinik çalışmalarda, 1800 mg/gün'den 3600 mg/gün'e kadar doz aralığında etkinlik, tüm doz aralıklarında karşılaştırılabilir etkilerle gösterilmiştir; ancak bu klinik çalışmalarda 1800 mg/gün'ün üzerindeki dozların kullanılmasının ek faydası gösterilmemiştir. 2.2 Kısmi Başlangıçlı Nöbetler ile Epilepside Dozaj 12 yaş ve üzeri hastalar Başlangıç ??dozu günde üç kez 300 mg'dır. Gabapentin tabletlerinin önerilen idame dozu günde üç kez 300 mg ila 600 mg'dır. Uzun süreli klinik çalışmalarda 2400 mg/gün'e kadar olan dozajlar iyi tolere edilmiştir. Az sayıda hastaya nispeten kısa bir süre için 3600 mg/gün'lük dozlar da uygulanmış ve iyi tolere edilmiştir. Gabapentin tabletlerini günde üç kez 600 mg veya 800 mg tablet kullanarak uygulayın. Dozlar arasındaki maksimum süre 12 saati geçmemelidir. Pediyatrik Hastalar Yaş: 3 ila 11 yaş Başlangıç ??dozu aralığı, üçe bölünmüş dozlar halinde verilen 10 mg/kg/gün ila 15 mg/kg/gündür ve önerilen idame dozuna, yaklaşık 3 günlük bir süre boyunca yukarı doğru titre edilerek ulaşılır. Gabapentin tabletlerin 3 ila 4 yaş arasındaki hastalarda önerilen idame dozu, üçe bölünmüş dozlar halinde verilen 40 mg/kg/gündür. Gabapentin tabletlerinin 5 ila 11 yaş arasındaki hastalarda önerilen idame dozu, üçe bölünmüş dozlar halinde verilen 25 mg/kg/gün ila 35 mg/kg/gündür. Uzun süreli bir klinik çalışmada 50 mg/kg/gün'e kadar olan dozajlar iyi tolere edilmiştir. Dozlar arasındaki maksimum zaman aralığı 12 saati geçmemelidir. 2.3 Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Doz Ayarlaması Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz gören 12 yaş ve üzeri hastalarda dozajın aşağıdaki şekilde ayarlanması tavsiye edilir (her endikasyondaki etkili dozlar için yukarıdaki doz önerilerine bakın): TABLO 1. Gabapentin Tablet Böbrek Fonksiyonuna Göre Dozaj Böbrek Fonksiyonu Kreatinin Klerensi (mL/dak) Toplam Günlük Doz Aralığı (mg/gün) Doz Rejimi (mg) ? 60 900 ila 3600 300 TID 400 TID 600 TID 800 TID 1200 TID >30 ila 59 400 ila 1400 200 BID 300 BID 400 BID 500 BID 700 BID >15 ila 29 200 ila 700 200 QD 300 QD 400 QD 500 QD 700 QD 15a 100 ila 300 100 QD 125 QD 150 QD 200 QD 300 QD Hemodiyaliz Sonrası Ek Doz (mg)b Hemodiyaliz 125b 150b 200b 250b 350b TID = Günde üç kez; BID = Günde iki kez; QD = Günlük tek doz a Kreatinin klerensi <15 mL/dak olan hastalar için, günlük dozu kreatinin klerensi ile orantılı olarak azaltın (örn., kreatinin klerensi 7,5 mL/dak olan hastalar, kreatinin klerensi 15 mL/dak olan hastaların aldığı günlük dozun yarısını almalıdır). b Hemodiyaliz hastaları, tablonun üst kısmında belirtildiği gibi kreatinin klerensi tahminlerine dayalı idame dozlarını ve tablonun alt kısmında belirtildiği gibi her 4 saatlik hemodiyalizden sonra uygulanan ek hemodiyaliz sonrası dozu almalıdır. Ayakta tedavi gören hastalarda kreatinin klerensinin (CLCr) ölçülmesi zordur. Böbrek fonksiyonu stabil olan hastalarda, kreatinin klerensi Cockcroft ve Gault denklemi kullanılarak oldukça iyi bir şekilde tahmin edilebilir: Gabapentin tabletlerinin böbrek fonksiyonu bozulmuş 12 yaşından küçük hastalarda kullanımı araştırılmamıştır. 2.4 Yaşlılarda Dozaj Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma görülme olasılığı daha yüksek olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalı ve bu hastalarda kreatinin klirens değerlerine göre doz ayarlanmalıdır. 2.5 Uygulama Bilgileri Gabapentin tabletlerini yiyecekle birlikte veya yemeksiz olarak ağızdan uygulayın. Hastalara, yarım tablet uygulamak için 600 mg veya 800 mg'lık gabapentin tableti bölmeleri durumunda, kullanılmayan yarım tableti bir sonraki doz olarak almaları gerektiği konusunda bilgi verin. Puanlanan tabletin bölünmesinden sonraki 28 gün içinde kullanılmayan yarım tabletler atılmalıdır. Gabapentin tablet dozu azaltılırsa, kesilirse veya alternatif bir ilaçla değiştirilirse, bu en az 1 hafta içinde kademeli olarak yapılmalıdır (reçeteyi yazan kişinin takdirine bağlı olarak daha uzun bir süre gerekebilir). Formül
Gabapentin tabletleri, ilaca veya içeriğindeki maddelere aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.
Bölüm Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar diğer bölümlerde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır: Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Reaksiyonu (DRESS)/Çoklu Organ Aşırı Duyarlılığı (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.1)] Anafilaksi ve Anjiyoödem (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.2)) Uyuklama/Sedasyon ve Baş dönmesi (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.4)] Çekilme Hızlandırılmış Nöbet, Status Epileptikus (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.5)] İntihar Davranışı ve Düşüncesi (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.6)) Solunum Depresyonu (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.7)) Nöropsikiyatrik Advers Reaksiyonlar (3 ila 12 Yaş arası Pediatrik Hastalar) [bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.8)] Epilepsili Hastalarda Ani ve Açıklanamayan Ölüm [bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.10)] 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yürütüldüğünden, Bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve pratikte gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Postherpetik Nevralji Erişkinlerde gabapentin kullanımıyla ilişkili en yaygın advers reaksiyonlar, plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında eşdeğer sıklıkta görülmeyen baş dönmesi, uyku hali ve periferik ödemdir. Postherpetik nevraljide yapılan 2 kontrollü çalışmada gabapentin alan 336 hastanın %16'sı ve plasebo alan 227 hastanın %9'u advers reaksiyon nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Gabapentin ile tedavi edilen hastalarda en sık yoksunluğa neden olan advers reaksiyonlar baş dönmesi, uyku hali ve mide bulantısıdır. Tablo 3, plasebo kontrollü çalışmalara katılan, gabapentin ile tedavi edilen postherpetik nevraljili hastaların en az %1'inde meydana gelen ve gabapentin grubunda plasebo grubuna göre sayısal olarak daha sık görülen advers reaksiyonları listelemektedir. TABLO 3. Postherpetik Nevraljide Birleştirilmiş Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Olumsuz Reaksiyonlar Gabapentin N=%336 Plasebo N=%227 Bir Bütün Olarak Vücut Asteni Enfeksiyonu Kaza sonucu yaralanma 6 5 3 5 4 1 Sindirim Sistemi İshal Ağız kuruluğu Kabızlık Bulantı Kusma 6 5 4 4 3 3 1 2 3 2 Metabolik ve Beslenme Bozukluklar Periferik ödem Kilo alımı Hiperglisemi 8 2 1 2 0 0 Sinir Sistemi Baş dönmesi Uyuklama Ataksi Anormal düşünce Anormal yürüyüş Koordinasyon 28 21 3 3 2 2 8 5 0 0 0 0 Solunum Sistemi Farenjit 1 0 Özel Duyular Ambliyopia Konjonktivit Diplopi Otitis media 3 1 1 1 1 0 0 0 bir Bulanık görme olarak bildirildi Hastaların %1'inden fazlasında görülen ancak plasebo grubunda eşit veya daha sık görülen diğer reaksiyonlar arasında ağrı, titreme, nevralji, sırt ağrısı, dispepsi, nefes darlığı ve grip sendromu yer alıyordu. Advers reaksiyonların türleri ve görülme sıklığı açısından erkekler ve kadınlar arasında klinik açıdan önemli farklılıklar yoktu. Irkının beyaz dışında olduğu bildirilen az sayıda hasta olduğundan, advers reaksiyonların ırklara göre dağılımına ilişkin bir açıklamayı destekleyecek yeterli veri yoktur. Kısmi Başlangıçlı Nöbetlerle Birlikte Epilepsi (Yardımcı Tedavi) 12 yaş üstü hastalarda gabapentinin diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyonuyla en sık görülen ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında eşdeğer sıklıkta görülmeyen advers reaksiyonlar uyku hali, baş dönmesi, ataksi, yorgunluk ve göz titremesidir. 3 ila 12 yaş arası pediyatrik hastalarda gabapentinin diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyonuyla en yaygın görülen ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında eşit sıklıkta görülmeyen advers reaksiyonlar viral enfeksiyon, ateş, bulantı ve/veya kusma, uyku hali, ve düşmanlık (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.8)). Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda gabapentin alan 12 yaş üstü 2074 hastanın yaklaşık %7'si ve 3 ila 12 yaş arası 449 pediyatrik hastanın yaklaşık %7'si, advers reaksiyon nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. 12 yaş üstü hastalarda yoksunlukla en sık ilişkilendirilen advers reaksiyonlar uyku hali (%1,2), ataksi (%0,8), yorgunluk (%0,6), bulantı ve/veya kusma (%0,6) ve baş dönmesi (%0,6) olmuştur. Pediatrik hastalarda yoksunlukla en sık ilişkilendirilen advers reaksiyonlar duygusal değişkenlik (%1,6), düşmanlık (%1,3) ve hiperkinezi (%1,1) idi. Tablo 4, plasebo kontrollü çalışmalara katılan, gabapentin ile tedavi edilen >12 yaş ve epilepsi hastalarının en az %1'inde meydana gelen ve gabapentin grubunda sayısal olarak daha yaygın olan advers reaksiyonları listelemektedir. Bu çalışmalarda hastanın mevcut antiepileptik ilaç tedavisine gabapentin veya plasebo eklenmiştir. TABLO 4. 12 yaş üstü Epilepsi Hastalarında Birleştirilmiş Plasebo Kontrollü İlave Çalışmalarda Olumsuz Reaksiyonlar Gabapentina N=%543 Plasebo N=%378 Tüm Vücut Yorgunluk Artmış Kilo Sırt Ağrısı Periferik Ödem 11 3 2 2 5 2 1 1 Kardiyovasküler Vazodilatasyon 1 0 Sindirim Sistemi Dispepsi Ağız Kuruluğu veya Boğaz Kabızlığı Diş Anormallikleri 2 2 2 2 1 1 1 0 Sinir Sistemi Uyku hali Baş dönmesi Ataksi Göz titremesi Tremor Dizartri Amnezi Depresyon Anormal düşünme Anormal koordinasyon 19 17 13 8 7 2 2 2 2 1 9 7 6 4 3 1 0 1 1 0 Solunum Sistemi Farenjiti Öksürük 3 2 2 1 Deri ve Ekler Aşınma 1 0 Ürogenital Sistem İktidarsızlığı 2 1 Özel Duyularda Diplopi Ambliyopib 6 4 2 1 a Artı arka planda antiepileptik ilaç tedavisi b Ambliyopi sıklıkla bulanık görme olarak tanımlanır. Gabapentin ile tedavi edilen hastalarda en az %10 oranında meydana gelen advers reaksiyonlar arasında uyku hali ve ataksinin pozitif bir doz-yanıt ilişkisi gösterdiği ortaya çıkmıştır. Advers reaksiyonların genel insidansı ve görülen advers reaksiyon türleri, gabapentin ile tedavi edilen kadın ve erkeklerde benzerdi. Gabapentin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda yaş arttıkça advers reaksiyonların insidansı hafif bir artış göstermiştir. Plasebo kontrollü çalışmalarda hastaların yalnızca %3'ü (28/921) beyaz olmayan (siyahi veya diğer) olarak tanımlandığından, advers reaksiyonların ırka göre dağılımına ilişkin bir ifadeyi destekleyecek yeterli veri yoktur. Tablo 5, gabapentin ile tedavi edilen, yaşları 3 ila 12 arasında olan ve plasebo kontrollü çalışmalara katılan epilepsili hastaların en az %2'sinde meydana gelen ve gabapentin grubunda sayısal olarak daha yaygın olan advers reaksiyonları listelemektedir. TABLO 5. Pediatrik Epilepsi Hastalarında Plasebo Kontrollü İlave Çalışmada Advers Reaksiyonlar Yaş 3 ila 12 Yaş Gabapentina N=%119 Plasebo N=%128 Tüm Vücut Viral Enfeksiyon Ateş Artan Kilo Yorgunluğu 11 10 3 3 3 3 1 2 Sindirim Sistemi Bulantı ve/veya Kusma 8 7 Sinir Sistemi Uyku hali Düşmanlık Duygusal Kararsızlık Baş dönmesi Hiperkinezi 8 8 4 3 3 5 2 2 2 1 Solunum Sistemi Bronşit Solunum Yolu Enfeksiyonu 3 3 1 1 a Ayrıca arka planda antiepileptik ilaç tedavisi 3 ila 12 yaş arası pediyatrik hastaların %2'sinden fazlasında görülen ancak plaseboda eşit veya daha sık görülen diğer reaksiyonlar grup şunları içeriyordu: farenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu, baş ağrısı, rinit, kasılmalar, ishal, anoreksi, öksürük ve orta kulak iltihabı. 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Gabapentinin pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Hepatobiliyer bozukluklar: sarılık Araştırmalar: kreatin kinaz yükselmesi, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme Metabolizma ve beslenme bozuklukları: hiponatremi Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları: rabdomiyoliz Sinir sistemi bozuklukları: hareket bozukluğu Psikiyatrik bozukluklar: ajitasyon Üreme sistemi ve meme bozuklukları: göğüs büyümesi, libido değişiklikleri, boşalma bozuklukları ve anorgazmi Deri ve deri altı doku bozuklukları: anjiyoödem (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.2)], büllöz pemfigoid, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu. Gabapentini opioidler veya diğer CNS depresanlarıyla birlikte alan hastalarda veya altta yatan solunum bozukluğu durumunda yaşamı tehdit eden veya ölümcül solunum depresyonuna ilişkin pazarlama sonrası raporlar vardır (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.7)). Gabapentinin aniden kesilmesini takiben advers reaksiyonlar da rapor edilmiştir. En sık bildirilen reaksiyonlar anksiyete, uykusuzluk, bulantı, ağrı ve terlemedir.
5.1 Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla Birlikte İlaç Reaksiyonu (DRESS)/Çoklu Organ Aşırı Duyarlılığı Gabapentin ile çoklu organ aşırı duyarlılığı olarak da bilinen Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Reaksiyonu (DRESS) meydana gelmiştir. Bu reaksiyonların bazıları ölümcül veya yaşamı tehdit edici niteliktedir. DRESS, yalnızca olmasa da tipik olarak, hepatit, nefrit, hematolojik anormallikler, miyokardit veya bazen akut viral enfeksiyona benzeyen miyozit gibi diğer organ sistemi tutulumuyla birlikte ateş, döküntü ve/veya lenfadenopatiyle ortaya çıkar. Eozinofili sıklıkla mevcuttur. Bu bozukluğun ifadesi değişkendir ve burada belirtilmeyen diğer organ sistemleri de etkilenebilir. Ateş veya lenfadenopati gibi aşırı duyarlılığın erken belirtilerinin, döküntü belirgin olmasa bile mevcut olabileceğini unutmamak önemlidir. Bu tür belirti veya semptomlar mevcutsa hasta derhal değerlendirilmelidir. Belirti veya semptomlar için alternatif bir etiyoloji belirlenemediği takdirde gabapentin kesilmelidir. 5.2 Anafilaksi ve Anjiyoödem Gabapentin, ilk dozdan sonra veya tedavi sırasında herhangi bir zamanda anafilaksi ve anjiyoödeme neden olabilir. Bildirilen vakalardaki belirti ve semptomlar arasında nefes almada zorluk, dudakların, boğazın ve dilin şişmesi ve acil tedavi gerektiren hipotansiyon yer almaktadır. Hastalara, anafilaksi veya anjiyoödem belirti veya semptomları yaşamaları durumunda gabapentini kesmeleri ve derhal tıbbi yardım almaları talimatı verilmelidir. 5.3 Araç ve Ağır Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler Gabapentin alan hastalar, gabapentinin araç kullanma yeteneklerini etkileyip etkilemediğini değerlendirecek yeterli deneyim kazanana kadar araç kullanmamalıdır. Gabapentinin bir ön ilacı (gabapentin enacarbil tablet, uzatılmış salımlı) ile yürütülen sürüş performansı çalışmaları, gabapentinin önemli ölçüde sürüş bozukluğuna neden olabileceğini göstermektedir. Reçeteyi yazanlar ve hastalar, gabapentinin neden olduğu uyku halinin derecesini değerlendirme yeteneklerinin yanı sıra, hastaların kendi sürüş yeterliliklerini değerlendirme yeteneklerinin de kusurlu olabileceğinin farkında olmalıdır. Gabapentin tedavisine başladıktan sonra araç kullanma bozukluğunun süresi bilinmemektedir. Bu bozukluğun somnolansla (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.4)) veya gabapentinin diğer etkileriyle ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir. Ayrıca, gabapentin somnolans ve baş dönmesine neden olduğundan (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.4)), hastalara, gabapentinin bu tür görevleri yerine getirme yeteneklerini etkileyip etkilemediğini değerlendirmek için gabapentin konusunda yeterli deneyim kazanana kadar karmaşık makineleri çalıştırmamaları tavsiye edilmelidir. 5.4 Somnolans/Sedasyon ve Baş Dönmesi Günde 1800 mg'a kadar gabapentin dozları alan 12 yaşından büyük hastalarda yapılan kontrollü epilepsi çalışmalarında, plaseboya kıyasla gabapentin alan hastalarda somnolans, baş dönmesi ve ataksi daha yüksek oranda rapor edilmiştir: yani uyku hali için ilaçta %19, plaseboda %9, baş dönmesi için ilaçta %17, plaseboda %7 ve ataksi için ilaçta %13, plaseboda %6. Bu çalışmalarda uyku hali, ataksi ve yorgunluk, 12 yaşından büyük hastalarda gabapentinin kesilmesine yol açan yaygın advers reaksiyonlardı; bu olaylar için sırasıyla %1,2, %0,8 ve %0,6 tedaviyi bıraktı. Postherpetik nevraljisi olan hastalarda yapılan kontrollü çalışmalarda, günde 3600 mg'a kadar dozlarda gabapentin alan hastalarda plaseboya kıyasla daha yüksek oranda uyku hali ve baş dönmesi rapor edilmiştir: yani uyku hali açısından gabapentin ile tedavi edilen hastalarda %21, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %5 ve baş dönmesi için gabapentin ile tedavi edilen hastalarda %28 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %8. Baş dönmesi ve uyku hali, gabapentinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar arasındaydı. Gabapentin, potansiyel sinerji nedeniyle sedatif özelliklere sahip diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, hastalar somnolans ve sedasyon gibi merkezi sinir sistemi (CNS) depresyonunun belirtileri açısından dikkatle gözlemlenmelidir. Ek olarak, morfin ile eş zamanlı tedaviye ihtiyaç duyan hastalarda gabapentin konsantrasyonlarında artışlar yaşanabilir ve doz ayarlaması gerekebilir (bkz. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ (7.1)). 5.5 Çekilme Hızlandırılmış Nöbet, Status Epilepticus Antiepileptik ilaçlar, nöbet sıklığının artma olasılığı nedeniyle aniden kesilmemelidir. 12 yaş üstü hastalarda yapılan plasebo kontrollü epilepsi çalışmalarında, gabapentin alan hastalarda status epileptikus insidansı %0,6 (543'te 3), plasebo alan hastalarda ise %0,5 (378'de 2) olmuştur. Tüm epilepsi çalışmalarında (kontrollü ve kontrolsüz) gabapentin ile tedavi edilen 12 yaş üstü 2074 hasta arasında 31'inde (%1,5) status epileptikus vardı. Bunlardan 14 hastada tedaviden önce veya diğer ilaçları alırken status epileptikus öyküsü yoktu. Yeterli tarihsel veri mevcut olmadığından gabapentin tedavisinin, gabapentin ile tedavi edilmeyen benzer bir popülasyonda görülmesi beklenenden daha yüksek veya daha düşük status epileptikus oranıyla ilişkili olup olmadığını söylemek imkansızdır. 5.6 İntihar Davranışı ve Düşüncesi Gabapentin de dahil olmak üzere antiepileptik ilaçlar (AED'ler), bu ilaçları herhangi bir endikasyon için alan hastalarda intihar düşüncesi veya davranışı riskini artırır. Herhangi bir endikasyon için herhangi bir AED ile tedavi edilen hastalar, depresyonun ortaya çıkması veya kötüleşmesi, intihar düşüncesi veya davranışı ve/veya ruh hali veya davranışta olağandışı değişiklikler açısından izlenmelidir. 11 farklı AED'yi kapsayan 199 plasebo kontrollü klinik çalışmanın (tekli ve yardımcı tedavi) birleştirilmiş analizleri, AED'lerden birine randomize edilen hastaların yaklaşık iki kat daha fazla riske sahip olduğunu gösterdi (düzeltilmiş Bağıl Risk 1,8, %95 GA:1,2, 2,7) plaseboya randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında intihar düşüncesi veya davranışı. Ortalama tedavi süresi 12 hafta olan bu çalışmalarda, AED ile tedavi edilen 27.863 hasta arasında tahmini intihar davranışı veya düşüncesi görülme oranı %0.43 iken, plasebo ile tedavi edilen 16.029 hastada bu oran %0.24 idi. tedavi edilen her 530 hasta için yaklaşık bir intihar düşüncesi veya davranışı vakasında artışı temsil etmektedir. Denemelerde uyuşturucuyla tedavi edilen hastalarda dört intihar yaşandı ve plaseboyla tedavi edilen hastalarda hiçbiri olmadı; ancak bu sayı, ilacın intihar üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir sonuca varılmasına izin vermeyecek kadar küçük. AED'lerle ilaç tedavisine başladıktan bir hafta kadar kısa bir süre sonra, AED'lerle intihar düşüncesi veya davranış riskinin arttığı gözlemlendi ve değerlendirilen tedavi süresi boyunca da devam etti. Analize dahil edilen çalışmaların çoğu 24 haftayı aşmadığı için intihar düşüncesi veya davranışının 24 haftayı aşma riski değerlendirilemedi. İntihar düşüncesi veya davranışı riski, analiz edilen verilerdeki ilaçlar arasında genel olarak tutarlıydı. Farklı etki mekanizmalarına ve çeşitli endikasyonlara sahip AED'lerde artan riskin bulunması, riskin herhangi bir endikasyon için kullanılan tüm AED'ler için geçerli olduğunu göstermektedir. Analiz edilen klinik çalışmalarda risk yaşa göre (5 ila 100 yıl) önemli ölçüde değişmedi. Tablo 2, değerlendirilen tüm AED'ler için endikasyona göre mutlak ve bağıl riski göstermektedir. TABLO 2 Birleştirilmiş Analiz Endikasyonunda Antiepileptik İlaç Endikasyonlarına Göre Risk 1.000 Hasta Başına Olay Olan Plasebo Hastaları 1.000 Hasta Başına Olay Olan İlaç Hastaları Bağıl Risk: İlaç Hastalarındaki Olayların İnsidansı/Plasebo Hastalarındaki İnsidans Risk Farkı: 1.000 Hasta Başına Olay Yaşayan İlave İlaç Hastaları Epilepsi 1 3,4 3,5 2,4 Psikiyatrik 5,7 8,5 1,5 2,9 Diğer 1 1,8 1,9 0,9 Toplam 2,4 4,3 1,8 1,9 İntihar düşüncesi veya davranışı için göreceli risk, epilepsiye yönelik klinik çalışmalarda psikiyatrik veya diğer klinik çalışmalara göre daha yüksekti ancak epilepsi ve psikiyatrik belirtiler açısından mutlak risk farklılıkları benzerdi. Gabapentin veya başka bir AED reçete etmeyi düşünen herkes, intihar düşüncesi veya davranışı riskini tedavi edilmemiş hastalık riskiyle dengelemelidir. AEİ'lerin reçete edildiği epilepsi ve diğer pek çok hastalık, morbidite ve mortaliteyle ve artan intihar düşüncesi ve davranışı riskiyle ilişkilidir. Tedavi sırasında intihar düşünceleri ve davranışları ortaya çıkarsa, reçeteyi yazan kişinin herhangi bir hastada bu semptomların ortaya çıkmasının tedavi edilen hastalıkla ilişkili olup olmadığını değerlendirmesi gerekir. Hastalar, onların bakıcıları ve aileleri, AED'lerin intihar düşüncesi ve davranışı riskini arttırdığı konusunda bilgilendirilmeli ve depresyon belirti ve semptomlarının ortaya çıkması veya kötüleşmesi, ruh hali veya davranışta herhangi bir olağandışı değişiklik konusunda dikkatli olmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır. veya intihara yönelik düşüncelerin, davranışların veya kendine zarar verme düşüncelerinin ortaya çıkması. Endişe verici davranışlar derhal sağlık hizmeti sağlayıcılarına bildirilmelidir. 5.7 Solunum Depresyonu Vaka raporlarından, insan çalışmalarından ve hayvan çalışmalarından elde edilen, gabapentinin opioidler de dahil olmak üzere merkezi sinir sistemi depresanlarıyla birlikte uygulandığında ciddi, yaşamı tehdit eden veya ölümcül solunum depresyonu ile ilişkilendiren kanıtlar mevcuttur. veya altta yatan solunum bozukluğu durumunda. Gabapentinin başka bir CNS depresanı, özellikle bir opioid ile birlikte reçetelenmesi veya altta yatan solunum bozukluğu olan hastalara gabapentinin reçete edilmesi kararı verildiğinde, hastaları solunum depresyonu ve sedasyon semptomları açısından izleyin. ve gabapentine düşük dozda başlamayı düşünün. Solunum depresyonunun yönetimi, yakın gözlemi, destekleyici önlemleri ve CNS depresanlarının (gabapentin dahil) azaltılmasını veya bırakılmasını içerebilir. 5.8 Nöropsikiyatrik Advers Reaksiyonlar (3 ila 12 Yaş Arasındaki Pediyatrik Hastalar) 3 ila 12 yaş arası epilepsili pediyatrik hastalarda gabapentin kullanımı, CNS ile ilişkili advers reaksiyonların ortaya çıkmasıyla ilişkilidir. Bunlardan en önemlileri şu kategorilerde sınıflandırılabilir: 1) duygusal değişkenlik (öncelikle davranış sorunları), 2) saldırgan davranışları içeren düşmanlık, 3) konsantrasyon sorunları ve okul performansındaki değişikliği içeren düşünce bozukluğu ve 4) hiperkinezi (öncelikle huzursuzluk ve hiperaktivite). Gabapentin ile tedavi edilen hastalar arasında reaksiyonların çoğu hafif ila orta şiddetteydi. 3 ila 12 yaş arası pediyatrik hastalarda yapılan kontrollü klinik epilepsi çalışmalarında bu advers reaksiyonların görülme sıklığı şu şekildedir: duygusal değişkenlik %6 (gabapentin ile tedavi edilen hastalar) %1,3'e kıyasla (plasebo ile tedavi edilen hastalar); düşmanlık %5,2'ye karşı %1,3; hiperkinezi %4,7'ye karşı %2,9; ve düşünce bozukluğu %1,7'ye karşı %0. Bu tepkilerden biri olan düşmanlık ihbarı ciddi kabul edildi. Gabapentin tedavisinin kesilmesi, duygusal değişkenlik ve hiperkinezi bildiren hastaların %1,3'ünde ve gabapentin ile tedavi edilen hastaların düşmanlık ve düşünce bozukluğu bildiren %0,9'unda meydana geldi. Plasebo ile tedavi edilen bir hasta (%0,4) duygusal değişkenlik nedeniyle çalışmayı bıraktı. 5.9 Tümorijen Potansiyeli Bir oral karsinojenisite çalışmasında gabapentin, sıçanlarda pankreas asiner hücreli tümörlerin insidansını arttırmıştır (bkz. NONKLİNİK TOKSİKOLOJİ (13.1)). Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Gabapentinin pazarlama öncesi gelişimi sırasındaki klinik deneyim, insanlarda tümör oluşturma potansiyelini değerlendirmeye yönelik doğrudan bir araç sağlamamaktadır. Epilepside yardımcı tedavide 12 yaş üstü hastalarda 2.085 hasta yılı maruziyet içeren klinik çalışmalarda, 10 hastada yeni tümörler rapor edilmiştir (2 meme, 3 beyin, 2 akciğer, 1 adrenal, 1 Hodgkin dışı lenfoma, 1 endometrial karsinoma in situ), ve 11 hastada (9 beyin, 1 meme, 1 prostat) önceden var olan tümörler gabapentinin kesilmesi sırasında veya bunu takip eden 2 yıla kadar kötüleşti. Gabapentin ile tedavi edilmeyen benzer bir popülasyondaki arka plan insidansı ve nüks bilgisi olmadan, bu kohortta görülen insidansın tedaviden etkilenip etkilenmediğini bilmek imkansızdır. 5.10 Epilepsili Hastalarda Ani ve Açıklanamayan Ölüm Gabapentinin pazarlama öncesi gelişimi sırasında, gabapentin ile tedavi edilen (2103 hasta-yıl maruziyet) 2203 epilepsi hastasından oluşan bir kohort arasında 8 ani ve açıklanamayan ölüm kaydedildi. Bunlardan bazıları, örneğin geceleri nöbetin gözlemlenmediği, nöbete bağlı ölümleri temsil ediyor olabilir. Bu, hasta yılı başına 0,0038 ölüm vakasını temsil etmektedir. Bu oran yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş sağlıklı bir popülasyonda beklenenin üzerinde olmasına rağmen, gabapentin almayan epilepsi hastalarında açıklanamayan ani ölümlerin insidansına ilişkin tahmin aralığı dahilindedir (genel epileptik popülasyonu için 0,0005 ila gabapentin programındakine benzer bir klinik çalışma popülasyonu için 0,003 aralığındadır), dirençli epilepsisi olan hastalar için 0,005'e kadar). Sonuç olarak, bu rakamların güven verici olup olmadığı veya daha fazla endişe yaratıp yaratmadığı, gabapentin kohortuna rapor edilen popülasyonların karşılaştırılabilirliğine ve sağlanan tahminlerin doğruluğuna bağlıdır.
7.1 Opioidler Gabapentinin opioidlerle (örn. morfin, hidrokodon, oksikodon, buprenorfin) birlikte uygulanmasının ardından bazen ölümle sonuçlanan solunum depresyonu ve sedasyon rapor edilmiştir (bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER (5.7)). Hidrokodon Gabapentinin hidrokodon ile birlikte uygulanması hidrokodon maruziyetini azaltır (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ (12.3)). Hidrokodon alan bir hastada gabapentin başlatıldığında veya kesildiğinde, hidrokodon maruziyeti ve etkisindeki değişiklik potansiyeli dikkate alınmalıdır. Morfin Gabapentin morfinle birlikte uygulandığında, hastalar uyku hali, sedasyon ve solunum depresyonu gibi CNS depresyonu belirtileri açısından gözlemlenmelidir (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ (12.3)). 7.2 Diğer Antiepileptik İlaçlar Gabapentin kayda değer ölçüde metabolize edilmez ve yaygın olarak birlikte uygulanan antiepileptik ilaçların metabolizmasını etkilemez (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ (12.3)). 7.3 Maalox(R) (alüminyum hidroksit, magnezyum hidroksit) Gabapentinin ortalama biyoyararlanımı, magnezyum ve alüminyum hidroksitler içeren bir antasidin (Maalox(R)) birlikte kullanılmasıyla yaklaşık %20 azaldı. Gabapentinin Maalox uygulamasından en az 2 saat sonra alınması tavsiye edilir (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ (12.3)). 7.4 İlaç/Laboratuvar Testi Etkileşimleri Gabapentin diğer antiepileptik ilaçlara eklendiğinde idrar proteini için Ames N-Multistix SG(R) daldırma çubuğu testinde hatalı pozitif okumalar bildirildiği için, idrar proteininin varlığını belirlemek için daha spesifik sülfosalisilik asit çökeltme prosedürü önerilir.
