İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Allopurinol bir ksantin oksidaz inhibitörüdür. Aşağıdaki yapısal formüle sahiptir: Allopurinol tabletleri kimyasal olarak 1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on olarak bilinir ve 136,11 g/mol molekül ağırlığına sahiptir. 37°C'de sudaki çözünürlüğü 80,0 mg/dL'dir ve alkalin çözeltide daha yüksektir. Oral olarak uygulanan bir ksantin oksidaz inhibitörüdür. Her bir çentikli beyaz, düz silindirik tablet, 100 mg allopurinol ve inaktif bileşenler olan mısır nişastası, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, povidon ve arıtılmış su içerir. Her bir çentikli şeftali, yassı silindirik tablet, 300 mg allopurinol ve aktif olmayan bileşenler olan mısır nişastası, FD&C Sarı No. 6 Alüminyum Lake, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, povidon ve arıtılmış su içerir. Allopurinol-Yapı
Allopurinol Tabletler aşağıdakiler için endikedir: * Primer veya sekonder gut belirti ve semptomları olan yetişkinlerin tedavisi (akut ataklar, tofüsler, eklem tahribatı, ürik asit taşı ve/veya nefropati) * Serum ve idrar ürik asit düzeylerinin yükselmesine neden olan kanser tedavisi gören lösemi, lenfoma ve katı tümör maligniteleri olan yetişkin ve pediatrik hastaların yönetimi * Yaşam tarzı değişikliklerine rağmen (diyette sodyumun azaltılması, süt ürünü olmayan hayvansal protein, oksilattan zengin gıdalar, rafine şekerler ve ağızdan alınan sıvılar ile meyve ve sebzelerde artışlar) Kullanım Sınırlamaları Allopurinol Tabletler asemptomatik hiperüriseminin tedavisi için önerilmez. Allopurinol Tabletler aşağıdakilerin yönetimi için belirtilen ksantin oksidaz inhibitörüdür: * Primer veya sekonder gut belirti ve semptomları olan yetişkin hastalar (akut ataklar, tofüsler, eklem tahribatı, ürik asit taşı ve/veya nefropati) (1) * Serum ve idrar ürik asit düzeylerinin yükselmesine neden olan kanser tedavisi gören lösemi, lenfoma ve katı tümör maligniteleri olan yetişkin ve pediatrik hastalar (1) * Yaşam tarzı değişikliklerine rağmen günlük ürik asit atılımı erkek hastalarda 800 mg/gün'ü ve kadın hastalarda 750 mg/gün'ü aşan tekrarlayan kalsiyum oksalat taşı olan yetişkin hastalar (1) Kullanım Sınırlamaları Allopurinol Tabletler asemptomatik hiperüriseminin tedavisi için önerilmez. (1)
* Gut: Tedaviye başlamadan önce serum ürik asit düzeyini, tam kan sayımını, kimya panelini, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerini değerlendirin. Gut alevlenmeleri için profilaktik tedavi önerilir. ( 2.1 , 2.2 ) - Normal böbrek fonksiyonu olan hastalar: Başlangıç ??dozu ağız yoluyla günde 100 mg'dır. Serum ürik asit düzeyi 6 mg/dl veya altına ulaşılıncaya kadar haftalık 100 mg'lık artışlarla artırın (günlük maksimum 800 mg). (2.3) - Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar: Başlangıç ??dozu ağız yoluyla günde 50 mg'dır. Hedef serum ürik asit düzeyine ulaşılıncaya kadar böbrek yetmezliği olan hastalarda titrasyon önerilerini izleyin. (2.6) - Tam Reçete Bilgilerinde (FPI) tüm bilgilere bakın. * Kanser Tedavisine İlişkin Hiperürisemi: Önerilen doz: - Yetişkinler: ağızdan günde 300 mg ila 800 mg. - Pediatrik hastalar: Her 8 saatte bir ila 12 saatte bir ağızdan 100 mg/m2 (10 mg/kg/gün, maksimum 800 mg/gün) - FPI'daki bilgilerin tamamına bakın. (2.4, 2.6) * Tekrarlayan Kalsiyum Oksalat Taşları: Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda önerilen başlangıç ??dozu, oral olarak günde 200 mg ila 300 mg'dır. (2.5) * Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Dozaj: Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj değişiklikleri için FPI'ya bakınız. (2.6) 2.1 Tedaviye Başlamadan Önce Önerilen Testler Gut hastalarında allopurinol tabletlerle tedaviye başlamadan önce aşağıdaki temel testleri değerlendirin: serum ürik asit düzeyi, tam kan sayımı, kimya paneli, karaciğer fonksiyon testleri (serum alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST], alkalin fosfataz ve toplam bilirubin), böbrek fonksiyon testleri (serum kreatinin ve eGFR). 2.2 Gut Alevlenmelerinde Tavsiye Edilen Profilaksi Allopurinol tablet tedavisine başlandıktan sonra, doku birikintilerinden üratın mobilizasyonuyla sonuçlanan serum ürik asit seviyelerinin değişmesi nedeniyle gut alevlenmeleri meydana gelebilir. Allopurinol tablet tedavisine başlandığında, uygulama kılavuzlarına göre kolşisin veya antiinflamatuar bir ajanla alevlenme profilaksisi önerilir. Kolşisin ve/veya antiinflamatuar ajanlarla tedavi edilen hastalarda allopurinol tabletlerin dozajını ayarlarken, serum ürik asit normale dönene ve hasta birkaç ay boyunca gut alevlenmelerinden kurtuluncaya kadar alevlenme profilaksisi ilaçlarına devam edin. Allopurinol tablet tedavisi sırasında gut alevlenmesi meydana gelirse, allopurinol tabletlerin kesilmesine gerek yoktur. Gut hastalığını hastaya özel uygun şekilde eşzamanlı olarak yönetin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)). 2.3 Gut için Önerilen Doz Gut tedavisi için önerilen başlangıç ??dozu, serum ürik asit düzeyi 6 mg/dL veya daha düşük olana kadar haftalık 100 mg'lık artışlarla günlük ağızdan 100 mg'dır. Tedavinin daha düşük dozlarda allopurinol tabletlerle başlatılması ve yavaşça titre edilmesi, gut alevlenmeleri ve ilaca bağlı ciddi advers reaksiyon riskini azaltır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç ??dozu oral olarak günlük 50 mg'dır ve serum ürik asit düzeyi 6 mg/dL veya daha düşük olana kadar daha düşük doz artırımları yapılır. Böbrek yetmezliği olan hastalara yönelik tam dozaj önerileri için Tablo 1'e bakınız (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6)). Minimum etkili dozaj günlük 100 mg ila 200 mg'dır ve önerilen maksimum dozaj günlük 800 mg'dır. Uygun dozaj, bölünmüş dozlar halinde veya 300 mg tablet ile tek bir eşdeğer doz halinde uygulanabilir. 300 mg'ı aşan dozlar bölünmüş dozlar halinde uygulanmalıdır. Allopurinol tabletlerin uygulanmasının erken aşamalarında hastaların böbrek fonksiyonlarını izleyin ve böbrek fonksiyonunda kalıcı anormallikler meydana gelirse dozajı azaltın veya ilacı bırakın (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6), Uyarılar ve Önlemler (5.3), Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6)] . Gutun kontrolünü sağlamak için allopurinol tabletlerin dozajı hastalığın ciddiyetine göre değişir. Genel olarak, hafif gut hastalarında günlük 200 mg ila 300 mg, orta ila şiddetli tofüs gut hastalarında ise günde 400 mg ila 600 mg ile gut kontrolü sağlanır. Gut atakları genellikle birkaç aylık tedaviden sonra daha kısa ve daha az şiddetli hale gelir. Allopurinol tabletlerin bir dozu atlanırsa, bir sonraki planlanan zamanda dozun iki katına çıkarılmasına gerek yoktur. Allopurinol tabletleri genellikle yemeklerden sonra alındığında daha iyi tolere edilir. Günlük en az 2 litre idrar çıkışı sağlayacak kadar sıvı alımı ve nötr veya tercihen hafif alkali idrarın sürdürülmesi arzu edilir. Hastaları gut alevlenmeleri olasılığı konusunda bilgilendirin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)). Bu durum ortaya çıkarsa allopurinol tablet kullanmaya devam etmelerini ve böbrek taşlarını önlemek için tedavi sırasında sıvı alımını artırmalarını söyleyin. Ürikosurik Ajanların Eşzamanlı Kullanımı Bazı hastalar, serum ürik asidinin hedef seviyelere düşürülmesi için ürikozürik ajanların eş zamanlı kullanılmasından fayda görebilir. Bir hastayı ürikozürik bir ajandan allopurinol tabletlere aktarırken, ürikozürik ajanın dozunu birkaç haftalık bir süre boyunca azaltın ve allopurinol tabletlerin dozunu, hedef serum ürik asit seviyesini korumak için gereken gerekli doza kademeli olarak artırın. 2.4 Kanser Tedavisi ile İlişkili Hiperürisemi için Önerilen Doz Allopurinol tabletleri ile tedaviyi, tümör hücresi lizisine neden olduğu bilinen kemoterapinin başlamasından 24 saat ila 48 saat önce başlatın. Nötr veya tercihen hafif alkali idrarla birlikte yetişkinlerde günlük en az 2 litre (pediyatrik hastalarda en az 100 mL/m2/saat) idrar çıkışı sağlamaya yeterli sıvıları uygulayın. Allopurinol tabletlerin önerilen dozajları şunlardır: * Yetişkin hastalar - günde ağızdan 300 mg ila 800 mg * Pediatrik hastalar - her 8 ila 12 saatte bir ağızdan 100 mg/m2 (10 mg/kg/gün, maksimum 800 mg/gün). Vücut yüzey alanı < 0,5 m2 olan hastalarda alternatif bir allopurinol formülasyonu kullanmayı düşünün. Normal veya normale yakın serum ürik asitini korumak için allopurinol tabletlerin dozajı, hastalığın ciddiyetine göre değişir. Serum ürik asit düzeylerini en azından günlük olarak izleyin ve allopurinol tabletlerini, serum ürik asit düzeyini normal aralıkta tutacak dozda ve sıklıkta uygulayın. Tümör lizisi riski azaldığında (kemoterapinin başlangıcından 2 ila 3 gün sonra) allopurinol tabletlerini bırakın. Böbrek yetmezliği olan hastalara yönelik tam dozaj önerileri için Tablo 2'ye bakınız (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6)). 2.5 Hiperürikozürik Hastalarda Tekrarlayan Kalsiyum Oksalat Taşlarının Tedavisi için Önerilen Dozaj Hiperürikozürik hastalarda tekrarlayan kalsiyum oksalat taşlarının tedavisi için önerilen doz, bölünmüş dozlar halinde veya tek eşdeğeri halinde oral olarak günde 200 mg ila 300 mg'dır. Bu doz, sonraki 24 saatlik idrarda ürat tespitlerine dayalı olarak hiperürikozürinin elde edilen kontrolüne bağlı olarak ayarlanabilir. 2.6 Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Önerilen Dozaj Böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalarda allopurinol tabletlerin tavsiye edilen başlangıç ??dozajları Tablo 1 ve 2'de gösterilmektedir [bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6)]. Gut Hastaları Böbrek fonksiyon bozukluğu olan yetişkin gut hastalarında önerilen başlangıç ??dozajları Tablo 1'de gösterilmektedir (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6)]. Tedaviye daha düşük bir allopurinol tablet dozuyla başlayın ve ilaca bağlı ciddi advers reaksiyon riskini azaltmak için böbrek yetmezliği olan hastalarda dozu her 2 haftada bir ila 4 haftaya kadar 50 mg/gün'lük artışlarla kademeli olarak artırın. Serum ve/veya idrar ürik asidi üzerinde istenen etkiyi elde etmek için mümkün olan en düşük dozu kullanın. Allopurinol tabletlerle tedaviye başlarken, kronik böbrek hastalığı olan gut hastalarında böbrek fonksiyonunu yakından izleyin ve böbrek fonksiyonunda anormalliklerin artması ve devam etmesi halinde ilacı azaltın veya bırakın. Tablo 1. Gut Hastalarında Önerilen Başlangıç ??Dozu eGFR Başlangıç ??Dozu > 60 mL/dakika Doz değişikliği yok > 30 - 60 mL/dakika 50 mg günlük > 15 - 30 mL/dakika 50 mg iki günde bir 5 - 15 mL/dakika Haftada iki kez 50 mg < 5 mL/dakika Haftada bir kez 50 mg Kullanılması gereken maksimum dozaj Çeşitli düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda farklı eGFR düzeyleri tanımlanmamıştır. Tekrarlayan Kalsiyum Oksalat Taşı Olan Hastalar Veriler, böbrek yetmezliği olan hastalarda tekrarlayan kalsiyum oksalat taşının tedavisi için dozaj önerileri sağlamak için yetersizdir. Allopurinol ve metabolitleri böbrek tarafından atılır ve böbrek yetmezliğinde ilacın birikmesi meydana gelebilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3) ve Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6)]. Kanser Tedavisiyle İlişkili Hiperürisemi Böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda kanser tedavisiyle ilişkili hiperüriseminin tedavisi için allopurinol tabletlerinin önerilen dozajı Tablo 2'de gösterilmektedir (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6)). Tablo 2. Böbrek Yetmezliği Olan Kanser Tedavisi ile İlişkili Hiperüriseminin Tedavisi için Yetişkin Hastalarda Allopurinol Tabletlerin Önerilen Dozajı eGFR Önerilen Dozaj > 20 mL/dak ila 60 mL/dak Doz değişikliği yok 10 mL/dak ila 20 mL/dak 200 mg/gün < 10 mL/dak 100 mg/gün Diyalizde her defasında 50 mg 12 saat veya 24 saatte bir 100 mg Allopurinol tabletlerle tedavi, şiddetli böbrek yetmezliği olan (eGFR < 20 mL/dak) veya diyalizde olan pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır. Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda allopurinol tabletlerin dozunu belirlemek için yeterli bilgi yoktur. Bu hastalarda, allopurinol tabletleri ile tedaviye başlamadan önce riskleri ve potansiyel faydaları göz önünde bulundurun (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3) ve Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6)].
Allopurinol Tabletler, allopurinole veya allopurinol tabletlerin herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalarda kontrendikedir. Allopurinole veya allopurinol tabletlerin herhangi bir bileşenine karşı bilinen aşırı duyarlılık.
Aşağıdaki klinik açıdan önemli advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmıştır: * Ciltte döküntü ve aşırı duyarlılık [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.1 )] * Nefrotoksisite [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.3 )] * Hepatoksisite [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.4 )] * Miyelosupresyon (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5)] * Araç ve Makine Kullanımı Üzerindeki Potansiyel Etki (bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.6 )] Allopurinol tabletlerin kullanımıyla ilişkili aşağıdaki advers reaksiyonlar literatürde, yayınlanmamış klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası raporlarda tanımlanmıştır. Bu reaksiyonların bazıları, büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Allopurinol tabletlere karşı en sık görülen advers reaksiyon deri döküntüsüdür. En Yaygın Advers Reaksiyonlar (?%1) Gastrointestinal: İshal, bulantı, alkalin fosfataz artışı, AST/ALT artışı. Metabolik ve Beslenme: Akut gut atakları. Deri ve Ekler: Döküntü, makülopapüler döküntü. Daha Az Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar (<%1) Bir Bütün Olarak Vücut: Ekimoz, ateş, baş ağrısı, halsizlik. Kardiyovasküler: Nekrotizan anjiit, vaskülit, perikardit, periferik damar hastalığı, tromboflebit, bradikardi, vazodilatasyon. Gastrointestinal: Hepatik nekroz, granülomatöz hepatit, hepatomegali, hiperbilirubinemi, kolestatik sarılık, kusma, aralıklı karın ağrısı, gastrit, dispepsi, hemorajik pankreatit, gastrointestinal kanama, stomatit, tükürük bezi şişmesi, hiperlipidemi, dilde ödem, anoreksi. Hemik ve Lenfatik: Trombositopeni, eozinofili, lökositoz, lökopeni, aplastik anemi, agranülositoz, kemik iliğinin eozinofilik fibrohistiyositik lezyonu, pansitopeni, protrombin azalması, anemi, hemolitik anemi, retikülositoz, lenfadenopati, lenfositoz. Kas-iskelet sistemi: Miyopati, artralji, miyalji. Sinir: Periferik nöropati, nevrit, parestezi, uyku hali, optik nevrit, konfüzyon, baş dönmesi, vertigo, ayak düşmesi, libido azalması, depresyon, amnezi, kulak çınlaması, asteni, uykusuzluk. Solunum : Burun kanaması, bronkospazm, astım, farenjit, rinit. Cilt ve Ekler: Eritema multiforme eksüdativum (Stevens-Johnson sendromu), toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), aşırı duyarlılık vasküliti, purpura, veziküler büllöz dermatit, eksfolyatif dermatit, ekzematoid dermatit, kaşıntı, ürtiker, alopesi, onikoliz, liken planus, furunküloz, yüzde ödem, terleme, ciltte ödem. Özel Duyular : Tat kaybı/sapıklığı, katarakt, maküler retinit, iritis, konjonktivit, ambliyopi. Ürogenital: Böbrek yetmezliği, üremi, nefrit, iktidarsızlık, primer hematüri, albüminüri. Endokrin : Kısırlık (erkek), hiperkalsemi, jinekomasti (erkek). En sık görülen advers reaksiyonlar (insidans > %1) mide bulantısı, ishal ve karaciğer fonksiyon testlerinde artıştır. (6)ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1.866.901.DRUG (3784) numaralı telefondan Avet Pharmaceuticals Inc. ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin.
* Ciltte Döküntü ve Aşırı Duyarlılık: Allopurinol ciddi ve bazen ölümcül dermatolojik reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Deri döküntüsü veya aşırı duyarlılık reaksiyonunun diğer belirtileri ilk ortaya çıktığında allopurinol tabletleri kullanmayı bırakın. (5.1) * Gut alevlenmeleri: Tedavinin başlangıcında ortaya çıkabilir. Kolşisin veya antiinflamatuar ajanlarla eş zamanlı profilaktik tedavi önerilir. (5.2) * Nefrotoksisite: Allopurinol böbrek fonksiyonunu etkileyebilir. Böbrek fonksiyonu azalmış hastalar daha düşük dozlarda allopurinol tabletlere ihtiyaç duyar. ( 5.3 ) * Hepatoksisite: Geri dönüşümlü hepatotoksisite vakaları meydana gelmiştir. Hepatotoksisite belirti ve semptomları gelişirse karaciğer fonksiyonunu değerlendirin. (5.4) * Miyelosupresyon: Allopurinol ile kemik iliği baskılanması rapor edilmiştir. (5.5) * Araç ve Makine Kullanımı Üzerindeki Potansiyel Etki: Allopurinol tabletleri alan hastalarda uyuşukluk, uyuklama ve baş dönmesi rapor edilmiştir. ( 5.6 ) 5.1 Deri Döküntüsü ve Aşırı Duyarlılık Toksik epidermal nekroliz (TEN), Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonunu (DRESS) içeren ciddi ve bazen ölümcül dermatolojik reaksiyonlar allopurinol alan hastalarda rapor edilmiştir (bkz. Yan Etkiler (6)). Bu reaksiyonlar allopurinol alan yaklaşık 10.000 hastanın 5'inde (%0,05) görülür. Bildirilen diğer ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları arasında eksfolyatif, ürtikeryal ve purpurik lezyonlar, genelleştirilmiş vaskülit ve geri dönüşü olmayan hepatotoksisite yer alır. Deri döküntüsü veya aşırı duyarlılık reaksiyonunu gösterebilecek diğer belirtiler ilk kez ortaya çıktığında, allopurinol tabletleri kalıcı olarak kullanmayı bırakın. HLA-B*58:01 aleli, allopurinole aşırı duyarlılığın göstergesi olan ciddi cilt reaksiyonlarına yönelik bir genetik belirteçtir. HLA-B*58:01 aleli taşıyan hastalar, allopurinol aşırı duyarlılık sendromu (AHS) açısından daha yüksek risk altındadır, ancak bu aleli taşımayan hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu alelin sıklığı Afrikalı, Asyalı (örn. Han Çinlisi, Koreli, Taylandlı) ve Hawaii Yerlisi/Pasifik Adalı kökenli bireylerde daha yüksektir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.5)]. HLA-B*58:01 pozitif hastalarda, faydalar risklere açıkça ağır basmadığı sürece allopurinol tabletlerin kullanımı önerilmez. Bu HLA-B*5801 alelinin prevalansının yüksek olduğu bilinen popülasyonlardaki hastalarda allopurinol tabletlerle tedaviye başlamadan önce HLA-B*5801 taraması yapmayı düşünün. HLA-B*58:01 prevalansının düşük olduğu popülasyonlardaki hastalarda veya mevcut allopurinol kullanıcılarında tarama genellikle önerilmez çünkü SJS/TEN/DRESS riski, HLA-B*58:01 durumundan bağımsız olarak büyük ölçüde tedavinin ilk birkaç ayıyla sınırlıdır. Tiazid diüretikleri ve allopurinol tabletlerini eş zamanlı alan böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda allopurinol tabletlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları artabilir. Aşağıdaki ilaçların eş zamanlı kullanımı aynı zamanda ciddi olabilecek deri döküntüsü riskini de artırabilir: bendamustin, ampisilin ve amoksisilin (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1)). Deri döküntüsü gelişirse allopurinol tabletleri derhal bırakın. Hastalara allopurinol tablet almayı derhal bırakmaları ve döküntü oluşması durumunda derhal tıbbi yardım almaları talimatını verin. 5.2 Gut Alevlenmeleri Allopurinol tabletlerle tedavinin başlangıcında, doku birikintilerinden üratların mobilizasyonu nedeniyle normal veya normalin altında serum ürik asit seviyelerine ulaşılsa bile gut alevlenmeleri rapor edilmiştir. Allopurinol tabletlerle yeterli tedavi uygulansa bile, alevlenmelerin kontrol altına alınabilmesi için ürik asit havuzunun yeterince tüketilmesi birkaç ayı gerektirebilir. Birkaç aylık tedaviden sonra alevlenmeler tipik olarak kısalır ve şiddeti azalır. Allopurinol tabletlerle tedaviye başlandığında gut alevlenmelerini önlemek için, kolşisin veya antiinflamatuar bir ajanla eş zamanlı profilaktik tedavi önerilir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2). Gut alevlenmelerinin kontrolünün sağlanması aylar sürebileceğinden, hastalara gut alevlenmeleri meydana gelse bile allopurinol tabletlerine ve profilaktik tedaviye devam etmeleri konusunda tavsiyelerde bulunun. 5.3 Nefrotoksisite Allopurinol tabletlerle tedavi, eş zamanlı ürikozürik ajan alan hastalarda ksantin taşlarının oluşmasına veya üratların çökelmesine bağlı olarak akut böbrek hasarına neden olabilir. Kronik böbrek hastalığı veya böbrek taşı geçmişi dahil olmak üzere önceden böbrek hastalığı olan hastalar, allopurinol tablet tedavisi alırken ksantin taşlarına bağlı olarak böbrek fonksiyonlarında kötüleşme veya akut böbrek hasarı açısından yüksek risk altında olabilirler. Gut tedavisi veya tekrarlayan kalsiyum oksalat taşlarının tedavisi için allopurinol tabletleri alan hastalarda, allopurinol uygulamasının erken aşamalarında böbrek fonksiyonlarını sık sık izleyin. Ksantin taşı oluşumu olasılığını önlemek ve eş zamanlı ürikozürik ajan alan hastalarda üratların renal çökelmesini önlemeye yardımcı olmak için günde en az 2 litre nötr veya tercihen hafif alkali idrar çıkışı sağlayacak kadar sıvı alımını sürdürün. Tümör lizis sendromunun tedavisi için allopurinol tabletleri alan hastalarda, allopurinol uygulamasının erken aşamalarında böbrek fonksiyonunu en azından günlük olarak izleyin. Yetişkinlerde günde en az 2 litre ve pediyatrik hastalarda günde en az 2 litre/m2 (veya en az 100 mL/m2/saat) idrar çıkışı sağlayacak kadar sıvı alımını sürdürün (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.4)]. 5.4 Hepatotoksisite Allopurinol tablet alan hastalarda geri dönüşümlü klinik hepatotoksisite vakaları meydana gelmiş ve bazı hastalarda serum alkalen fosfataz veya serum transaminazında asemptomatik artışlar gözlemlenmiştir. Allopurinol tablet kullanan hastalarda anoreksi, kilo kaybı veya kaşıntı gelişirse karaciğer enzimlerini değerlendirin. Önceden karaciğer hastalığı olan hastalarda karaciğer enzimlerini periyodik olarak izleyin. Karaciğer enzimleri yüksek olan hastalarda allopurinol tabletleri kullanmayı bırakın. 5.5 Miyelosupresyon Allopurinol tablet alan hastalarda anemi, lökopeni veya trombositopeni ile kendini gösteren miyelosüpresyon rapor edilmiştir. Sitopeniler, allopurinol tablet tedavisinin başlamasından 6 hafta ila 6 yıl sonra ortaya çıkmıştır. Allopurinol tabletlerin miyelosüpresyonla ilişkili sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanılması miyelosüpresyon riskini artırabilir. Sitotoksik ilaçlar eş zamanlı kullanıldığında kan sayımlarını daha sık izleyin (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.2)). Allopurinol ile eş zamanlı kullanım, merkaptopurin veya azatioprin maruziyetini artırır ve bu da miyelosüpresyon riskini artırabilir. Allopurinol tabletleri ile birlikte kullanıldığında merkaptopurin veya azatiyoprin dozajını ilgili reçeteleme bilgilerinde önerildiği şekilde azaltın (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.2)]. 5.6 Araç ve Makine Kullanımı Üzerindeki Potansiyel Etki Allopurinol tabletleri alan hastalarda uyuşukluk, uyuklama ve baş dönmesi rapor edilmiştir (bkz. Yan Etkiler (6)). Hastaları ayrıca allopurinol tabletlerin merkezi sinir sistemi depresan etkilerinin alkol ve diğer CNS depresanlarının etkilerine katkıda bulunabileceği konusunda bilgilendirin. Hastalara, ilacın kendilerini nasıl etkilediğini anlayana kadar, allopurinol tabletlerine başlarken veya dozu arttırırken, otomobil veya diğer tehlikeli makinelerin çalıştırılmasından ve uyanıklığın azalması nedeniyle tehlikeli hale gelen faaliyetlerden kaçınmaları konusunda tavsiyelerde bulunun.
* Aşağıdaki ilaçlar ciddi cilt reaksiyonları riskini artırabilir: bendamustin, tiazid diüretikler, ampisilin ve amoksisilin. ( 7.1 ) * Kapesitabin: Eş zamanlı kullanımdan kaçının. (7.2) * Merkaptopurin veya Azatiyoprin: İlgili reçeteleme bilgisinde önerildiği şekilde merkaptopurin veya azatiyoprin dozunu azaltın. ( 7.2 ) * Peglotikaz: Allopurinol tabletlerle tedaviye devam etmeyin ve tedaviye başlamaktan kaçının. (7.2) * Önemli ilaç etkileşimlerinin tam listesi için FPI'ya bakın. ( 7.2 ) 7.1 Deri Döküntüsünü ve Aşırı Duyarlılığı Etkilediği Bilinen İlaçlar Aşağıdaki ilaçların eş zamanlı kullanımı, ciddi olabilen deri döküntüsü riskini artırabilir: bendamustin, tiyazid diüretikleri, ampisilin ve amoksisilin. Böbrek yetmezliği, tiyazid diüretiklerinin eş zamanlı kullanımıyla riski daha da artırabilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1, 5.2) ve Klinik Farmakoloji (12.2)). Eş zamanlı tiazid diüretik kullanımı ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonunu izleyin ve allopurinol tabletlerin dozunu azaltın (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6), Uyarılar ve Önlemler (5.1). Bu ilaçlarla birlikte kullanıldığında aşırı duyarlılık reaksiyonunu gösterebilecek deri döküntüsü veya diğer belirtilerin ilk ortaya çıkması durumunda allopurinol tabletleri kullanmayı bırakın (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1). 7.2 Allopurinol Tabletlerle Klinik Açıdan Önemli İlaç Etkileşimleri Olduğu Bilinen İlaçlar Tablo 3: Allopurinol Tabletlerle Klinik Açıdan Önemli İlaç Etkileşimlerine Yönelik Müdahaleler Kapesitabin Klinik Etkisi Allopurinol ile eş zamanlı kullanım, kapesitabinin aktif metabolitlerinin konsantrasyonunu azaltabilir ve bu da kapesitabin etkinliğini azaltabilir. Müdahale Kapesitabin Klorpropamid tedavisi sırasında allopurinol tabletlerin kullanımından kaçının Klinik Etki Allopurinol tabletler, her ikisi de renal tübüler atılım için rekabet ettiğinden klorpropamidin yarı ömrünü uzatır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda bu mekanizma nedeniyle hipoglisemi riski artabilir. Müdahale Klorpropamid ve allopurinol tabletleri eş zamanlı olarak uygulandığında böbrek yetmezliği olan hastaları hipoglisemi açısından izleyin. Siklosporinin Klinik Etkisi Allopurinol ile birlikte kullanımı siklosporin konsantrasyonlarını arttırır, bu da advers reaksiyon riskini artırabilir. Müdahale Siklosporin konsantrasyonlarının izleme sıklığını, reçeteleme bilgisinde yansıtıldığı gibi artırın ve allopurinol tabletlerle birlikte kullanıldığında siklosporin dozajını uygun şekilde değiştirin. Siklofosfamid ve Diğer Sitotoksik Ajanlar Klinik Etki Allopurinolün siklofosfamid ve diğer sitotoksik ajanlarla (doksorubisin, bleomisin, prokarbazin, mekloroetamin) birlikte kullanımı, lösemi hariç neoplastik hastalığı olan hastalarda kemik iliği baskılanmasını artırır. Müdahale Kan sayımı takibi ve düzenli doktor takibi önerilir. Dikumarol Klinik Etkisi Allopurinol tabletleri antikoagülan dikumarolün yarı ömrünü uzatır. Bu ilaç etkileşiminin mekanizması belirlenmemiştir ancak halihazırda dikumarol tedavisi gören hastalara allopurinol tabletler verildiğinde dikkate alınmalıdır. Müdahale Protrombin zamanını izleyin. Antikoagülan tedaviye allopurinol tabletler eklendiğinde dikumarol dozajını buna göre ayarlayın. Florourasil Klinik Etkisi Klinik olmayan verilere dayanarak, allopurinol, 5-florourasil fosforilasyonunun baskılanması nedeniyle anti-tümör aktivitesini azaltabilir. Müdahale Florourasil ile eş zamanlı uygulamadan kaçınılmalıdır. Merkaptopurin veya Azatiyoprinin Klinik Etkisi Allopurinol, merkaptopurin ve azatiyoprinin ksantin oksidaz aracılı metabolizmasını inhibe eder. Allopurinol ile birlikte kullanımı, merkaptopurin veya azatioprin maruziyetini arttırır ve bu da miyelosüpresyon da dahil olmak üzere bunların advers reaksiyon riskini artırabilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler 5.5 ). Müdahale Merkaptopurin veya azatiyoprin alan hastalarda, günde 300 mg ila 600 mg allopurinol tabletin eş zamanlı uygulanması, merkaptopurin veya azatiyoprinin olağan dozunun yaklaşık üçte biri ila dörtte birine kadar dozun azaltılmasını gerektirecektir. Merkaptopurin veya azatiyoprin dozlarının daha sonra ayarlanması, terapötik yanıt ve toksik etkilerin ortaya çıkması esas alınarak yapılmalıdır. Peglotikazın Klinik Etkisi Allopurinol tabletler ve peglotikazın eş zamanlı kullanımı, serum ürik asit düzeylerindeki yükselişi potansiyel olarak köreltebilir ve ürik asit düzeyi 6 mg/dL'nin üzerine çıkan hastalarda peglotikaza bağlı anafilaksi riskini artırabilir. Müdahale Peglotikaz tedavisi sırasında allopurinol tablet tedavisini sonlandırın ve başlatmayın. Teofilinin Klinik Etkisi 600 mg/gün'e eşit veya daha yüksek allopurinol dozlarının eş zamanlı kullanımı, teofilin Müdahale Monitörünün klerensini azaltabilir ve teofilin dozlarını reçeteleme bilgilerinde yansıtıldığı şekilde ayarlayabilir. Uricosuric İlaçların Klinik Etkisi Uricosuric ajanlar, aktif allopurinol metaboliti oksipurinolün atılımını arttırır. Ürikozürik ajanlarla eş zamanlı kullanım, oksipurinol maruziyetini azaltır; bu da ksantin oksidazın oksipurinol tarafından inhibisyonunu azaltabilir ve ürik asidin idrarla atılımını artırabilir. Bu tür kombine tedavinin net etkisi, toplam idrar ürik asit yükünün hastanın böbrek fonksiyonunun yeterliliğini aşmaması koşuluyla, bazı hastalarda minimum serum ürik asit düzeylerinin elde edilmesinde yararlı olabilir. Müdahale Hipoürisemik etki olasılığının artması nedeniyle ürik asit düzeylerini izleyin. Warfarinin Klinik Etkisi Allopurinol, warfarinin metabolizmasını inhibe ederek muhtemelen antikoagülan etkisini artırabilir. Müdahale Eş zamanlı tedavi gören hastaları aşırı antikoagülasyon açısından izleyin. INR'yi sık sık değerlendirin ve warfarin tedavisine allopurinol eklendiğinde warfarin dozajını buna göre ayarlayın.
