İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Fluoksetin Kapsülleri, oral uygulama için seçici bir serotonin geri alım inhibitörüdür. Ayrıca adet öncesi disforik bozukluğun tedavisi için de pazarlanmaktadırlar (Sarafem(R), fluoksetin hidroklorür). (±)-N-metil-3-fenil-3-[(a,a,a-trifloro-p-tolil)oksi]propilamin hidroklorür olarak adlandırılır ve aşağıdaki yapısal formüle sahiptir: C17H18F3NO*HCl M.W. 345.79 Fluoksetin hidroklorür, USP, suda 14 mg/mL çözünürlüğe sahip beyaz ila kirli beyaz kristalli bir katıdır. Her kapsül, 10 mg (32,3 µmol) veya 20 mg (64,7 µmol) fluoksetine eşdeğer USP olan fluoksetin hidroklorür içerir. Ek olarak kapsüller ayrıca aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri de içerir: amonyum hidroksit, D&C sarı #10 alüminyum lake, FD&C mavi #1 alüminyum lake, jelatin, magnezyum stearat, önceden jelatinleştirilmiş mısır nişastası, propilen glikol, gomalak ve titanyum dioksit. kimyasal yapı
Fluoksetin kapsülleri aşağıdakilerin tedavisinde endikedir: Majör Depresif Bozukluğun akut ve idame tedavisi (bkz. Klinik Çalışmalar (14.1)]. Obsesif Kompulsif Bozukluğu (OKB) olan hastalarda obsesyon ve kompulsiyonların akut ve idame tedavisi (bkz. Klinik Çalışmalar (14.2)). Orta ila şiddetli Bulimia Nervoza hastalarında tıkınırcasına yeme ve kusma davranışlarının akut ve idame tedavisi (bkz. Klinik Çalışmalar (14.3)). Agorafobili veya agorafobisiz Panik Bozukluğunun akut tedavisi (bkz. Klinik Çalışmalar (14.4)). Fluoksetin kapsülleri ve Olanzapin Kombinasyonu aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir: Bipolar I Bozukluk ile ilişkili depresif atakların akut tedavisi. Tedaviye dirençli depresyon (Mevcut atakta yeterli doz ve sürede farklı antidepresanlarla yapılan 2 ayrı denemeye yanıt vermeyen hastalarda Majör Depresif Bozukluk). Fluoksetin kapsül monoterapisi, Bipolar I Bozuklukla ilişkili depresif atakların tedavisinde veya tedaviye dirençli depresyonun tedavisinde endike değildir. Fluoksetin kapsülleri ve olanzapin kombinasyonunu kullanırken ayrıca Symbyax(R) prospektüsündeki Klinik Çalışmalar bölümüne bakın. Fluoksetin Kapsül USP, aşağıdakiler için endike olan seçici bir serotonin geri alım inhibitörüdür: Majör Depresif Bozukluğun (MDD) akut ve idame tedavisi (1) Obsesif Kompulsif Bozukluğun (OKB) akut ve idame tedavisi (1) Bulimia Nervosa'nın akut ve idame tedavisi (1) Agorafobili veya agorafobisiz Panik Bozukluğunun akut tedavisi (1) Aşağıdakilerin tedavisi için fluoksetin kapsülleri ve olanzapin kombinasyonu: Bipolar I Bozuklukla İlişkili Akut Depresif Epizodlar (1) Tedaviye Dirençli Depresyon (1)
Endikasyon Yetişkin Pediatrik MDB (2.1) Sabah 20 mg/gün (başlangıç ??dozu) 10 ila 20 mg/gün (başlangıç ??dozu) OKB (2.2) Sabah 20 mg/gün (başlangıç ??dozu) 10 mg/gün (başlangıç ??dozu) Bulimia Nervosa (2.3) Sabah Panik Bozukluğunda 60 mg/gün (2.4) 10 mg/gün (başlangıç ??dozu) Bipolar I Bozuklukla İlişkili Depresif Epizodlar (2,5) Olanzapin ile kombinasyon halinde oral: günde bir kez 5 mg oral olanzapin ve 20 mg fluoksetin (başlangıç ??dozu) Olanzapin ile kombinasyon halinde oral: günde bir kez 2,5 mg oral olanzapin ve 20 mg fluoksetin (başlangıç ??dozu) Tedaviye Dirençli Depresyon (2.6) Olanzapin ile kombinasyon halinde oral: günde bir kez 5 mg oral olanzapin ve 20 mg fluoksetin (başlangıç ??dozu) Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, yaşlılarda ve eşzamanlı hastalığı olan veya birden fazla eşzamanlı ilaç kullanan hastalarda daha düşük veya daha az sıklıkta bir dozaj kullanılmalıdır (2.7). Fluoksetin ve olanzapin kombinasyonu: Etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre her bir bileşen için dozaj ayarlamaları yapılmalıdır (2,5, 2,6) Bipolar I Bozuklukla ilişkili Depresif Epizodların veya tedaviye dirençli depresyonun tedavisinde fluoksetin monoterapisi endike değildir (2,5, 2,6) 12 mg olanzapinin 50 mg fluoksetin ile birlikte uygulanmasının güvenliği, yaşları 10 ila 17 arasında olan çocuk ve ergenlerde değerlendirilmemiştir ( 2,5 ) 2,1 Majör Depresif Bozukluğun Başlangıç ??Tedavisi Yetişkinler - Fluoksetine 20 mg/gün oral olarak sabahları başlayın. Yetersiz klinik iyileşme gözlenirse, birkaç hafta sonra doz artışı düşünülmelidir. Günde bir kez sabah veya günde iki kez (yani sabah ve öğlen) 20 mg/gün'ün üzerindeki dozları uygulayın. Maksimum fluoksetin dozu 80 mg/gün'ü aşmamalıdır. Fluoksetinin etkinliğini desteklemek için kullanılan kontrollü çalışmalarda hastalara 20 ila 80 mg/gün arasında değişen sabah dozları uygulanmıştır. Fluoksetin 20, 40 ve 60 mg/gün'ü plaseboyla karşılaştıran çalışmalar, çoğu durumda Majör Depresif Bozuklukta tatmin edici bir yanıt elde etmek için 20 mg/gün'ün yeterli olduğunu göstermektedir (bkz. Klinik Çalışmalar (14.1)). Pediatrik (çocuklar ve ergenler) - Fluoksetin 10 veya 20 mg/gün ile başlayın. 10 mg/gün dozundan 1 hafta sonra dozu 20 mg/gün'e çıkarın. Ancak düşük kilolu çocuklarda plazma düzeylerinin yüksek olması nedeniyle bu grupta başlangıç ??ve hedef doz 10 mg/gün olabilir. Yetersiz klinik iyileşme gözlenirse, birkaç hafta sonra dozun günde 20 mg'a çıkarılması düşünülebilir. Fluoksetinin Majör Depresif Bozukluğun tedavisinde etkinliğini destekleyen kısa süreli (8 ila 9 hafta) kontrollü klinik çalışmalarında, hastalara 10 ila 20 mg/gün fluoksetin dozları uygulanmıştır (bkz. Klinik Çalışmalar (14.1)]. Tüm hastalar - Majör Depresif Bozukluğun tedavisinde etkili olan diğer ilaçlarda olduğu gibi, tam etkinin görülmesi 4 haftalık tedaviye veya daha uzun bir süreye kadar gecikebilir. Bakım tedavisi ihtiyacını belirlemek için periyodik olarak yeniden değerlendirin. Hastaların Trisiklik Antidepresana (TCA) Geçirilmesi - Fluoksetin birlikte uygulandığında veya yakın zamanda kesildiğinde TCA dozajının azaltılması gerekebilir ve plazma TCA konsantrasyonlarının geçici olarak izlenmesi gerekebilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2). ve İlaç Etkileşimleri (7.7)]. 2.2 Obsesif Kompulsif Bozukluğun İlk Tedavisi Yetişkinler - Sabahları ağızdan günde 20 mg fluoksetin başlatın. Yetersiz klinik iyileşme gözlenirse, birkaç hafta sonra doz artışı düşünülmelidir. Tam terapötik etki, 5 haftalık tedaviye veya daha uzun bir süreye kadar gecikebilir. Günde bir kez sabah veya günde iki kez (yani sabah ve öğlen) 20 mg/gün'ün üzerindeki dozları uygulayın. 20 ila 60 mg/günlük bir doz aralığı önerilir; ancak OKB ile ilgili açık çalışmalarda günde 80 mg'a kadar olan dozlar iyi tolere edilmiştir. Maksimum fluoksetin dozu 80 mg/gün'ü geçmemelidir. Fluoksetinin OKB tedavisinde etkinliğini destekleyen kontrollü klinik çalışmalarında, hastalara sabit günlük 20, 40 veya 60 mg fluoksetin veya plasebo dozları uygulanmıştır (bkz. Klinik Çalışmalar (14.2)]. Bu çalışmalardan birinde etkililik açısından herhangi bir doz-yanıt ilişkisi gösterilmemiştir. Pediatrik (çocuklar ve ergenler) - Ergenlerde ve daha fazla kilolu çocuklarda tedaviye 10 mg/gün dozuyla başlayın. 2 hafta sonra dozu 20 mg/güne çıkarın. Yetersiz klinik iyileşme gözlenirse, birkaç hafta daha sonra ilave doz artışlarını düşünün. 20 ila 60 mg/gün doz aralığı önerilir. Düşük kilolu çocuklarda tedaviye 10 mg/gün dozuyla başlayın. Yetersiz klinik iyileşme gözlenirse, birkaç hafta daha sonra ilave doz artışlarını düşünün. 20 ila 30 mg/gün doz aralığı önerilir. 20 mg'ın üzerindeki günlük dozlarla deneyim çok azdır ve 60 mg'ın üzerindeki dozlarla ilgili deneyim yoktur. Fluoksetinin OKB tedavisinde etkinliğini destekleyen kontrollü klinik çalışmasında, hastalara 10 ila 60 mg/gün aralığında fluoksetin dozları uygulanmıştır (bkz. Klinik Çalışmalar (14.2)). Tedavi ihtiyacını belirlemek için periyodik olarak yeniden değerlendirin. 2.3 Bulimia Nervosa İlk Tedavisi - Sabahları 60 mg/gün fluoksetin uygulayın. Bazı hastalar için birkaç gün içinde bu hedef doza kadar titre edilmesi önerilebilir. Bulimia hastalarında 60 mg/gün'ün üzerindeki fluoksetin dozları sistematik olarak araştırılmamıştır. Fluoksetinin Bulimia Nervoza tedavisinde etkinliğini destekleyen kontrollü klinik çalışmalarında, hastalara 20 veya 60 mg'lık sabit günlük fluoksetin dozları veya plasebo uygulanmıştır (bkz. Klinik Çalışmalar (14.3)). Sadece 60 mg'lık doz, aşırı yeme ve kusma sıklığını azaltmada plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstündü. Bakım tedavisi ihtiyacını belirlemek için periyodik olarak yeniden değerlendirin. 2.4 Panik Bozukluğunun İlk Tedavisi - Tedaviye fluoksetin 10 mg/gün ile başlayın. Bir hafta sonra dozu 20 mg/güne çıkarın. Klinik bir iyileşme gözlenmezse birkaç hafta sonra doz artışını düşünün. Panik Bozukluğu olan hastalarda 60 mg/gün üzerindeki fluoksetin dozları sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Fluoksetinin Panik Bozukluğunun tedavisinde etkinliğini destekleyen kontrollü klinik çalışmalarında, hastalara 10 ila 60 mg/gün aralığında fluoksetin dozları uygulanmıştır (bkz. Klinik Çalışmalar (14.4)]. Esnek dozlu 2 klinik çalışmada en sık uygulanan doz 20 mg/gün olmuştur. Devam eden tedavi ihtiyacını belirlemek için periyodik olarak yeniden değerlendirin. 2.5 Fluoksetin ve Olanzapin Kombinasyonu: Bipolar I Bozuklukla İlişkili Depresif Epizodlar Fluoksetin ve olanzapini kombinasyon halinde kullanırken, Symbyax(R) prospektüsündeki Klinik Çalışmalar bölümüne de bakın. Yetişkinler - Fluoksetini oral olanzapin ile kombinasyon halinde günde bir kez akşamları, öğünlere bakılmaksızın, genellikle 5 mg oral olanzapin ve 20 mg fluoksetin ile başlayarak uygulayın. Fluoksetin 20 ila 50 mg ve oral olanzapinin 5 ila 12,5 mg doz aralıkları dahilinde, eğer endike ise, etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre dozaj ayarlamaları yapın. Olanzapin ve fluoksetinin 6 ila 12 mg olanzapin ve 25 ila 50 mg fluoksetin doz aralığıyla kombinasyonunun antidepresan etkinliği kanıtlanmıştır. 18 mg olanzapinin 75 mg fluoksetin ile birlikte uygulanmasının güvenliği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Farmakoterapiye devam edilmesinin gerekliliğini periyodik olarak yeniden inceleyin. Çocuklar ve ergenler (10 ila 17 yaş arası): Olanzapin ve fluoksetin kombinasyonunu günde bir kez akşamları uygulayın, genellikle 2,5 mg olanzapin ve 20 mg fluoksetin ile başlayın. Etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre, eğer belirtilmişse, dozaj ayarlamaları yapın. Pediatrik klinik çalışmalarda 12 mg'lık olanzapinin 50 mg fluoksetin ile birlikte uygulanmasının güvenliği değerlendirilmemiştir. Farmakoterapiye devam edilmesinin gerekliliğini periyodik olarak yeniden inceleyin. Olanzapin ile kombinasyon halinde fluoksetinin güvenliği ve etkinliği, Symbyax(R)'ın (olanzapin ve fluoksetinin sabit doz kombinasyonu) onayını destekleyen klinik çalışmalarda belirlenmiştir. Symbyax(R)'ın dozu günde 3 mg/25 mg (olanzapin/fluoksetin) ile günde 12 mg/50 mg (olanzapin/fluoksetin) arasındadır. Aşağıdaki tablo fluoksetin ve olanzapinin Symbyax(R)'a karşı uygun bireysel bileşen dozlarını göstermektedir. Belirtilmişse dozajı, etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre ayrı ayrı bileşenlerle ayarlayın. Tablo 1: Symbyax 1 ile Fluoksetin ve Olanzapin Kombinasyonu Arasındaki Yaklaşık Doz Uyumluluğu Symbyax İçin (mg/gün) Olanzapin Kombinasyonunda Kullanımı (mg/gün) Fluoksetin (mg/gün) 3 mg olanzapin/25 mg fluoksetin 2,5 20 6 mg olanzapin/25 mg fluoksetin 5 20 12 mg olanzapin/25 mg fluoksetin 10 + 2,5 20 6 mg olanzapin/50 mg fluoksetin 5 40 + 10 12 mg olanzapin/50 mg fluoksetin 10 + 2,5 40 + 10 1 Symbyax (olanzapin/fluoksetin HCL) fluoksetin ve olanzapinin sabit dozlu bir kombinasyonudur. Bipolar I Bozuklukla ilişkili depresif atakların tedavisinde fluoksetin monoterapisi endike değildir. 2.6 Fluoksetin ve Olanzapin Kombinasyonu: Tedaviye Dirençli Depresyon Fluoksetin ve olanzapini kombinasyon halinde kullanırken ayrıca Symbyax(R) kullanma talimatının Klinik Çalışmalar bölümüne bakın. Fluoksetini oral olanzapin ile kombinasyon halinde günde bir kez akşamları, öğünlere bakılmaksızın, genellikle 5 mg oral olanzapin ve 20 mg fluoksetin ile başlayarak uygulayın. Fluoksetin 20 ila 50 mg ve oral olanzapin 5 ila 20 mg doz aralıkları dahilinde, eğer endike ise, etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre dozajı ayarlayın. Olanzapin ve fluoksetinin 6 ila 18 mg olanzapin ve 25 ila 50 mg fluoksetin doz aralığıyla kombinasyonunun antidepresan etkinliği kanıtlanmıştır. Olanzapin ile kombinasyon halinde fluoksetinin güvenliği ve etkinliği, Symbyax'ın (olanzapin ve fluoksetinin sabit doz kombinasyonu) onayını destekleyen klinik çalışmalarda belirlenmiştir. Symbyax'ın dozu günde 3 mg/25 mg (olanzapin/fluoksetin) ile günde 12 mg/50 mg (olanzapin/fluoksetin) arasındadır. Tablo 1, fluoksetin ve olanzapinin Symbyax'a karşı uygun bireysel bileşen dozlarını göstermektedir. Belirtilmişse dozajı, etkinlik ve tolere edilebilirliğe göre ayrı ayrı bileşenlerle ayarlayın. Farmakoterapiye devam edilmesinin gerekliliğini periyodik olarak yeniden inceleyin. 18 mg olanzapin üzerindeki dozların 75 mg fluoksetin ile birlikte uygulanmasının güvenliği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Tedaviye dirençli depresyonun tedavisinde fluoksetin monoterapisi endike değildir (mevcut atakta yeterli dozda ve sürede 2 antidepresana yanıt vermeyen hastalarda Majör Depresif Bozukluk). 2.7 Belirli Popülasyonlarda Doz Uygulaması Geriatrik - Yaşlılar için daha düşük veya daha az sıklıkta bir dozaj düşünün (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.5)). Karaciğer Yetmezliği - Diğer birçok ilaçta olduğu gibi, karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük veya daha az sıklıkta dozaj kullanın (bkz. Klinik Farmakoloji (12.4) ve Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6)). Eşzamanlı Hastalık - Eşzamanlı hastalığı olan veya birden fazla eş zamanlı ilaç kullanan hastalarda dozaj ayarlamaları gerekebilir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.4) ve Uyarılar ve Önlemler (5.12)). Fluoksetin ve Olanzapin Kombinasyonu - Hipotansif reaksiyonlara yatkınlığı olan hastalar, karaciğer yetmezliği olan hastalar için, oral olanzapin 2,5 ila 5 mg ile fluoksetin 20 mg'ın başlangıç ??dozunu kullanın. veya olanzapin veya fluoksetinin metabolizmasını birlikte yavaşlatabilecek faktörlerin bir kombinasyonunu sergileyen hastalar (kadın cinsiyeti, geriatrik yaş, sigara içmeme durumu) veya olanzapine farmakodinamik olarak duyarlı olabilecek hastalar. Metabolizmayı yavaşlatabilecek faktörlerin bir kombinasyonunu sergileyen hastalarda yavaşça titre edin ve dozajı gerektiği gibi ayarlayın. Fluoksetin ve olanzapin kombinasyonu, 65 yaş üstü veya 10 yaş altı hastalarda sistematik olarak araştırılmamıştır (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.16) ve İlaç Etkileşimleri (7.7)). 2.8 Tedavinin Durdurulması Fluoksetin, SNRI'lar ve SSRI'ların kesilmesiyle ilişkili semptomlar rapor edilmiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1 5) ). 2.9 Hastanın Psikiyatrik Bozuklukların Tedavisine Yönelik Bir Monoamin Oksidaz İnhibitörüne (MAOI) Geçirilmesi Psikiyatrik bozuklukların tedavisine yönelik bir MAOI'nin kesilmesi ile fluoksetin tedavisine başlanması arasında en az 14 gün geçmelidir. Bunun tersine, psikiyatrik bozuklukların tedavisine yönelik bir MAOI'ye başlamadan önce fluoksetin durdurulduktan sonra en az 5 hafta beklenmelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4.1)). 2.10 Fluoksetinin Linezolid veya Metilen Mavisi Gibi Diğer MAOI'lerle Birlikte Kullanımı Serotonin sendromu riskinin artması nedeniyle linezolid veya intravenöz metilen mavisi ile tedavi edilen bir hastada fluoksetin başlatmayın. Psikiyatrik bir durumun daha acil tedavisine ihtiyaç duyan bir hastada, hastaneye yatırmayı da içeren diğer müdahaleler düşünülmelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4.1)). Bazı durumlarda halihazırda fluoksetin tedavisi alan bir hastanın linezolid veya intravenöz metilen mavisi ile acil tedaviye ihtiyacı olabilir. Linezolid veya intravenöz metilen mavisi tedavisine kabul edilebilir alternatifler mevcut değilse ve linezolid veya intravenöz metilen mavisi tedavisinin potansiyel faydalarının belirli bir hastada serotonin sendromu risklerinden daha ağır bastığına karar verilirse fluoksetin derhal durdurulmalıdır. linezolid veya intravenöz metilen mavisi uygulanabilir. Hasta, hangisi önce gelirse, son linezolid veya intravenöz metilen mavisi dozundan sonra beş hafta veya 24 saat sonrasına kadar serotonin sendromu semptomları açısından izlenmelidir. Fluoksetin tedavisine, son linezolid veya intravenöz metilen mavisi dozundan 24 saat sonra devam edilebilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2). Metilen mavisinin intravenöz olmayan yollarla (oral tabletler veya lokal enjeksiyon gibi) veya fluoksetin ile birlikte 1 mg/kg'dan çok daha düşük intravenöz dozlarda uygulanmasının riski belirsizdir. Bununla birlikte sağlık uzmanı, bu tür bir kullanımla ortaya çıkan serotonin sendromu semptomlarının ortaya çıkma olasılığının farkında olmalıdır (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2).
Fluoksetin ve olanzapin kombinasyonunu kullanırken ayrıca Symbyax(R) prospektüsündeki Kontrendikasyonlar bölümüne bakın. Serotonin Sendromu ve MAOI'ler: Psikiyatrik bozuklukları fluoksetinle tedavi etmeye yönelik MAOI'leri veya fluoksetin tedavisini bıraktıktan sonraki 5 hafta içinde kullanmayın. Psikiyatrik bozuklukları tedavi etmeye yönelik bir MAOI'yi kestikten sonraki 14 gün içinde fluoksetin kullanmayın. Ayrıca linezolid veya intravenöz metilen mavisi tedavisi gören hastaya fluoksetin başlamayın (4.1) Pimozid: Kullanmayınız. QT uzaması riski ve ilaç etkileşimi (4.2, 5.11, 7.7, 7.8) Tiyoridazin: Kullanmayın. QT aralığının uzaması ve tioridazin plazma seviyelerinin yükselmesi riski. Fluoksetin kesildikten sonraki 5 hafta içinde tiyoridazin kullanmayın (4.2, 5.11, 7.7, 7.8) Fluoksetin ve olanzapini kombinasyon halinde kullanırken ayrıca Symbyax(R) kullanma talimatının Kontrendikasyonlar bölümüne bakın (4) 4.1 Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI'ler) Psikiyatrik bozuklukları fluoksetinle tedavi etmek için tasarlanan MAOI'lerin veya fluoksetin tedavisinin kesilmesinden sonraki 5 hafta içinde kullanımı, serotonin sendromu riskinin artması nedeniyle kontrendikedir. Psikiyatrik bozuklukların tedavisine yönelik bir MAOI'nin durdurulmasından sonraki 14 gün içinde fluoksetinin kullanımı da kontrendikedir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.9) ve Uyarılar ve Önlemler (5.2)). Linezolid veya intravenöz metilen mavisi gibi MAOI'lerle tedavi edilen bir hastada fluoksetin tedavisine başlanması da serotonin sendromu riskinin artması nedeniyle kontrendikedir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.10) ve Uyarılar ve Önlemler (5.2)). 4.2 Diğer Kontrendikasyonlar Fluoksetin kullanımı aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: Pimozid [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.11) ve İlaç Etkileşimleri (7.7, 7.8)] Tiyoridazin [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.11) ve İlaç Etkileşimleri (7.7, 7.8) ] Pimozid ve tioridazin QT aralığını uzatır. Fluoksetin, CYP2D6'nın inhibisyonu yoluyla pimozid ve tioridazin düzeylerini artırabilir. Fluoksetin ayrıca QT aralığını uzatabilir.
Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketlemenin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır: Çocuk ve Ergenlerde İntihar Düşüncesi ve Davranışları, ve Genç Erişkinler (bkz. Kutulu Uyarılar ve Uyarılar ve Önlemler (5.1)] Serotonin Sendromu [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)] Alerjik Reaksiyonlar ve Döküntü [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3)] Hastaların Bipolar Bozukluk Açısından Taranması ve Mani/Hipomaninin İzlenmesi (bkz. Uyarılar ve Önlemler) (5.4)] Nöbetler [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5)] İştah ve Kiloda Değişiklik [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6)] Anormal Kanama [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.7)] Açı Kapanması Glokomu [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.8)] Hiponatremi [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.9)] Anksiyete ve Uykusuzluk [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.10)] QT Uzaması [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.11)] Kognitif ve Motor Bozukluk Potansiyeli [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.13)] Tedaviyi Durdurma Advers Reaksiyonları [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.15)] Cinsel İşlev Bozukluğu [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.15)] Önlemler (5.17)] Fluoksetin ve olanzapini kombinasyon halinde kullanırken, Symbyax(R) kullanma talimatının Advers Reaksiyonlar bölümüne de bakın. En sık görülen advers reaksiyonlar (?%5 ve plaseboya göre en az iki kat) Majör Depresif Bozukluk, Obsesif Kompulsif Bozukluk, Bulimia ve Panik Bozukluk ile ilişkili: anormal rüyalar, anormal boşalma, anoreksi, anksiyete, asteni, ishal, ağız kuruluğu, hazımsızlık, grip sendromu, iktidarsızlık, uykusuzluk, libido azalması, bulantı, sinirlilik, farenjit, döküntü, sinüzit, uyku hali, terleme, titreme, vazodilatasyon ve esneme (6.1) Fluoksetin ve olanzapin kombinasyonu - Ayrıca Symbyax prospektüsündeki Advers Reaksiyonlar bölümüne bakın (6) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-888-838-2872 numaralı telefondan TEVA Pharmaceuticals USA, Inc. ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yürütüldüğünden, Bir ilacın klinik denemelerinde gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir veya öngörmeyebilir. ABD'deki klinik çalışmalarda çeşitli tanılara sahip 10.782 hastaya çoklu dozlarda fluoksetin uygulandı. Ayrıca panik klinik çalışmalarında fluoksetin uygulanan 425 hasta bulunmaktadır. Belirtilen sıklıklar, en az bir kez, listelenen tipte tedaviyle ortaya çıkan bir advers reaksiyon yaşayan bireylerin oranını temsil etmektedir. Bir reaksiyonun ilk kez meydana gelmesi veya başlangıç ??değerlendirmesini takiben tedavi sırasında kötüleşmesi halinde tedaviyle ortaya çıkan bir reaksiyon olduğu kabul edildi. Majör Depresif Bozukluk, OKB, bulimia ve Panik Bozukluğu plasebo kontrollü klinik çalışmalarda görülme sıklığı (uzatılan araştırmalardan elde edilen veriler hariç) - Tablo 3, ABD'de Majör Depresif Bozukluk, OKB ve bulimia tedavisi için fluoksetin kullanımıyla ilişkili tedaviyle ortaya çıkan en yaygın advers reaksiyonları sıralamaktadır (fluoksetin için en az %5 ve endikasyonların en az 1'inde plasebo için en az iki kat görülme sıklığı). ABD'deki kontrollü klinik araştırmalar ve Panik Bozukluğu artı ABD dışı kontrollü çalışmalar. Tablo 5, fluoksetin ile tedavi edilen %2 veya daha fazla hastada meydana gelen ve ABD'ye katılan plasebodan daha yüksek insidansla ortaya çıkan, tedaviyle ortaya çıkan advers reaksiyonları sıralamaktadır. Majör Depresif Bozukluk, OKB ve bulimia kontrollü klinik araştırmalar ve ABD artı ABD dışı Panik Bozukluğu kontrollü klinik araştırmalar. Tablo 4, Tablo 3'te endikasyonlara göre ayrı ayrı sağlanan çalışma havuzu için birleştirilmiş verileri sunmaktadır. Tablo 3: Tedaviyle Ortaya Çıkan En Yaygın Advers Reaksiyonlar: Majör Depresif Bozukluk, OKB, Bulimia ve Panik Bozukluk İnsidansı Plasebo Kontrollü Klinik Araştırmalarda Olay Bildiren Hastaların Yüzdesi Majör Depresif Bozukluk OKB Bulimia Panik Bozukluğu Vücut Sistemi/Advers Reaksiyon Fluoksetin (N = 1728) Plasebo (N = 975) Fluoksetin (N = 266) Plasebo (N = 89) Fluoksetin (N = 450) Plasebo (N = 267) Fluoksetin (N = 425) Plasebo (N = 342) Bir Bütün Olarak Vücut Asteni 9 5 15 11 21 9 7 7 Grip sendromu 3 4 10 7 8 3 5 5 Kardiyovasküler Sistem Vazodilatasyon 3 2 5 -- 2 1 1 -- Sindirim Sistemi Bulantısı 21 9 26 13 29 11 12 7 İshal 12 8 18 13 8 6 9 4 Anoreksi 11 2 17 10 8 4 4 1 Ağız kuruluğu 10 7 12 3 9 6 4 4 Hazımsızlık 7 5 10 4 10 6 6 2 Sinir Sistem Uykusuzluk 16 9 28 22 33 13 10 7 Kaygı 12 7 14 7 15 9 6 2 Sinirlilik 14 9 14 15 11 5 8 6 Uyuklama 13 6 17 7 13 5 5 2 Tremor 10 3 9 1 13 1 3 1 Libido azalması 3 -- 11 2 5 1 1 2 Anormal rüyalar 1 1 5 2 5 3 1 1 Solunum Sistemi Farenjiti 3 3 11 9 10 5 3 3 Sinüzit 1 4 5 2 6 4 2 3 Esneme -- -- 7 -- 11 -- 1 -- Deri ve Uzantılar Terleme 8 3 7 -- 8 3 2 2 Döküntü 4 3 6 3 4 4 2 2 Ürogenital Sistem İktidarsızlığı ? 2 -- -- -- 7 -- 1 -- Anormal boşalma ? -- -- 7 -- 7 -- 2 1 1 Görülme sıklığı %1'den az. 2 ABD'yi içerir Majör Depresif Bozukluk, OKB, Bulimia ve Panik Bozukluğu klinik araştırmalarına ilişkin veriler artı Panik Bozukluğu klinik araştırmalarına ilişkin ABD dışı veriler. 3 Kullanılan payda yalnızca erkekler içindi (N=690 fluoksetin Majör Depresif Bozukluk; N=410 plasebo Majör Depresif Bozukluk; N=116 fluoksetin OKB; N=43 plasebo OKB; N=14 fluoksetin bulimia; N=1 plasebo bulimia; N=162 fluoksetin paniği; N=121 plasebo paniği). Tablo 4: Tedaviyle Ortaya Çıkan Olumsuz Reaksiyonlar: Majör Depresif Bozukluk, OKB, Bulimia ve Panik Bozuklukta Görülme Oranı Plasebo Kontrollü Klinik Çalışmalar 1,2 Majör Depresif Bozukluk, OKB, Bulimia ve Panik Bozukluğu Bildiren Hastaların Yüzdesi Kombine Vücut Sistemi/Advers Reaksiyon Fluoksetin (N = 2869) Plasebo (N = 1673) Tüm Vücut Baş Ağrısı 21 19 Asteni 11 6 Grip sendromu 5 4 Ateş 2 1 Kardiyovasküler Sistem Vazodilatasyon 2 1 Sindirim Sistemi Bulantı 22 9 İshal 11 7 İştahsızlık 10 3 Ağız kuruluğu 9 6 Hazımsızlık 8 4 Kabızlık 5 4 Gaz 3 2 Kusma 3 2 Metabolik ve Beslenme Bozukluklar Kilo kaybı 2 1 Sinir Sistemi Uykusuzluk 19 10 Sinirlilik 13 8 Kaygı 12 6 Uyuklama 12 5 Baş dönmesi 9 6 Titreme 9 2 Libido azalması 4 1 Anormal düşünme 2 1 Solunum Sistemi Esneme 3 -- Deri ve Ekler Terleme 7 3 Döküntü 4 3 Kaşıntı 3 2 Özel Duyular Anormal görme 2 1 1 İnsidans %1'den az. 2 Majör Depresif Bozukluk, OKB, Bulimia ve Panik Bozukluğu klinik araştırmalarına ilişkin ABD verilerini ve ayrıca Panik Bozukluğu klinik araştırmalarına ilişkin ABD dışı verileri içerir. Majör Depresif Bozukluk, OKB, bulimia ve Panik Bozuklukta plasebo kontrollü klinik çalışmalarda tedavinin kesilmesiyle ilişkili (uzatılan çalışmalardan elde edilen veriler hariç) - Tablo 5, fluoksetin tedavisinin kesilmesiyle ilişkili advers reaksiyonları listelemektedir (yalnızca tedavinin kesilmesiyle ilişkili bir birincil reaksiyonun toplandığı klinik çalışmalarda görülme sıklığı plasebo için en az iki kat ve fluoksetin için en az %1'dir) Major Depresif Bozukluk, OKB, bulimia ve Panik Bozukluğu klinik deneylerinin yanı sıra ABD dışı Panik Bozukluğu klinik deneylerinde. Tablo 5: Majör Depresif Bozukluk, OKB, Bulimia ve Panik Bozuklukta Tedavinin Kesilmesiyle İlişkili En Yaygın Advers Reaksiyonlar Plasebo Kontrollü Klinik Çalışmalar Majör Depresif Bozukluk, OKB, Bulimia ve Panik Bozukluk Kombine (N = 1533) Majör Depresif Bozukluk (N = 392) OKB (N = 266) Bulimia (N = 450) Panik Bozukluğu (N = 425) Anksiyete (%1) -- Anksiyete (%2) -- Anksiyete (%2) -- -- -- Uykusuzluk (%2 -- -- Sinirlilik (%1) -- -- Sinirlilik (%1) -- -- Döküntü (%1) -- -- 1 ABD Majör Depresif Bozukluğu, OKB, Bulimia ve Panik Bozukluğu klinik araştırmalarını artı içerir ABD dışı Panik Bozukluğu klinik çalışmaları. Pediatrik hastalarda (çocuklar ve ergenler) diğer advers reaksiyonlar - Tedaviyle ortaya çıkan advers reaksiyonlar 322 pediyatrik hastada (fluoksetinle tedavi edilen 180, plasebo ile tedavi edilen 142) toplandı. Olumsuz reaksiyonların genel profili, Tablo 4 ve 5'te gösterildiği gibi genel olarak yetişkin çalışmalarında görülenlere benzerdi. Ancak aşağıdaki advers reaksiyonlar (Tablo 4 ve 5'in metin veya dipnotlarında yer alanlar ve COSTART terimlerinin bilgilendirici olmadığı veya yanıltıcı olduğu durumlar hariç) Fluoksetin için en az %2 ve plasebodan daha yüksek bir insidans rapor edilmiştir: susama, hiperkinezi, ajitasyon, kişilik bozukluğu, burun kanaması, idrar sıklığı ve menoraji. 3 pediyatrik plasebo kontrollü çalışmada (N = 418 randomize; 228 fluoksetin ile tedavi edilen; 190 plasebo ile tedavi edilen) tedavinin kesilmesiyle ilişkili en yaygın advers reaksiyon (fluoksetin için en az %1 ve plasebodan daha fazla insidans) mani/hipomani idi (fluoksetin ile tedavi edilenler için %1,8, plasebo ile tedavi edilenler için %0). Bu klinik çalışmalarda yalnızca ilacın kesilmesiyle ilişkili birincil reaksiyon toplandı. SSRI'larla erkek ve kadın cinsel işlev bozukluğu - Cinsel istek, cinsel performans ve cinsel tatmindeki değişiklikler sıklıkla psikiyatrik bir bozukluğun belirtileri olarak ortaya çıksa da, bunlar aynı zamanda farmakolojik tedavinin bir sonucu da olabilir. Özellikle bazı kanıtlar SSRI'ların bu tür istenmeyen cinsel deneyimlere neden olabileceğini öne sürüyor. Cinsel istek, performans ve tatmini içeren istenmeyen deneyimlerin görülme sıklığı ve ciddiyetine ilişkin güvenilir tahminler elde etmek zordur; ancak kısmen hastalar ve sağlık hizmeti sağlayıcıları bunları tartışmak konusunda isteksiz olabilir. Buna göre, ürün etiketinde belirtilen istenmeyen cinsel deneyim ve performansın görülme sıklığına ilişkin tahminler, bunların gerçek görülme sıklığını muhtemelen eksik tahmin etmektedir. ABD'de kayıtlı hastalarda Majör Depresif Bozukluk, OKB ve bulimia plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, fluoksetin alan hastaların en az %2'sinin (%4 fluoksetin, < %1 plasebo) bildirdiği tek cinsel yan etkinin libido azalması olduğu görülmüştür. Fluoksetin alan kadınlarda anorgazmi de dahil olmak üzere orgazm fonksiyon bozukluğuna ilişkin spontan raporlar mevcuttur. Fluoksetin tedavisi ile cinsel işlev bozukluğunu inceleyen yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Fluoksetin tedavisinin kesilmesinden sonra cinsel işlev bozukluğu semptomları bazen devam eder. Tüm SSRI'larda priapizm rapor edilmiştir. SSRI kullanımıyla ilişkili cinsel işlev bozukluğunun kesin riskini bilmek zor olsa da sağlık hizmeti sağlayıcıları bu tür olası yan etkileri rutin olarak araştırmalıdır. Diğer Reaksiyonlar Aşağıda, klinik çalışmalarda fluoksetin ile tedavi edilen hastalar tarafından bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan advers reaksiyonların bir listesi bulunmaktadır. Bu listenin (1) önceki tablolarda veya etiketlemenin başka bir yerinde zaten listelenmiş olan, (2) ilaç nedeninin uzak olduğu, (3) bilgi vermeyecek kadar genel olan, (4) önemli klinik etkileri olduğu kabul edilmeyen reaksiyonları içermesi amaçlanmamıştır veya (5) plaseboya eşit veya daha düşük bir oranda meydana geldi. Reaksiyonlar, aşağıdaki tanımlar kullanılarak vücut sistemine göre sınıflandırılmıştır: sık görülen advers reaksiyonlar, en az 1/100 hastada meydana gelen reaksiyonlardır; seyrek görülen advers reaksiyonlar, 1/100 ila 1/1000 hastada meydana gelen reaksiyonlardır; Nadir reaksiyonlar, hastaların 1/1000'inden daha azında meydana gelen reaksiyonlardır. Bir Bütün Olarak Vücut - Sık: üşüme; Seyrek: intihar girişimi; Seyrek: Akut karın sendromu, ışığa duyarlılık reaksiyonu. Kardiyovasküler Sistem - Sık: çarpıntı; Seyrek: aritmi, hipotansiyon 1. Sindirim Sistemi - Seyrek: disfaji, gastrit, gastroenterit, melena, mide ülseri; Nadir: kanlı ishal, duodenal ülser, özofagus ülseri, gastrointestinal kanama, hematemez, hepatit, peptik ülser, mide ülseri kanaması. Hemik ve Lenfatik Sistem - Seyrek: ekimoz; Nadir: Peteşi, purpura. Araştırmalar - Sık: QT aralığı uzaması (QT CF ?450 msn) 3. Sinir Sistemi - Sık: duygusal değişkenlik; Seyrek: akatizi, ataksi, denge bozukluğu 1, bruksizm 1, bukkoglossal sendrom, depersonalizasyon, öfori, hipertoni, libido artışı, miyoklonus, paranoid reaksiyon; Nadir: sanrılar. Solunum Sistemi - Seyrek: gırtlak ödemi. Deri ve Ekler - Seyrek: alopesi; Seyrek: Purpurik döküntü. Özel Duyular - Sık: tat alma duyusunda bozulma; Seyrek: midriyazis. Ürogenital Sistem - Sık: işeme bozukluğu; Seyrek: dizüri, jinekolojik kanama 2. 1 MedDRA sözlük terimi, 9.673'ü fluoksetin alan 15.870 hastayı içeren plasebo kontrollü çalışmaların entegre veri tabanından. Bireysel MedDRA terimlerini içeren 2 Grup terimi: rahim ağzı kanaması, işlevsiz rahim kanaması, genital kanama, menometroraji, menoraji, metroraji, polimenore, menopoz sonrası kanama, rahim kanaması, vajinal kanama. Cinsiyete göre ayarlandı. 3 QT uzaması verileri, klinik araştırmalardaki rutin EKG ölçümlerine dayanmaktadır. 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Fluoksetinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişkiyi değerlendirmek her zaman mümkün değildir. Fluoksetin ile geçici olarak ilişkilendirilen, piyasaya sunulmasından bu yana alınan ve ilaçla nedensel bir ilişkisi olmayan advers reaksiyonlara ilişkin gönüllü raporlar aşağıdakileri içermektedir: aplastik anemi, atriyal fibrilasyon 1, katarakt, serebrovasküler olay 1, kolestatik sarılık, diskinezi (örneğin, 77 yaşında bir kadın hastada 5 haftalık fluoksetin tedavisinden sonra geliştiği bildirilen ve ilacın kesilmesini takip eden birkaç ay içinde tamamen düzeldiği bildirilen istemsiz dil çıkıntısıyla birlikte bukkal-lingual-çiğneme sendromu vakası), eozinofilik pnömoni 1, epidermal nekroliz, eritema multiforme, eritema nodozum, eksfolyatif dermatit, galaktore, jinekomasti, kalp durması 1, karaciğer yetmezliği/nekroz, hiperprolaktinemi, hipoglisemi, bağışıklıkla ilişkili hemolitik anemi, böbrek yetmezliği, hafıza bozukluğu, Bu tür reaksiyonlara neden olan ilaçlar ve önceden var olan hareket bozukluklarının kötüleşmesi, optik nörit, pankreatit 1, pansitopeni, pulmoner emboli, pulmoner hipertansiyon, QT uzaması, Stevens-Johnson sendromu gibi risk faktörleri olan hastalarda gelişen hareket bozuklukları, trombositopeni 1, trombositopenik purpura, ventriküler taşikardi (Torsade de Pointes tipi aritmiler dahil) ve vajinal kanama ve şiddet içeren davranışlar 1. 1 Bu terimler ciddi advers olayları temsil etmektedir ancak advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamamaktadır. Ciddiyetlerinden dolayı buraya dahil edildiler.
Fluoksetin ve olanzapin kombinasyonunu kullanırken ayrıca Symbyax(R) kullanma talimatının Uyarılar ve Önlemler bölümüne bakın. Çocuklarda, Ergenlerde ve Genç Yetişkinlerde İntihar Düşünceleri ve Davranışları: Klinik kötüleşmeyi ve intihar düşüncesi ve davranışını izleyin ( 5.1 ) Serotonin Sendromu: Serotonin sendromu, fluoksetin de dahil olmak üzere SSRI'lar ve SNRI'ler ile tek başına alındığında, ancak özellikle diğer serotonerjik ajanlarla (triptanlar, trisiklik antidepresanlar, fentanil, lityum, tramadol, triptofan, buspiron ve St. John's Wort). Eğer bu tür belirtiler ortaya çıkarsa fluoksetini kesin ve destek tedavisine başlayın. Fluoksetinin diğer serotonerjik ilaçlarla birlikte kullanılması klinik olarak gerekliyse, hastalar özellikle tedavinin başlatılması ve doz artırımı sırasında serotonin sendromu riskinin potansiyel olarak arttığı konusunda uyarılmalıdır (5.2). Alerjik Reaksiyonlar ve Döküntü: Döküntü veya alerjik fenomenin ortaya çıkması üzerine devam etmeyin ( 5.3 ) Mani/Hipomaninin Aktivasyonu: Bipolar Bozukluğu tarayın ve mani/hipomaniyi izleyin ( 5.4 ) Nöbetler: Nöbet öyküsü olan veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren koşulları olan hastalarda dikkatli kullanın (5.5) İştahta ve Kiloda Değişiklik: Önemli kilo kaybı meydana geldi (5.6) Anormal Kanama: Kanama riskini artırabilir. NSAID'ler, aspirin, varfarin veya pıhtılaşmayı etkileyen ilaçlarla birlikte kullanılması gastrointestinal veya diğer kanama riskini artırabilir (5.7) Açı Kapanması Glokomu: Tedavi edilmemiş anatomik olarak dar açıları olan ve antidepresanlarla tedavi edilen hastalarda açı kapanması glokomu meydana gelmiştir (5.8) Hiponatremi: Fluoksetin ile uygunsuz antidiüretik hormon sendromu (SIADH) ile ilişkili olarak rapor edilmiştir. Semptomatik hiponatremi meydana gelirse devam etmeyi düşünün ( 5. 9) Anksiyete ve Uykusuzluk: Ortaya çıkabilir ( 5. 10) QT Uzaması: Fluoksetin kullanımıyla QT uzaması ve Torsades de Pointes dahil ventriküler aritmi rapor edilmiştir. Aritmilere veya fluoksetin maruziyetinin artmasına neden olan durumlarda dikkatli kullanın. QT uzaması risk faktörleri olan hastalarda dikkatli kullanın (4.2, 5.11) Bilişsel ve Motor Bozukluk Potansiyeli: Muhakeme, düşünme ve motor becerileri bozma potansiyeli vardır. Makineleri çalıştırırken dikkatli olun (5.13) Uzun Yarılanma Ömrü: Dozdaki değişiklikler birkaç hafta boyunca plazmaya tam olarak yansımayacaktır (5.14) Fluoksetin ve Olanzapinin Kombinasyonu: Fluoksetin ve olanzapin kombinasyonunu kullanırken Symbyax kullanma talimatının Uyarılar ve Önlemler bölümüne de bakın ( 5.1 6) Cinsel İşlev Bozukluğu: Fluoksetin cinsel işlev bozukluğu semptomlarına neden olabilir (5.17) 5.1 Çocuklarda, Ergenlerde ve Genç Erişkinlerde İntihar Düşünceleri ve Davranışları Hem yetişkin hem de pediatrik Majör Depresif Bozukluğu (MDB) olan hastaların depresyonlarında kötüleşme ve/veya intihar düşüncesi ve davranışının (intihar eğilimi) ortaya çıkması görülebilir. veya antidepresan ilaç kullanıyor olsun veya olmasın davranıştaki olağandışı değişiklikler ve bu risk, önemli bir iyileşme sağlanana kadar devam edebilir. İntihar, depresyon ve diğer bazı psikiyatrik bozukluklar için bilinen bir risktir ve bu bozuklukların kendisi de intiharın en güçlü belirleyicileridir. Bununla birlikte, antidepresanların, tedavinin erken evrelerinde bazı hastalarda depresyonun kötüleşmesine ve intihar eğiliminin ortaya çıkmasına neden olmada rol oynayabileceğine dair uzun süredir devam eden bir endişe vardır. Antidepresan ilaçlarla (SSRI'lar ve diğerleri) ilgili kısa süreli plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizleri, bu ilaçların Majör Depresif Bozukluğu (MDB) olan çocuklarda, ergenlerde ve genç yetişkinlerde (18 ila 24 yaş arası) intihar düşüncesi ve davranışı (intihar eğilimi) riskini artırdığını gösterdi. ve diğer psikiyatrik bozukluklar. Kısa süreli çalışmalar, 24 yaşın üzerindeki yetişkinlerde plaseboya kıyasla antidepresanlarla intihar eğilimi riskinde bir artış göstermedi; 65 yaş ve üzeri yetişkinlerde plaseboya kıyasla antidepresanlarda azalma görüldü. MDB, Obsesif Kompulsif Bozukluk (OKB) veya diğer psikiyatrik bozuklukları olan çocuk ve ergenlerde yapılan plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizleri, 4400'den fazla hastada 9 antidepresan ilacı içeren toplam 24 kısa süreli çalışmayı içeriyordu. MDB veya diğer psikiyatrik bozuklukları olan yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizleri, 77.000'den fazla hastada 11 antidepresan ilaçla yapılan toplam 295 kısa süreli (ortalama 2 ay süreli) çalışmayı içeriyordu. İlaçlar arasında intihar eğilimi riskinde önemli farklılıklar vardı, ancak incelenen hemen hemen tüm ilaçlar için genç hastalarda artış eğilimi vardı. Farklı endikasyonlar arasında mutlak intihar riski açısından farklılıklar vardı ve en yüksek insidans MDB'deydi. Ancak risk farklılıkları (ilaca karşı plasebo) yaş grupları ve endikasyonlar arasında nispeten stabildi. Bu risk farklılıkları (tedavi edilen 1000 hasta başına intihar eğilimi vakalarının sayısındaki ilaç-plasebo farkı) Tablo 2'de verilmektedir. Tablo 2: Tedavi Edilen 1000 Hasta Başına İntihar Yaş Aralığı İlaç-Plasebo Tedavi Edilen 1000 Hasta Başına İntihar Vaka Sayısı Farkı Plaseboya Göre Artış < 18 14 ilave vaka 18 ila 24 5 ilave vaka Plaseboya Göre Azalır 25 ila 64 1 daha az vaka ? 65 6 daha az vaka İntihar yok Pediatrik denemelerin herhangi birinde meydana geldi. Yetişkinlerle yapılan çalışmalarda intiharlar vardı ancak bu sayı, ilacın intihar üzerindeki etkisi konusunda herhangi bir sonuca varmak için yeterli değildi. İntihara yatkınlık riskinin uzun süreli kullanıma, yani birkaç aydan uzun süreye yayılıp yayılmadığı bilinmemektedir. Bununla birlikte, depresyonu olan yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü idame çalışmalarından elde edilen, antidepresan kullanımının depresyonun tekrarını geciktirebileceğine dair önemli kanıtlar bulunmaktadır. Herhangi bir endikasyon için antidepresanlarla tedavi edilen tüm hastalar uygun şekilde izlenmeli ve özellikle ilaç tedavisinin ilk birkaç ayında veya doz değişiklikleri zamanlarında klinik kötüleşme, intihar eğilimi ve olağandışı davranış değişiklikleri açısından yakından gözlemlenmelidir. ya artar ya da azalır. Aşağıdaki semptomlar, anksiyete, ajitasyon, panik atak, uykusuzluk, sinirlilik, düşmanlık, saldırganlık, dürtüsellik, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani ve mani, Majör Depresif Bozukluğun yanı sıra hem psikiyatrik hem de psikiyatrik olmayan diğer endikasyonlar için antidepresanlarla tedavi edilen yetişkin ve pediatrik hastalarda rapor edilmiştir. Bu tür semptomların ortaya çıkması ile depresyonun kötüleşmesi ve/veya intihar dürtülerinin ortaya çıkması arasında nedensel bir bağlantı kurulmamış olsa da, bu tür semptomların ortaya çıkan intihar eğiliminin öncülerini temsil edebileceğine dair endişeler vardır. Depresyonu sürekli olarak kötüleşen veya acil intihar eğilimi veya kötüleşen depresyon veya intihar eğiliminin habercisi olabilecek semptomlar yaşayan hastalarda, muhtemelen ilacın kesilmesi de dahil olmak üzere tedavi rejiminin değiştirilmesi düşünülmelidir. özellikle bu semptomlar şiddetliyse, aniden başlıyorsa veya hastanın mevcut semptomlarının bir parçası değilse. Tedaviyi bırakma kararı verilmişse, ilaç mümkün olduğu kadar hızlı bir şekilde azaltılmalı, ancak aniden kesilmenin belirli semptomlarla ilişkili olabileceği dikkate alınmalıdır (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1 5) ). Majör Depresif Bozukluk veya hem psikiyatrik hem de psikiyatrik olmayan diğer endikasyonlar için antidepresanlarla tedavi edilen hastaların aileleri ve bakıcıları, hastaların ajitasyon, sinirlilik, davranışta olağandışı değişiklikler ortaya çıkması açısından izlenmesi gerektiği konusunda uyarılmalıdır. ve yukarıda açıklanan diğer semptomların yanı sıra intihar eğiliminin ortaya çıkması ve bu semptomların derhal sağlık çalışanlarına bildirilmesi. Bu izleme, aileler ve bakıcılar tarafından günlük gözlemi içermelidir. Doz aşımı riskini azaltmak amacıyla, iyi hasta yönetimiyle tutarlı olarak fluoksetin kapsül reçeteleri en küçük kapsül miktarı için yazılmalıdır. Fluoksetinin pediatrik popülasyonda yalnızca Majör Depresif Bozukluk ve Obsesif Kompulsif Bozukluk için onaylandığı unutulmamalıdır; ve Bipolar I Bozukluk ile ilişkili depresif atakların akut tedavisi için olanzapin ile kombinasyon halinde fluoksetin. 5.2 Serotonin Sendromu Fluoksetin de dahil olmak üzere seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olan serotonin sendromunu hızlandırabilir. Risk, diğer serotonerjik ilaçların (triptanlar, trisiklik antidepresanlar, fentanil, lityum, tramadol, triptofan, meperidin, metadon, buspiron, amfetaminler ve St. John's Wort) ve serotonin metabolizmasını bozan ilaçlarla, yani MAOI'lerle (bkz. Kontrendikasyonlar (4), İlaç Etkileşimleri (7.1)). Bu ilaçların tek başına kullanılması durumunda da serotonin sendromu ortaya çıkabilmektedir. Serotonin sendromu belirti ve semptomları arasında zihinsel durum değişiklikleri (örn. ajitasyon, halüsinasyonlar, deliryum ve koma), otonomik dengesizlik (örn. taşikardi, değişken kan basıncı, baş dönmesi, terleme, kızarma, hipertermi), nöromüsküler semptomlar (örn. titreme, sertlik, miyoklonus, hiperrefleksi, koordinasyon bozukluğu), nöbetler ve/veya gastrointestinal semptomlar (örn. bulantı, kusma, ishal). Fluoksetinin MAOI'lerle birlikte kullanımı kontrendikedir. Ayrıca linezolid veya intravenöz metilen mavisi gibi MAOI'lerle tedavi edilen bir hastada fluoksetin tedavisine başlamayın. Metilen mavisinin başka yollarla (oral tabletler veya lokal doku enjeksiyonu gibi) uygulanmasına ilişkin hiçbir rapor bulunmamaktadır. Fluoksetin alan bir hastada linezolid veya intravenöz metilen mavisi gibi bir MAOI ile tedaviye başlanması gerekiyorsa, MAOI ile tedaviye başlamadan önce fluoksetini kesin (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ve İlaç Etkileşimleri (7.1)). Fluoksetin alan tüm hastaları serotonin sendromunun ortaya çıkması açısından izleyin. Yukarıdaki semptomların ortaya çıkması durumunda fluoksetin ve eşlik eden serotonerjik ajanlarla tedaviyi derhal bırakın ve destekleyici semptomatik tedaviyi başlatın. Fluoksetinin diğer serotonerjik ilaçlarla birlikte kullanılması klinik olarak gerekliyse, hastaları serotonin sendromu riskinin arttığı konusunda bilgilendirin ve semptomları izleyin. 5.3 ABD'de Alerjik Reaksiyonlar ve Döküntü fluoksetin klinik çalışmalarında 10.782 hastanın %7'sinde çeşitli tiplerde döküntü ve/veya ürtiker gelişmiştir. Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda bildirilen döküntü ve/veya ürtiker vakalarının neredeyse üçte biri, döküntü ve/veya döküntüyle ilişkili sistemik belirti veya semptomlar nedeniyle tedaviden çekilmiştir. Döküntüyle ilişkili olarak bildirilen klinik bulgular arasında ateş, lökositoz, artralji, ödem, karpal tünel sendromu, solunum sıkıntısı, lenfadenopati, proteinüri ve hafif transaminaz yüksekliği yer alır. Çoğu hasta, fluoksetinin kesilmesi ve/veya antihistaminikler veya steroidlerle ek tedavinin kesilmesiyle hemen iyileşti ve bu reaksiyonları yaşayan tüm hastaların tamamen iyileştiği bildirildi. Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, 2 hastada ciddi bir kutanöz sistemik hastalık geliştiği bilinmektedir. Her iki hastada da kesin bir tanı yoktu ancak birinde lökositoklastik vaskülit, diğerinde ise çeşitli şekillerde vaskülit veya eritema multiforme olarak değerlendirilen ciddi bir deskuamasyon sendromu olduğu düşünüldü. Diğer hastalarda serum hastalığını düşündüren sistemik sendromlar görülmüştür. Fluoksetinin kullanıma sunulmasından bu yana, döküntüsü olan hastalarda muhtemelen vaskülitle ilişkili ve lupus benzeri sendromu da içeren sistemik reaksiyonlar gelişmiştir. Bu reaksiyonlar nadir olmasına rağmen akciğer, böbrek veya karaciğeri kapsayacak şekilde ciddi olabilir. Bu sistemik reaksiyonlara bağlı olarak ölümün meydana geldiği rapor edilmiştir. Bronkospazm, anjiyoödem, laringospazm ve ürtikerin tek başına veya kombinasyon halinde dahil olduğu anafilaktoid reaksiyonlar rapor edilmiştir. Değişen histopatoloji ve/veya fibrozun inflamatuar süreçlerini içeren pulmoner reaksiyonlar nadiren rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar, önceki tek semptom olarak dispne ile ortaya çıkmıştır. Bu sistemik reaksiyonların ve döküntülerin altta yatan ortak bir nedenden mi yoksa farklı etiyolojilerden veya patojenik süreçlerden mi kaynaklandığı bilinmemektedir. Ayrıca bu reaksiyonların altında yatan spesifik bir immünolojik temel henüz belirlenmemiştir. Alternatif bir etiyolojinin tanımlanamadığı döküntü veya diğer olası alerjik olayların ortaya çıkması durumunda fluoksetin kesilmelidir. 5.4 Hastaları Bipolar Bozukluk Açısından Taramak ve Mani/Hipomani Açısından İzleme Majör bir depresif dönem Bipolar Bozukluğun ilk belirtisi olabilir. Genellikle (kontrollü çalışmalarda kanıtlanmamış olsa da) böyle bir epizodu tek başına bir antidepresanla tedavi etmenin, Bipolar Bozukluk riski taşıyan hastalarda karma/manik epizodun ortaya çıkma olasılığını artırabileceğine inanılmaktadır. Klinik kötüleşme ve intihar riski olarak tanımlanan semptomlardan herhangi birinin böyle bir dönüşümü temsil edip etmediği bilinmemektedir. Bununla birlikte, bir antidepresanla tedaviye başlamadan önce, depresif belirtileri olan hastaların Bipolar Bozukluk açısından risk altında olup olmadıklarının belirlenmesi için yeterince taranması gerekir; bu tür bir tarama, ailede intihar öyküsü, Bipolar Bozukluk ve depresyon da dahil olmak üzere ayrıntılı bir psikiyatrik öyküyü içermelidir. Fluoksetin ve olanzapinin kombinasyon halinde Bipolar I Bozukluk ile ilişkili depresif atakların akut tedavisi için onaylandığı belirtilmelidir (Symbyax prospektüsündeki Uyarılar ve Önlemler bölümüne bakınız). Bipolar I Bozuklukla ilişkili depresif atakların tedavisinde fluoksetin monoterapisi endike değildir. ABD'de Majör Depresif Bozukluk için plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, fluoksetin ile tedavi edilen hastaların %0,1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,1'inde mani/hipomani rapor edilmiştir. Majör Depresif Bozukluğun tedavisinde etkili olan diğer pazarlanan ilaçlarla tedavi edilen Majör Duygulanım Bozukluğu olan hastaların küçük bir bölümünde mani/hipomani aktivasyonu da rapor edilmiştir (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.4)). ABD'de OKB için plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, fluoksetinle tedavi edilen hastaların %0,8'inde mani/hipomani bildirilmiş, plasebo ile tedavi edilen hiçbir hastada raporlanmamıştır. Bulimia için ABD'deki plasebo kontrollü klinik çalışmalarda hiçbir hasta mani/hipomani bildirmedi. Tüm ABD'de fluoksetin klinik çalışmalarında 10.782 hastanın %0,7'si mani/hipomani bildirmiştir (bkz. Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.4)). 5.5 ABD'de Nöbetler Majör Depresif Bozukluğa yönelik plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, fluoksetin ile tedavi edilen hastaların %0,1'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,2'sinde konvülsiyonlar (veya muhtemelen nöbet olduğu tanımlanan reaksiyonlar) rapor edilmiştir. ABD'de hiçbir hastada konvülsiyon bildirilmedi OKB veya bulimia için plasebo kontrollü klinik çalışmalar. Tüm ABD fluoksetin klinik araştırmalarında 10.782 hastanın %0,2'si konvülsiyon bildirmiştir. Yüzdenin, Majör Depresif Bozukluğun tedavisinde etkili olan diğer pazarlanan ilaçlarla ilişkili olana benzer olduğu görülmektedir. Nöbet öyküsü olan hastalara fluoksetin dikkatle uygulanmalıdır. 5.6 İştahta ve Kiloda Değişiklik Özellikle zayıf kilolu depresif veya bulimik hastalarda belirgin kilo kaybı, fluoksetin tedavisinin istenmeyen bir sonucu olabilir. ABD'de Majör Depresif Bozukluk için plasebo kontrollü klinik çalışmalarda fluoksetin ile tedavi edilen hastaların %11'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %2'si anoreksi (iştah azalması) bildirmiştir. Fluoksetin ile tedavi edilen hastaların %1,4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde kilo kaybı rapor edilmiştir. Bununla birlikte, hastaların anoreksi veya kilo kaybı nedeniyle fluoksetin tedavisini çok nadiren bıraktıkları görülmüştür (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.4)). ABD'de OKB için plasebo kontrollü klinik çalışmalarda fluoksetin ile tedavi edilen hastaların %17'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %10'u anoreksi (iştah azalması) bildirmiştir. Bir hasta anoreksi nedeniyle fluoksetin tedavisini bıraktı (bkz. Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.4)). ABD'de Bulimia Nervosa'ya yönelik plasebo kontrollü klinik çalışmalarda fluoksetin 60 mg ile tedavi edilen hastaların %8'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %4'ü anoreksi (iştah azalması) bildirmiştir. 16 haftalık çift-kör çalışmada, 60 mg fluoksetin ile tedavi edilen hastalar ortalama 0,45 kg kaybetmiş, plasebo ile tedavi edilen hastalar ise 0,16 kg kazanmışlardır. Tedavi sırasında kilo değişimi izlenmelidir. 5.7 Anormal Kanama Fluoksetin dahil SNRI'lar ve SSRI'lar kanama reaksiyonları riskini artırabilir. Aspirin, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, warfarin ve diğer antikoagülanların eş zamanlı kullanımı bu riski artırabilir. Vaka raporları ve epidemiyolojik çalışmalar (vaka kontrolü ve kohort tasarımı), serotonin geri alımını engelleyen ilaçların kullanımı ile gastrointestinal kanama oluşumu arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. Yayınlanan gözlemsel çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak, özellikle doğumdan önceki ayda SSRI'lara maruz kalma, doğum sonu kanama riskinde 2 kattan daha az bir artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.1)). SNRI'lar ve SSRI'ların kullanımına bağlı kanama reaksiyonları ekimozlar, hematomlar, burun kanaması ve peteşilerden yaşamı tehdit eden kanamalara kadar değişmektedir. Hastalar, fluoksetin ile NSAID'lerin, aspirinin, varfarinin veya pıhtılaşmayı etkileyen diğer ilaçların eş zamanlı kullanımıyla ilişkili kanama riski konusunda uyarılmalıdır (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.4)). 5.8 Açı Kapanması Glokomu Açı Kapanması Glokomu - Fluoksetin dahil birçok antidepresan ilacın kullanımı sonrasında oluşan gözbebeği genişlemesi, anatomik olarak dar açıları olan ve patent iridektomisi olmayan bir hastada açı kapanması atağını tetikleyebilir. 5.9 Hiponatremi Fluoksetin de dahil olmak üzere SNRI'lar ve SSRI'larla tedavi sırasında hiponatremi rapor edilmiştir. Çoğu durumda bu hiponatremi, uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması (SIADH) sendromunun sonucu gibi görünmektedir. Serum sodyumunun 110 mmol/L'nin altında olduğu vakalar rapor edilmiştir ve fluoksetin kesildiğinde bunların geri dönüşlü olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalar SNRI'lar ve SSRI'lar ile hiponatremi gelişme riski daha yüksek olabilir. Ayrıca, diüretik alan veya başka şekilde hacim kaybı yaşayan hastalar daha büyük risk altında olabilir (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.5)). Semptomatik hiponatremisi olan hastalarda fluoksetinin kesilmesi düşünülmeli ve uygun tıbbi müdahale başlatılmalıdır. Hiponatreminin belirti ve semptomları arasında baş ağrısı, konsantrasyon güçlüğü, hafıza bozukluğu, kafa karışıklığı, halsizlik ve düşmelere neden olabilecek dengesizlik yer alır. Daha şiddetli ve/veya akut vakalar halüsinasyon, senkop, nöbet, koma, solunum durması ve ölümle ilişkilendirilmiştir. 5.10 Anksiyete ve Uykusuzluk Majör Depresif Bozukluk için ABD'de plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, fluoksetin ile tedavi edilen hastaların %12 ila %16'sı ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %7 ila %9'u anksiyete, sinirlilik veya uykusuzluk bildirmiştir. ABD'de OKB için plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, fluoksetin ile tedavi edilen hastaların %28'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %22'sinde uykusuzluk rapor edilmiştir. Fluoksetin ile tedavi edilen hastaların %14'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %7'sinde anksiyete rapor edilmiştir. ABD'de Bulimia Nervosa'ya yönelik plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, fluoksetin 60 mg ile tedavi edilen hastaların %33'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %13'ünde uykusuzluk rapor edilmiştir. Anksiyete ve sinirlilik, fluoksetin 60 mg ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %15 ve %11'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %9 ve %5'inde rapor edilmiştir. ABD'de ilacın kesilmesiyle ilişkili en yaygın advers reaksiyonlar arasında (insidans, plasebo için en az iki kat ve fluoksetin için en az %1 oranında, yalnızca tedavinin kesilmesiyle ilişkili bir birincil reaksiyonun toplandığı klinik çalışmalarda) yer almaktadır. Plasebo kontrollü fluoksetin klinik çalışmaları anksiyete (OKB'de %2), uykusuzluk (birleşik endikasyonlarda %1 ve bulimia'da %2) ve sinirlilik (Majör Depresif Bozuklukta %1) olmuştur (bkz. Tablo 5). 5.11 QT Uzaması Fluoksetin ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası QT aralığı uzaması ve Torsades de Pointes dahil ventriküler aritmi vakaları rapor edilmiştir. Fluoksetin konjenital uzun QT sendromlu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır; önceki QT uzaması öyküsü; ailede uzun QT sendromu veya ani kalp ölümü öyküsü; ve QT uzamasına ve ventriküler aritmiye zemin hazırlayan diğer durumlar. Bu tür durumlar arasında QT aralığını uzatan ilaçların eş zamanlı kullanımı; hipokalemi veya hipomagnezemi; yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü, kompanse edilmemiş kalp yetmezliği, bradiaritmiler ve diğer önemli aritmiler; ve fluoksetin maruziyetinin artmasına neden olan durumlar (aşırı doz, karaciğer yetmezliği, CYP2D6 inhibitörlerinin kullanımı, CYP2D6 zayıf metabolizör durumu veya proteine ??yüksek oranda bağlanan diğer ilaçların kullanımı). Fluoksetin temel olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir (bkz. Kontrendikasyonlar (4.2), Advers Reaksiyonlar (6.2), İlaç Etkileşimleri (7.7, 7.8), Doz Aşımı (10.1) ve Klinik Farmakoloji (12.3)]. Pimozid ve tioridazinin fluoksetinle birlikte kullanımı kontrendikedir. QT aralığını uzattığı bilinen ilaçların eş zamanlı kullanımından kaçının. Bunlar arasında spesifik antipsikotikler (örneğin ziprasidon, iloperidon, klorpromazin, mezoridazin, droperidol); spesifik antibiyotikler (örneğin eritromisin, gatifloksasin, moksifloksasin, sparfloksasin); Sınıf 1A antiaritmik ilaçlar (örn. kinidin, prokainamid); Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol); ve diğerleri (örn., pentamidin, levometadil asetat, metadon, halofantrin, meflokin, dolasetron mesilat, probukol veya takrolimus) (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.7, 7.8) ve Klinik Farmakoloji (12.3)). QT uzaması ve ventriküler aritmi açısından risk faktörleri olan hastalarda fluoksetin tedavisine başlanıyorsa EKG değerlendirmesi ve periyodik EKG izlemesi dikkate alınmalıdır. Hastalarda ventriküler aritmi ile uyumlu belirti veya semptomlar gelişirse fluoksetin tedavisini kesmeyi ve kardiyak değerlendirme yaptırmayı düşünün. 5.12 Eşzamanlı Hastalığı Olan Hastalarda Kullanım Eşlik eden sistemik hastalığı olan hastalarda fluoksetin ile klinik deneyim sınırlıdır. Metabolizmayı veya hemodinamik yanıtları etkileyebilecek hastalıkları veya durumları olan hastalarda fluoksetin kullanırken dikkatli olunması önerilir. Kardiyovasküler - Fluoksetin yakın zamanda miyokard enfarktüsü veya stabil olmayan kalp hastalığı öyküsü olan hastalarda değerlendirilmemiş veya kayda değer ölçüde kullanılmamıştır. Bu tanıları alan hastalar, ürünün pazar öncesi testleri sırasında sistematik olarak klinik çalışmalardan çıkarıldı. Ancak çift-kör çalışmalarda fluoksetin alan 312 hastanın elektrokardiyogramları geriye dönük olarak değerlendirildi; kalp bloğuna neden olacak herhangi bir iletim bozukluğu gözlenmedi. Ortalama kalp atış hızı yaklaşık 3 atım/dakika azaldı. Glisemik Kontrol - Diyabetli hastalarda fluoksetin glisemik kontrolü değiştirebilir. Fluoksetin tedavisi sırasında hipoglisemi meydana gelmiş ve ilacın kesilmesinin ardından hiperglisemi gelişmiştir. Diyabetli, insülinli ve/veya oral hipoglisemik hastaların eş zamanlı kullandığı diğer birçok ilaç türü için de geçerli olduğu gibi, fluoksetin tedavisi başlatıldığında veya tedavi kesildiğinde dozajın ayarlanması gerekebilir. 5.13 Bilişsel ve Motor Bozukluk Potansiyeli Herhangi bir CNS-aktif ilaçta olduğu gibi, fluoksetin de muhakeme, düşünme veya motor becerileri bozma potansiyeline sahiptir. Hastalar, ilaç tedavisinin kendilerini olumsuz yönde etkilemediğinden makul ölçüde emin olana kadar, otomobiller de dahil olmak üzere tehlikeli makineleri kullanma konusunda uyarılmalıdır. 5.14 Uzun Eliminasyon Yarı Ömrü Ana ilacın ve majör aktif metabolitinin eliminasyon yarı ömürlerinin uzun olması nedeniyle, dozdaki değişiklikler birkaç hafta boyunca plazmaya tam olarak yansımayacaktır; bu durum, her iki nihai doza titrasyon ve tedaviden çekilme stratejilerini de etkileyecektir. Bu, ilacın kesilmesi gerektiğinde veya fluoksetinin kesilmesinin ardından fluoksetin ve norfluoksetin ile etkileşime girebilecek ilaçlar reçetelendiğinde potansiyel bir sonuçtur (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)). 5.15 Tedavinin Durdurulması Fluoksetin, SNRI'lar ve SSRI'ların pazarlanması sırasında, bu ilaçların kesilmesi üzerine, özellikle ani olduğunda, aşağıdakiler de dahil olmak üzere spontan advers reaksiyonlar rapor edilmiştir: disforik ruh hali, sinirlilik, ajitasyon, baş dönmesi, duyu bozuklukları (örneğin, elektrik çarpması hissi gibi paresteziler), anksiyete, konfüzyon, baş ağrısı, uyuşukluk, duygusal değişkenlik, uykusuzluk ve hipomani. Bu reaksiyonlar genellikle kendi kendini sınırlayan nitelikte olsa da, ciddi tedaviyi bırakma semptomlarının görüldüğüne dair raporlar bulunmaktadır. Fluoksetin tedavisi kesilirken hastalar bu semptomlar açısından izlenmelidir. Mümkün olduğunda dozun aniden kesilmesi yerine kademeli olarak azaltılması önerilir. Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyen semptomlar ortaya çıkarsa, daha önce reçete edilen doza devam edilmesi düşünülebilir. Daha sonra sağlık uzmanı dozu azaltmaya devam edebilir, ancak daha kademeli bir hızda. Plazma fluoksetin ve norfluoksetin konsantrasyonu, tedavinin sonunda kademeli olarak azalır; bu, bu ilacın kesilmesiyle ortaya çıkan semptomların riskini en aza indirebilir. 5.16 Fluoksetin ve Olanzapin Kombinasyonu Fluoksetin ve olanzapini kombinasyon halinde kullanırken ayrıca Symbyax(R) kullanma talimatının Uyarılar ve Önlemler bölümüne bakın. 5.17 Cinsel İşlev Bozukluğu Fluoksetin de dahil olmak üzere SSRI'ların kullanımı cinsel işlev bozukluğu semptomlarına neden olabilir (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.1)). Erkek hastalarda SSRI kullanımı ejakülasyonda gecikme veya başarısızlık, libido azalması ve erektil disfonksiyona neden olabilir. Kadın hastalarda SSRI kullanımı libido azalmasına ve orgazmın gecikmesine veya yokluğuna neden olabilir. Reçeteyi yazanların fluoksetin tedavisine başlamadan önce cinsel fonksiyon hakkında bilgi alması ve özellikle tedavi sırasında cinsel fonksiyondaki değişiklikler hakkında bilgi alması önemlidir, çünkü cinsel fonksiyon kendiliğinden rapor edilmeyebilir. Cinsel işlevdeki değişiklikleri değerlendirirken ayrıntılı bir öykü almak (semptomların başlangıç ??zamanlaması dahil) önemlidir çünkü cinsel semptomların altta yatan psikiyatrik bozukluk da dahil olmak üzere başka nedenleri de olabilir. Hastaların tedavi hakkında bilinçli kararlar vermelerini destekleyecek potansiyel yönetim stratejilerini tartışın. --- KUTUDAKİ UYARI: KUTUDAKİ UYARI UYARI: İNTİHAR DÜŞÜNCELERİ VE DAVRANIŞLARI Antidepresanlar, kısa süreli çalışmalarda çocuklarda, ergenlerde ve genç yetişkinlerde intihar düşüncesi ve davranışı riskini artırdı. Bu çalışmalar, 24 yaşın üzerindeki hastalarda antidepresan kullanımıyla intihar düşüncesi ve davranışı riskinde bir artış göstermedi; 65 yaş ve üzeri hastalarda antidepresan kullanımıyla riskte azalma olmuştur (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1)). Antidepresan tedaviye başlayan her yaştaki hasta, kötüleşme ve intihar düşüncesi ve davranışlarının ortaya çıkması açısından yakından izlenmelidir. Ailelere ve bakıcılara reçeteyi yazan kişiyle yakın gözlem ve iletişim kurmanın gerekliliği konusunda tavsiyelerde bulunun (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1)). Fluoksetinin 7 yaşından küçük çocuklarda kullanımı onaylanmamıştır (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ve Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.4)). Fluoksetin ve olanzapin kombinasyonunu kullanırken ayrıca Symbyax(R) prospektüsündeki Kutulu Uyarı bölümüne bakın. UYARI: İNTİHAR DÜŞÜNCELERİ VE DAVRANIŞLARI İÇİN TAM KUTUDAKİ UYARI İÇİN TAM REÇETE BİLGİLERİNE BAKINIZ. Antidepresan alan çocuklarda, ergenlerde ve genç erişkinlerde intihar düşüncesi ve davranışı riskinin artması (5.1). İntihar düşünce ve davranışlarının kötüleşmesi ve ortaya çıkması açısından izleyin (5.1). Fluoksetin ve olanzapin kombinasyonunu kullanırken ayrıca Symbyax(R) prospektüsündeki Kutulu Uyarı bölümüne bakın.
Tüm ilaçlarda olduğu gibi, çeşitli mekanizmalarla (örn. farmakodinamik, farmakokinetik ilaç inhibisyonu veya arttırılması vb.) etkileşim potansiyeli bir olasılıktır. Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI): (2.9, 2.10, 4.1, 5.2) CYP2D6 Tarafından Metabolize Edilen İlaçlar: Fluoksetin, CYP2D6 enzim yolunun güçlü bir inhibitörüdür (7. 7) Trisiklik Antidepresanlar (TCA'lar): Fluoksetin ile birlikte uygulama sırasında veya fluoksetin yakın zamanda kesildiğinde TCA seviyelerini izleyin (5.2, 7. 7) Merkezi Sinir Sistemine Etkili İlaçlar: Diğer merkezi etkili ilaçlarla birlikte alınırken dikkatli olunmalıdır (7.2) Benzodiazepinler: Diazepam - t 1/2 artışı, alprazolam - artan düzeylere bağlı olarak psikomotor performansta daha fazla azalma (7. 7) Antipsikotikler: Haloperidol ve klozapin düzeylerini yükseltme potansiyeli (7. 7) Antikonvülsanlar: Yüksek fenitoin ve karbamazepin seviyeleri ve klinik antikonvülsan toksisite potansiyeli (7.7) Serotonerjik İlaçlar: (2.9, 2.10, 4.1, 5.2) Hemostazı Etkileyen İlaçlar (örn. NSAID'ler, Aspirin, Warfarin): Kanama riskini artırabilir (7. 4) Plazma Proteinlerine Sıkıca Bağlanan İlaçlar: Plazma konsantrasyonlarında kaymaya neden olabilir ( 7. 6, 7. 7) Olanzapin: Fluoksetin ile kombinasyon halinde kullanıldığında Symbyax prospektüsündeki İlaç Etkileşimleri bölümüne de bakın (7.9) QT Aralığını Uzatan İlaçlar: Fluoksetini tioridazin veya pimozid ile birlikte kullanmayın. QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla kombinasyon halinde dikkatli kullanın (4.2, 5.11, 7.7, 7.8) 7.1 Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI) [Bkz. Dozaj ve Uygulama (2.9, 2.10), Kontrendikasyonlar (4.1) ve Uyarılar ve Önlemler (5.2)]. 7.2 Merkezi Sinir Sistemine Etkili İlaçlar Fluoksetin ve bu tür ilaçların birlikte uygulanması gerekiyorsa dikkatli olunması tavsiye edilir. Bireysel vakaların değerlendirilmesinde, birlikte uygulanan ilaçların daha düşük başlangıç ??dozlarının kullanılması, konservatif titrasyon programlarının kullanılması ve klinik durumun izlenmesi dikkate alınmalıdır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ). 7.3 Diğer Serotonerjik İlaçlar Serotonerjik ilaçların (diğer SSRI'lar, SNRI'ler, triptanlar, trisiklik antidepresanlar, opioidler, lityum, buspiron, amfetaminler, triptofan ve St. John's Wort dahil) fluoksetin ile birlikte kullanımı serotonin sendromu riskini artırır. Özellikle tedavinin başlatılması ve dozaj artışları sırasında hastaları serotonin sendromunun belirti ve semptomları açısından izleyin. Serotonin sendromu ortaya çıkarsa fluoksetin ve/veya eşlik eden serotonerjik ilaçların kesilmesini düşünün (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)). 7.4 Hemostazı Etkileyen İlaçlar (örn. NSAIDS, Aspirin, Warfarin) Trombositlerden serotonin salınımı hemostazda önemli bir rol oynar. Serotonin geri alımını engelleyen psikotrop ilaçların kullanımı ile üst gastrointestinal kanama oluşumu arasında bir ilişki olduğunu gösteren vaka kontrol ve kohort tasarımına ilişkin epidemiyolojik çalışmalar, aynı zamanda bir NSAID veya aspirinin eş zamanlı kullanımının bu kanama riskini güçlendirir. SNRI'lar veya SSRI'lar varfarin ile birlikte uygulandığında kanama artışı da dahil olmak üzere değişen antikoagülan etkiler rapor edilmiştir. Varfarin tedavisi alan hastalar, fluoksetin başlatıldığında veya kesildiğinde dikkatle izlenmelidir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.7)). 7.5 Elektrokonvülsif Tedavi (EKT) EKT ve fluoksetinin kombine kullanımının yararını ortaya koyan hiçbir klinik çalışma yoktur. Fluoksetin tedavisi gören ve EKT tedavisi alan hastalarda uzun süreli nöbetler görüldüğüne dair nadir raporlar mevcuttur. 7.6 Diğer İlaçların Plazma Proteinlerine Sıkı Bağlı Fluoksetin İlaçlarını Etkileme Potansiyeli - Fluoksetin plazma proteinlerine sıkı bir şekilde bağlı olduğundan, proteine ??bağlı fluoksetinin diğer sıkı bağlı ilaçlarla yer değiştirmesi nedeniyle olumsuz etkiler ortaya çıkabilir [bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)]. 7.7 Fluoksetinin Diğer İlaçları Etkileme Potansiyeli Pimozid - Pimozid alan hastalarda eş zamanlı kullanım kontrendikedir. Pimozid QT aralığını uzatabilir. Fluoksetin, CYP2D6'nın inhibisyonu yoluyla pimozid seviyesini artırabilir. Fluoksetin ayrıca QT aralığını uzatabilir. Pimozidin diğer antidepresanlarla yapılan klinik çalışmaları, ilaç etkileşiminde veya QT uzamasında artış olduğunu göstermektedir. Pimozid ve fluoksetin ile spesifik bir çalışma yapılmamış olsa da, ilaç etkileşimleri veya QT uzaması potansiyeli, pimozid ve fluoksetinin eş zamanlı kullanımının kısıtlanmasını gerektirir (bkz. Kontrendikasyonlar (4.2), Uyarılar ve Önlemler (5.11) ve İlaç Etkileşimleri (7.8)). Tiyoridazin - Tiyoridazin, QT Uzaması riski nedeniyle fluoksetinle birlikte veya fluoksetin kesildikten sonraki en az 5 hafta içinde uygulanmamalıdır (bkz. Kontrendikasyonlar (4.2), Uyarılar ve Önlemler (5.11) ve İlaç Etkileşimleri (7.8) ] . 6 yavaş ve 13 hızlı debrizokin hidroksilatörü içeren 19 sağlıklı erkek denek üzerinde yapılan bir çalışmada, 25 mg'lık tek bir oral tioridazin dozu, hızlı hidroksilatörlerle karşılaştırıldığında yavaş hidroksilatörlerde tioridazin için 2,4 kat daha yüksek bir Cmaks ve 4,5 kat daha yüksek bir AUC üretmiştir. Debrizokin hidroksilasyon oranının CYP2D6 izozim aktivitesinin seviyesine bağlı olduğu hissedilmektedir. Dolayısıyla bu çalışma, fluoksetin de dahil olmak üzere bazı SSRI'lar gibi CYP2D6'yı inhibe eden ilaçların yüksek plazma tioridazin seviyeleri üreteceğini öne sürmektedir. Tiyoridazin uygulaması, Torsade de pointes tipi aritmiler gibi ciddi ventriküler aritmiler ve ani ölümle ilişkili olan QT aralığında doza bağlı bir uzamaya neden olur. Bu riskin, tioridazin metabolizmasının fluoksetin kaynaklı inhibisyonu ile artması beklenmektedir. CYP2D6 Tarafından Metabolize Edilen İlaçlar - Fluoksetin, CYP2D6 aktivitesini inhibe eder ve normal CYP2D6 metabolik aktivitesine sahip bireylerin zayıf metabolize edicilere benzemesine neden olabilir. Fluoksetinin, bazı antidepresanlar (örn. TCA'lar), antipsikotikler (örn. fenotiazinler ve çoğu atipik ilaç) ve antiaritmikler (örn. propafenon, flekainid ve diğerleri) dahil olmak üzere CYP2D6 tarafından metabolize edilen diğer ilaçlarla birlikte uygulanmasına dikkatle yaklaşılmalıdır. Çoğunlukla CYP2D6 sistemi tarafından metabolize edilen ve nispeten dar bir terapötik indekse sahip (aşağıdaki listeye bakınız) ilaçlarla tedavi, eğer hasta eşzamanlı olarak fluoksetin alıyorsa veya önceki 5 hafta içinde almışsa, doz aralığının en düşük ucunda başlatılmalıdır. Dolayısıyla doz gereksinimleri zayıf metabolize edicilerinkine benzemektedir. Halihazırda CYP2D6 tarafından metabolize edilen bir ilacı almakta olan bir hastanın tedavi rejimine fluoksetin eklenirse, orijinal ilacın dozunun azaltılmasının gerekliliği dikkate alınmalıdır. Terapötik indeksi dar olan ilaçlar (örneğin flekainid, propafenon, vinblastin ve TCA'lar) en büyük endişeyi oluşturmaktadır. Ciddi ventriküler aritmiler ve potansiyel olarak yüksek plazma tioridazin düzeyleriyle ilişkili ani ölüm riski nedeniyle, tioridazin fluoksetinle birlikte veya fluoksetin kesildikten sonra en az 5 hafta içinde uygulanmamalıdır (bkz. Kontrendikasyonlar (4.2)). Trisiklik Antidepresanlar (TCA'lar) - 2 çalışmada, fluoksetin kombinasyon halinde uygulandığında imipramin ve desipraminin önceden stabil olan plazma seviyeleri 2 ila 10 kattan fazla artmıştır. Bu etki fluoksetin kesildikten sonra 3 hafta veya daha uzun süre devam edebilir. Bu nedenle, fluoksetin birlikte uygulandığında veya yakın zamanda durdurulduğunda TCA dozunun azaltılması ve plazma TCA konsantrasyonlarının geçici olarak izlenmesi gerekebilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ve Klinik Farmakoloji (12.3)). Benzodiazepinler - Eş zamanlı uygulanan diazepamın yarı ömrü bazı hastalarda uzayabilir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)]. Alprazolam ve fluoksetinin birlikte uygulanması, alprazolam plazma konsantrasyonlarının artmasına ve artan alprazolam düzeylerine bağlı olarak psikomotor performansın daha da azalmasına neden olmuştur. Antipsikotikler - Bazı klinik veriler, SSRI'lar ile antipsikotikler arasında olası bir farmakodinamik ve/veya farmakokinetik etkileşimi düşündürmektedir. Fluoksetin ile birlikte alan hastalarda haloperidol ve klozapinin kan düzeylerinde yükselme gözlenmiştir. Antikonvülzanlar: Stabil dozlarda fenitoin ve karbamazepin kullanan hastalarda, eş zamanlı fluoksetin tedavisinin başlatılmasının ardından plazma antikonvülzan konsantrasyonlarında artış ve klinik antikonvülzan toksisite gelişmiştir. Lityum: Lityum fluoksetinle birlikte kullanıldığında lityum düzeylerinde hem artış hem de azalma olduğuna dair raporlar mevcuttur. Lityum toksisitesi ve artan serotonerjik etkiler vakaları rapor edilmiştir. Bu ilaçlar eş zamanlı olarak uygulandığında lityum seviyeleri izlenmelidir (Bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)). Plazma Proteinlerine Sıkı Bağlanan İlaçlar - Fluoksetin, plazma proteinlerine sıkı bir şekilde bağlandığından, proteine ??sıkı bağlanan başka bir ilacı (örn. Coumadin(R),digitoksin) alan bir hastaya fluoksetin uygulanması plazma konsantrasyonlarında potansiyel olarak olumsuz bir etkiye yol açacak bir değişime neden olabilir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)). CYP3A4 Tarafından Metabolize Edilen İlaçlar - Fluoksetinin tek doz terfenadin (bir CYP3A4 substratı) ile birlikte uygulanmasını içeren bir in vivo etkileşim çalışmasında, fluoksetin ile birlikte kullanıldığında plazma terfenadin konsantrasyonlarında herhangi bir artış meydana gelmemiştir. Ek olarak, in vitro çalışmalar, CYP3A4 aktivitesinin güçlü bir inhibitörü olan ketokonazolün, astemizol, sisaprid ve midazolam dahil olmak üzere bu enzim için çeşitli substratların metabolizmasının bir inhibitörü olarak fluoksetin veya norfluoksetinden en az 100 kat daha güçlü olduğunu göstermiştir. Bu veriler fluoksetinin CYP3A4 aktivitesini engelleme derecesinin muhtemelen klinik açıdan anlamlı olmadığını göstermektedir. Olanzapin - Fluoksetin (8 gün süreyle 60 mg tek doz veya 60 mg günlük doz), olanzapinin maksimum konsantrasyonunda küçük (ortalama %16) bir artışa ve olanzapin klerensinde küçük (ortalama %16) bir azalmaya neden olur. Bu faktörün etkisinin büyüklüğü, bireyler arasındaki genel değişkenlik ile karşılaştırıldığında küçüktür ve bu nedenle doz modifikasyonu rutin olarak önerilmemektedir. Fluoksetin ve olanzapin birlikte kullanıldığında, Symbyax(R) prospektüsündeki İlaç Etkileşimleri bölümüne de bakın. 7.8 QT Aralığını Uzatan İlaçlar Fluoksetini tioridazin veya pimozid ile kombinasyon halinde kullanmayın. Fluoksetini QT uzamasına neden olan diğer ilaçlarla birlikte dikkatli kullanın. Bunlar şunları içerir: spesifik antipsikotikler (örneğin ziprasidon, iloperidon, klorpromazin, mezoridazin, droperidol); spesifik antibiyotikler (örneğin eritromisin, gatifloksasin, moksifloksasin, sparfloksasin); Sınıf 1A antiaritmik ilaçlar (örn. kinidin, prokainamid); Sınıf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol); ve diğerleri (örn., pentamidin, levometadil asetat, metadon, halofantrin, meflokin, dolasetron mesilat, probukol veya takrolimus). Fluoksetin esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir. CYP2D6 inhibitörleriyle eş zamanlı tedavi fluoksetin konsantrasyonunu artırabilir. Proteine ??yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla birlikte kullanılması fluoksetin konsantrasyonunu artırabilir (bkz. Kontrendikasyonlar (4.2), Uyarılar ve Önlemler (5.11), İlaç Etkileşimleri (7.7) ve Klinik Farmakoloji (12.3).
