İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Lapatinib küçük bir moleküldür ve 4-anilinokinazolin kinaz inhibitörleri sınıfının bir üyesidir. Kimyasal adı N-(3-kloro-4-{[(3-florofenil)metil]oksi}fenil)-6-[5-({[2-(metilsülfonil)etil]amino}metil)-2-furanil]-4-kinazolinamin bis(4-metilbenzensülfonat) monohidrat olan ditosilat tuzunun monohidratı olarak bulunur. C29H26ClFN4O4S(C7H8O3S)2H2O moleküler formülüne ve 943,5 g/mol moleküler ağırlığa sahiptir. Lapatinib ditosilat monohidrat aşağıdaki kimyasal yapıya sahiptir: Lapatinib sarı bir katıdır ve 25°C'de sudaki çözünürlüğü 0,007 mg/mL ve 0,1N HCl'deki çözünürlüğü 0,001 mg/mL'dir. Her 250 mg lapatinib tableti, 398 mg lapatinib ditosilat veya 250 mg lapatinib serbest bazına eşdeğer 405 mg lapatinib ditosilat monohidrat içerir. Lapatinib tabletlerin aktif olmayan bileşenleri şunlardır: sarı demir oksit, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, polietilen glikol 3350, polivinil alkol (kısmen hidrolize edilmiş), povidon, sodyum nişasta glikolat Tip A, talk ve titanyum dioksit. kimyasal yapı
Lapatinib tabletleri aşağıdakilerle kombinasyon halinde endikedir: tümörleri insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi (HER2) aşırı eksprese eden ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde kapesitabin ve daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab dahil tedavi almış olanlar. Kullanım Kısıtlamaları: Kapesitabin ile kombinasyon halinde lapatinib tabletleri ile tedaviye başlamadan önce hastalarda trastuzumab tedavisi sırasında hastalık ilerlemesi olmalıdır. Hormonal tedavinin endike olduğu HER2 reseptörünü aşırı eksprese eden hormon reseptörü pozitif metastatik meme kanseri olan postmenopozal kadınların tedavisi için letrozol. Bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halindeki Lapatinib tabletleri, metastatik meme kanserinin tedavisi için trastuzumab içeren kemoterapi rejimiyle karşılaştırılmamıştır. Lapatinib tabletleri, aşağıdakilerle kombinasyon halinde gösterilen bir kinaz inhibitörüdür: (1) tümörleri insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi (HER2) aşırı eksprese eden ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için kapesitabin ve daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab dahil tedavi almış olanlar. Kullanım Kısıtlamaları: Kapesitabin ile kombinasyon halinde lapatinib tabletleri ile tedaviye başlamadan önce hastalarda trastuzumab tedavisi sırasında hastalık ilerlemesi olmalıdır. Hormonal tedavinin endike olduğu HER2 reseptörünü aşırı eksprese eden hormon reseptörü pozitif metastatik meme kanseri olan postmenopozal kadınların tedavisi için letrozol. Bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halindeki Lapatinib tabletleri, metastatik meme kanserinin tedavisi için trastuzumab içeren kemoterapi rejimiyle karşılaştırılmamıştır.
İlerlemiş veya metastatik meme kanseri için önerilen lapatinib tablet dozu, günde bir kez 1 ila 21. Günler arasında günde bir kez, günde 2.000 mg/m2 kapesitabin ile kombinasyon halinde sürekli olarak verilen 1.250 mg'dır (5 tablet) (ağızdan yaklaşık 12 saat arayla 2 doz halinde uygulanır) Tekrarlanan 21 günlük bir döngüde 1'den 14'e kadar olan günlerde. (2.1) Hormon reseptörü pozitif, HER2 pozitif metastatik meme kanseri için önerilen lapatinib tablet dozu, letrozol ile kombinasyon halinde sürekli olarak günde bir kez oral olarak verilen 1.500 mg'dır (6 tablet). Lapatinib tabletleri letrozol ile birlikte uygulandığında önerilen letrozol dozu günde bir kez 2,5 mg'dır. (2.1) Lapatinib tabletleri yemekten en az bir saat önce veya bir saat sonra alınmalıdır. Ancak kapesitabin yemekle birlikte veya yemekten sonraki 30 dakika içinde alınmalıdır. (2.1) Lapatinib tabletleri günde bir kez alınmalıdır. Günlük lapatinib tablet dozlarını bölmeyin. (2.1, 12.3) Kardiyak ve diğer toksisiteler, şiddetli karaciğer yetmezliği, ishal ve CYP3A4 ilaç etkileşimleri için dozu değiştirin. ( 2.2 ) 2.1 Önerilen Dozaj HER2-Pozitif Metastatik Meme Kanseri: Önerilen lapatinib tablet dozu, günde bir kez 1 ila 21. Günler arasında günde bir kez, sürekli olarak 2.000 mg/m 2 /gün kapesitabin ile kombinasyon halinde oral olarak verilen 1.250 mg'dır (oral olarak yaklaşık 12 saat arayla 2 doz halinde uygulanır) Tekrarlanan 21 günlük bir döngüde 1'den 14'e kadar olan günlerde. Lapatinib tabletleri yemekten en az bir saat önce veya bir saat sonra alınmalıdır. Lapatinib tabletlerin dozu günde bir kez olmalıdır (5 tabletin tamamı tek seferde uygulanır); Günlük dozun bölünmesi önerilmez (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)). Kapesitabin yemekle birlikte veya yemekten sonraki 30 dakika içinde alınmalıdır. Bir günlük dozun atlanması durumunda hasta ertesi gün dozu iki katına çıkarmamalıdır. Tedaviye hastalık ilerleyene veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar devam edilmelidir. Hormon Reseptörü Pozitif, HER2 Pozitif Metastatik Meme Kanseri: Lapatinib tabletlerin önerilen dozu, letrozol ile kombinasyon halinde sürekli olarak günde bir kez ağızdan verilen 1.500 mg'dır. Lapatinib tabletlerle birlikte uygulandığında önerilen letrozol dozu günde bir kez 2,5 mg'dır. Lapatinib tabletleri yemekten en az bir saat önce veya bir saat sonra alınmalıdır. Lapatinib tabletlerin dozu günde bir kez olmalıdır (6 tabletin tamamı tek seferde uygulanır); Günlük dozun bölünmesi önerilmez (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)). 2.2 Doz Modifikasyonu Kılavuzları Kardiyak Olaylar: Sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) azalma olan hastalarda Lapatinib tabletleri kesilmelidir. Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE v3.0) tarafından Derece 2 veya üstü olan ve LVEF değeri kurumun normal alt sınırının (LLN) altına düşen hastalarda (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ve Advers Reaksiyonlar (6.1)). LVEF normale dönerse ve hasta asemptomatikse, kapesitabin ile kombinasyon halinde Lapatinib tabletleri azaltılmış bir dozla (1000 mg/gün) ve letrozol ile kombinasyon halinde ise minimum 2 hafta sonra azaltılmış 1250 mg/gün dozuyla yeniden başlatılabilir. Karaciğer yetmezliği: Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastaların lapatinib tabletlerinin dozu azaltılmalıdır. Dozun 1.250 mg/gün'den 750 mg/gün'e (HER2 pozitif metastatik meme kanseri endikasyonu) veya 1.500 mg/gün'den 1.000 mg/gün'e (hormon reseptörü pozitif, HER2 pozitif meme kanseri endikasyonu) azaltılması Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda eğri altındaki alanı (EAA) normal aralığa ayarlaması öngörülmektedir ve bu dikkate alınmalıdır. Ancak şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu doz ayarlamasına ilişkin klinik veri mevcut değildir. İshal: NCI CTCAE Derece 3 veya Derece 1 veya 2 olan ve komplikasyon özellikleri olan (orta ila şiddetli karın krampları, NCI CTCAE Derece 2'ye eşit veya daha büyük bulantı veya kusma, performans durumunda azalma, ateş, sepsis, nötropeni, açık kanama veya dehidrasyon). İshalin Derece 1 veya daha düşük bir düzeye gerilemesi durumunda, Lapatinib tabletleri daha düşük bir dozda (1.250 mg/günden 1.000 mg/güne veya 1.500 mg/günden 1.250 mg/güne düşürülerek) yeniden verilebilir. NCI CTCAE Derece 4 olan ishal hastalarında Lapatinib tabletleri kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4) ve Advers Reaksiyonlar (6.1)). Eşzamanlı Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri: Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn., ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin, vorikonazol) eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Greyfurt ayrıca lapatinib'in plazma konsantrasyonlarını da artırabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalara dayanarak hastalara güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün birlikte uygulanması gerekiyorsa, lapatinib dozunun 500 mg/gün'e düşürülmesinin, lapatinib EAA'sını inhibitörler olmadan gözlemlenen aralığa ayarlayacağı tahmin edilmektedir ve bu düşünülmelidir. Ancak güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan hastalarda bu doz ayarlamasına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Güçlü inhibitör kesilirse, lapatinib tablet dozunun belirtilen doza yükseltilmesinden önce yaklaşık 1 haftalık bir arınma süresine izin verilmelidir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.2)). Eşzamanlı Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri: Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St. John's wort) eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalara dayanarak hastalara güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, lapatinib tabletlerin dozu kademeli olarak 1.250 mg/gün'den 4.500 mg/gün'e kadar titre edilmelidir (HER2-pozitif metastatik meme kanseri endikasyonu) veya tolere edilebilirliğe bağlı olarak 1.500 mg/gün'den 5.500 mg/gün'e kadar (hormon reseptörü pozitif, HER2 pozitif meme kanseri endikasyonu). Bu lapatinib tablet dozunun, lapatinib EAA değerini indükleyiciler olmadan gözlemlenen aralığa ayarlayacağı tahmin edilmektedir ve bu değer dikkate alınmalıdır. Ancak güçlü CYP3A4 indükleyicileri alan hastalarda bu doz ayarlamasına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Güçlü indükleyicinin kesilmesi durumunda lapatinib tabletlerinin dozu belirtilen doza düşürülmelidir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.2)). Diğer Toksisiteler: Hastalarda Derece 2 NCI CTCAE toksisitesine eşit veya daha yüksek bir gelişme görüldüğünde lapatinib tabletleri ile dozajın kesilmesi veya kesilmesi düşünülebilir ve toksisite Derece 1 veya daha altına düştüğünde 1.250 veya 1.500 mg/günlük standart dozda yeniden başlatılabilir. Toksisite tekrar ortaya çıkarsa, kapesitabin ile kombinasyon halinde lapatinib tabletlerine daha düşük bir dozla (1.000 mg/gün) ve letrozol ile kombinasyon halinde 1.250 mg/gün gibi daha düşük bir dozla yeniden başlanmalıdır. Toksisite ve diğer ilgili güvenlik bilgileri veya kontrendikasyonlar durumunda birlikte uygulanan ürün dozaj ayarlama yönergeleri için üreticinin reçeteleme bilgilerine bakın.
Lapatinib tabletleri, bu ürüne veya bileşenlerinden herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılığı (örn. anafilaksi) olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Bu ürüne veya bileşenlerinden herhangi birine karşı bilinen şiddetli aşırı duyarlılık (örn. anafilaksi). (4)
Lapatinib artı kapesitabin tedavisi sırasında en sık görülen (%20'den fazla) advers reaksiyonlar ishal, palmar-plantar eritrodisestezi, bulantı, döküntü, kusma ve yorgunluktur. Lapatinib artı letrozol ile tedavi sırasında en yaygın (%20 veya daha fazla) advers reaksiyonlar ishal, döküntü, bulantı ve yorgunluktur. (6.1) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-855-361-3993 numaralı telefondan AvKARE ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. HER2-Pozitif Metastatik Meme Kanseri: Lapatinibin güvenliği klinik çalışmalarda 12.000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Meme kanserinde lapatinib ile kapesitabin kombinasyonunun etkinliği ve güvenliği, randomize, Faz 3 bir çalışmada 198 hastada değerlendirildi (bkz. Klinik Çalışmalar (14.1)]. Her iki tedavi kolunda da hastaların en az %10'unda meydana gelen ve kombinasyon kolunda daha yüksek olan advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmektedir. Lapatinib artı kapesitabin tedavisi sırasında en yaygın görülen advers reaksiyonlar (%20'den fazla) gastrointestinal (ishal, bulantı ve kusma), dermatolojik (palmar-plantar eritrodisestezi ve döküntü) ve yorgunluktur. İshal, çalışma ilacının kesilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyondu. En yaygın 3. ve 4. Derece advers reaksiyonlar (NCI CTCAE v3.0) ishal ve palmar-plantar eritrodisestezi idi. Seçilen laboratuvar anormallikleri Tablo 2'de gösterilmektedir. Tablo 1. Hastaların %10'undan Büyük veya Eşitinde Meydana Gelen Olumsuz Reaksiyonlar a NCI CTCAE v3.0. b Lapatinib artı kapesitabin alan gruptaki hastaların %1'inden azında 3. derece akneiform dermatit rapor edilmiştir. Lapatinib 1.250 mg/gün + Kapesitabin 2.000 mg/m2 /gün Kapesitabin 2.500 mg/m2 /gün (N = 198) (N = 191) Tüm Sınıflar a Sınıf 3 Sınıf 4 Tüm Sınıflar a Sınıf 3 Sınıf 4 Reaksiyonlar % % % % % % Gastrointestinal bozukluklar İshal 65 13 1 40 10 0 Bulantı 44 2 0 43 2 0 Kusma 26 2 0 21 2 0 Stomatit 14 0 0 11 < 1 0 Hazımsızlık 11 < 1 0 3 0 0 Deri ve deri altı doku bozuklukları Palmar-plantar eritrodisestezi 53 12 0 51 14 0 Döküntü b 28 2 0 14 1 0 Cilt kuruluğu 10 0 0 6 0 0 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Mukozal inflamasyon 15 0 0 12 2 0 Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları Ekstremite ağrısı 12 1 0 7 < 1 0 Sırt ağrısı 11 1 0 6 < 1 0 Solunum, göğüs, ve mediastinal bozukluklar Nefes darlığı 12 3 0 8 2 0 Psikiyatrik bozukluklar Uykusuzluk 10 < 1 0 6 0 0 Tablo 2. Seçilmiş Laboratuvar Anormallikleri Kısaltmalar: ALT, alanin aminotransferaz; AST, aspartat aminotransferaz. NCI CTCAE v3.0. Lapatinib 1.250 mg/gün + Kapesitabin 2.000 mg/m2 /gün Kapesitabin 2.500 mg/m2 /gün Tüm Dereceler a Derece 3 Derece 4 Tüm Dereceler a Derece 3 Derece 4 Parametreler % % % % % % Hematolojik Hemoglobin 56 < 1 0 53 1 0 Trombosit 18 < 1 0 17 < 1 < 1 Nötrofiller 22 3 < 1 31 2 1 Hepatik Toplam Bilirubin 45 4 0 30 3 0 AST 49 2 < 1 43 2 0 ALT 37 2 0 33 1 0 Hormon Reseptörü Pozitif, Metastatik Meme Kanseri: Hastalar üzerinde yapılan randomize, Faz 3 klinik çalışmasında (N = 1.286) Hormon reseptörü pozitif, metastatik meme kanseri olan ve metastatik hastalıkları nedeniyle kemoterapi almamış olan hastalar, lapatinib ile birlikte veya lapatinib olmadan letrozol aldı. Bu denemede lapatinib'in güvenlik profili, ilerlemiş veya metastatik meme kanseri popülasyonunda lapatinib denemelerinden elde edilen daha önce bildirilen sonuçlarla tutarlıydı. Her iki tedavi kolunda da hastaların en az %10'unda meydana gelen ve kombinasyon kolunda daha yüksek olan advers reaksiyonlar Tablo 3'te gösterilmektedir. Seçilen laboratuvar anormallikleri Tablo 4'te gösterilmektedir. Tablo 3. Hastaların %10'undan Büyük veya Eşitinde Meydana Gelen Olumsuz Reaksiyonlar a NCI CTCAE v3.0. b "Deri ve deri altı doku bozuklukları" başlığı altında bildirilen döküntüye ek olarak, her tedavi kolunda ilave 3 denekte "Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar" başlığı altında döküntü görülmüştür; hiçbiri 3. veya 4. Sınıf değildi. Lapatinib 1.500 mg/gün + Letrozol 2,5 mg/gün Letrozol 2,5 mg/gün (N = 654) (N = 624) Tüm Sınıflar a Sınıf 3 Sınıf 4 Tüm Sınıflar a Sınıf 3 Sınıf 4 Reaksiyonlar % % % % % % Gastrointestinal bozukluklar İshal 64 9 < 1 20 < 1 0 Bulantı 31 < 1 0 21 < 1 0 Kusma 17 1 < 1 11 < 1 < 1 Anoreksi 11 < 1 0 9 < 1 0 Deri ve deri altı doku bozuklukları Döküntü b 44 1 0 13 0 0 Cilt kuruluğu 13 < 1 0 4 0 0 Alopesi 13 < 1 0 7 0 0 Kaşıntı 12 < 1 0 9 < 1 0 Tırnak bozukluğu 11 < 1 0 < 1 0 0 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk 20 2 0 17 < 1 0 Asteni 12 < 1 0 11 < 1 0 Sinir sistemi bozuklukları Baş ağrısı 14 < 1 0 13 < 1 0 Solunum, torasik, ve mediastinal bozukluklar Epistaksis 11 < 1 0 2 < 1 0 Tablo 4. Seçilmiş Laboratuvar Anormallikleri Kısaltmalar: ALT, alanin aminotransferaz; AST, aspartat aminotransferaz. NCI CTCAE v3.0. Lapatinib 1.500 mg/gün + Letrozol 2,5 mg/gün Letrozol 2,5 mg/gün Tüm Dereceler a Derece 3 Derece 4 Tüm Dereceler a Derece 3 Derece 4 Hepatik Parametreler % % % % % % AST 53 6 0 36 2 < 1 ALT 46 5 < 1 35 1 0 Toplam Bilirubin 22 < 1 < 1 11 1 < 1 Hormon Reseptörü Pozitif, HER2+ Metastatik Meme Kanseri : Hormon reseptörü pozitif (HR+), HER2 pozitif metastatik meme kanseri (MBC) olan menopoz sonrası hastalarla (N = 355) yapılan başka bir randomize, Faz 3 klinik çalışmasında Daha önceki trastuzumab içeren kemoterapi ve endokrin tedavilerinden sonra ilerlemiş olan hastalar, trastuzumab ve aromataz inhibitörü (AI) (letrozol, eksemestan veya anastrozol) ile lapatinib, AI ile lapatinib veya AI ile trastuzumab aldı. Bu denemede tedavi gruplarının güvenlik profili, bu ajanların bilinen güvenliğiyle tutarlıydı. Lapatinib içeren tedavi kollarının her birinde en sık görülen çalışma tedavisiyle ilişkili AO'lar (>%10) diyare, döküntü, paronişi, bulantı, stomatit, akneiform dermatit ve iştah azalması olup trastuzumab tedavi kolunda nadiren görülen durumlardır. Kardiyak AO'ların sıklığı (çoğunlukla ejeksiyon fraksiyonunda azalma) lapatinib+trastuzumab+AI grubunda %7, lapatinib+AI grubunda %2 ve trastuzumab+AI grubunda %3 idi. Tedavi kollarındaki hastaların en az %10'unda meydana gelen advers reaksiyonlar Tablo 5'te gösterilmektedir. Tablo 5. Hastaların %10'undan Büyük veya Eşitinde Meydana Gelen Olumsuz Reaksiyonlar a NCI CTCAE v3.0. b Döküntü için birden fazla advers reaksiyon terimini içerir. Lapatinib (1.000 mg) + Trastuzumab + AI Lapatinib (1.500 mg) + AI Trastuzumab + AI (N = 118) (N = 119) (N = 116) Tüm Sınıflar a Sınıf 3 Sınıf 4 Tüm Sınıflar a Sınıf 3 Sınıf 4 Tüm Sınıflar a Sınıf 3 Sınıf 4 Reaksiyonlar (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) Gastrointestinal hastalıklar İshal 69 13 0 51 6 0 9 0 0 Bulantı 22 0 0 22 2 0 9 0 0 Stomatit 17 0 0 13 < 1 0 3 0 0 Kusma 10 0 0 14 0 0 < 1 < 1 0 Deri ve deri altı doku bozuklukları Döküntü b 54 0 0 44 3 0 5 0 0 Palmar-plantar eritrodisestezi 10 0 0 8 < 1 0 < 1 0 0 Alopesi 10 0 0 7 0 0 2 0 0 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yorgunluk 12 < 1 0 14 2 0 10 0 0 Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları Artralji 13 < 1 0 14 0 0 12 0 0 Ekstremite ağrısı 7 < 1 0 10 0 0 3 0 0 Solunum, torasik, ve mediastinal bozukluklar Öksürük 8 0 0 8 0 0 15 0 0 Metabolizma ve beslenme bozuklukları İştah azalması 18 0 0 13 0 0 3 0 0 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Paronişi 30 0 0 15 2 0 0 0 0 Araştırmalar Alanin aminotransferaz artışı 7 0 0 15 3 < 1 6 4 0 Aspartat aminotransferaz arttı 6 0 0 17 5 0 9 4 0 Sinir sistemi bozuklukları Baş ağrısı 5 0 0 16 2 0 10 < 1 0 Sol Ventriküler Ejeksiyon Fraksiyonunda Düşüşler : HER2 (ErbB2) inhibitörlerinin potansiyel kardiyak toksisitesi nedeniyle, LVEF klinik çalışmalarda yaklaşık 8 haftalık aralıklarla izlendi. LVEF düşüşleri, sol ventriküler kalp fonksiyonunda Derece 3'e (NCI CTCAE v3.0) eşit veya daha büyük bozulma belirtileri veya semptomları olarak tanımlandı. veya sol ventriküler kardiyak ejeksiyon fraksiyonunda başlangıca göre %20'den fazla veya buna eşit bir azalma olup kurumun normal alt sınırının altındadır. Lapatinib/kapesitabin ile kombinasyon tedavisi gören 198 hastadan 3'ünde Derece 2 ve birinde Derece 3 LVEF advers reaksiyonları görüldü (NCI CTCAE v3.0). Lapatinib/letrozol ile kombinasyon tedavisi gören 654 hasta arasında 26 hastada Derece 1 veya 2 ve 6 hastada Derece 3 veya 4 LVEF advers reaksiyonları görüldü (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1)). Hepatotoksisite: Lapatinib hepatotoksisite ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Kutulu Uyarı ve Uyarılar ve Önlemler (5.2)]. İnterstisyel Akciğer Hastalığı/Pnömoni: Lapatinib, monoterapide veya diğer kemoterapilerle kombinasyon halinde interstisyel akciğer hastalığı ve pnömoni ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5)). 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Lapatinibin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bağışıklık Sistemi Bozuklukları: Anafilaksi de dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları (bkz. Kontrendikasyonlar (4)]. Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Paronişi dahil tırnak bozuklukları. Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), cilt çatlaklarını içeren ciddi kutanöz advers reaksiyonlar. Kardiyak Bozukluklar: Ventriküler aritmiler/Torsades de Pointes (TdP). Elektrokardiyogram (EKG) QT uzaması. ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-855-361-3993 numaralı telefondan AvKARE ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin.
Sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) azalmalar rapor edilmiştir. Lapatinib'e başlamadan önce normal LVEF'yi doğrulayın ve tedavi sırasında değerlendirmelere devam edin. (5.1) Lapatinib hepatotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında her 4 ila 6 haftada bir ve klinik olarak endike olduğunda karaciğer fonksiyon testlerini izleyin. Hastaların karaciğer fonksiyon testlerinde ciddi değişiklikler olması durumunda lapatinib'i durdurun ve yeniden başlatmayın. (5.2) Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir. (2.2, 5.3, 8.7) Tedavi sırasında şiddetli ishal de dahil olmak üzere ishal rapor edilmiştir. İshal önleyici ajanlarla tedavi edin ve şiddetliyse sıvı ve elektrolitleri değiştirin. (5.4) Lapatinib, interstisyel akciğer hastalığı ve pnömoni ile ilişkilendirilmiştir. Hastalarda şiddetli akciğer semptomları görülürse lapatinib'i bırakın. (5.5) Lapatinib bazı hastalarda QT aralığını uzatabilir. Elektrokardiyogram (EKG) ve elektrolit izlemeyi düşünün. (5.6, 12.2) Şiddetli kutanöz reaksiyonlar rapor edilmiştir. Hayatı tehdit eden reaksiyonlardan şüpheleniliyorsa lapatinib'i bırakın. (5.7) Lapatinib fetal zarara neden olabilir. Hastalara fetüse yönelik potansiyel risk ve etkili doğum kontrolü kullanma konusunda tavsiyelerde bulunun. (5.8, 8.1, 8.3) 5.1 Sol Ventriküler Ejeksiyon Fraksiyonunda Azalma Lapatinib'in LVEF'yi azalttığı rapor edilmiştir (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.1)]. Klinik çalışmalarda, LVEF düşüşlerinin çoğunluğu (%57'den fazlası) tedavinin ilk 12 haftası içinde meydana gelmiştir; ancak uzun süreli maruz kalmaya ilişkin veriler sınırlıdır. Sol ventriküler fonksiyonu bozabilecek rahatsızlıkları olan hastalara lapatinib uygulanacaksa dikkatli olunmalıdır. Hastanın başlangıç ??LVEF değerinin kurumun normal sınırları içerisinde olduğundan emin olmak için lapatinib tedavisine başlamadan önce tüm hastalarda LVEF değerlendirilmelidir. LVEF'in kurumun normal limitlerinin altına düşmemesini sağlamak için lapatinib tedavisi sırasında LVEF değerlendirilmeye devam edilmelidir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2)]. 5.2 Hepatotoksisite Hepatotoksisite [alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST), normalin üst sınırının (ULN) 3 katından daha yüksek ve toplam bilirubin, ULN'nin 2 katından daha yüksek] klinik çalışmalarda (hastaların %1'inden azı) ve pazarlama sonrası deneyimlerde gözlemlenmiştir. Hepatotoksisite şiddetli olabilir ve ölümler rapor edilmiştir. Ölümlerin nedenselliği belirsizdir. Hepatotoksisite tedavinin başlamasından günler ila birkaç ay sonra ortaya çıkabilir. Karaciğer fonksiyon testleri (transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfataz), tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında her 4 ila 6 haftada bir ve klinik olarak endike olduğunda izlenmelidir. Karaciğer fonksiyonundaki değişiklikler şiddetliyse, lapatinib tedavisi kesilmeli ve hastalar lapatinib ile tekrar tedavi edilmemelidir (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.1)). 5.3 Şiddetli Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar Eğer lapatinib önceden mevcut şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanacaksa, dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2) ve Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.7)]. Tedavi sırasında şiddetli hepatotoksisite gelişen hastalarda lapatinib kesilmeli ve hastalar tekrar lapatinib ile tedavi edilmemelidir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2). 5.4 İshal Lapatinib tedavisi sırasında ishal rapor edilmiştir (bkz. Yan Etkiler (6.1)). İshal şiddetli olabilir ve ölümler rapor edilmiştir. İshal genellikle lapatinib tedavisi sırasında erken dönemde ortaya çıkar ve ishalli hastaların neredeyse yarısında ishal ilk kez 6 gün içinde görülür. Bu genellikle 4 ila 5 gün sürer. Lapatinib kaynaklı ishal genellikle düşük derecelidir; NCI CTCAE Derece 3 ve 4 şiddetli ishal hastaların sırasıyla %10'undan azında ve %1'inden azında meydana gelir. İshalin optimal yönetimi için erken teşhis ve müdahale kritik öneme sahiptir. Hastalara bağırsak düzenindeki herhangi bir değişikliği derhal bildirmeleri talimatı verilmelidir. İshalin, ilk oluşmamış dışkıdan sonra ishal önleyici ilaçlarla (loperamid gibi) derhal tedavi edilmesi önerilir. Şiddetli ishal vakaları, oral veya intravenöz elektrolit ve sıvıların uygulanmasını, florokinolonlar gibi antibiyotiklerin kullanımını gerektirebilir (özellikle ishal 24 saatten uzun sürerse, ateş veya Derece 3 veya 4 nötropeni varsa), ve lapatinib tedavisinin kesilmesi veya kesilmesi (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2)). 5.5 İnterstisyel Akciğer Hastalığı/Pnömoni Lapatinib, monoterapide veya diğer kemoterapilerle kombinasyon halinde interstisyel akciğer hastalığı ve pnömoni ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.1)). Hastalar, interstisyel akciğer hastalığı veya pnömoniyi işaret eden pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir. Derece 3'ten (NCI CTCAE v3.0) daha büyük veya ona eşit olan interstisyel akciğer hastalığı/pnömoniyi gösteren pulmoner semptomlar yaşayan hastalarda Lapatinib kesilmelidir. 5.6 QT Uzaması Konsantrasyona bağlı bir QT uzaması lapatinib ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.2)). Lapatinib tedavisi sırasında QTc uzaması olan veya gelişebilecek hastaları izleyin. Bu durumlar arasında hipokalemi veya hipomagnezemi, konjenital uzun QT sendromu olan hastalar, antiaritmik ilaçlar veya QT uzaması/Torsades de Pointes (TdP) açısından bilinen risk taşıyan diğer tıbbi ürünler alan hastalar ve kümülatif yüksek doz antrasiklin tedavisi yer alır. Lapatinib uygulamasından önce hipokalemi veya hipomagnezemiyi düzeltin. 5.7 Şiddetli Kutanöz Reaksiyonlar Lapatinib ile ciddi kutanöz reaksiyonlar rapor edilmiştir. Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz (örn. sıklıkla kabarcıklar veya mukozal lezyonlarla birlikte ilerleyici deri döküntüsü) gibi yaşamı tehdit eden reaksiyonlardan şüpheleniliyorsa lapatinib tedavisini bırakın. 5.8 Embriyo-Fetal Toksisite Etki mekanizması ve hayvan çalışmalarındaki bulgulara dayanarak, lapatinib hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hayvan üreme çalışmalarında, Organogenez döneminde ve emzirme döneminde hamile sıçanlara lapatinib uygulanması, 1.250 mg lapatinib plus dozunun ardından EAA'ya göre insan klinik maruziyetinin ? 3,3 katı olan anne maruziyetlerinde doğumdan sonraki ilk 4 gün içinde yavruların ölümüne yol açmıştır. kapesitabin. Lapatinib, organogenez döneminde hamile hayvanlara uygulandığında fetal anomalilere (sıçanlarda) veya düşüklere (tavşanlarda) neden oldu anne açısından toksik dozlarda (anne maruziyetleri, 1.250 mg lapatinib artı kapesitabin dozunun ardından EAA'ya dayalı insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 6,4 ve 0,2 katıdır). Hamile kadınlara ve üreme potansiyeline sahip kadınlara fetusa yönelik potansiyel risk konusunda tavsiyede bulunun (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.1) ve Klinik Farmakoloji (12.1)]. Lapatinibin başlatılmasından önce üreme potansiyeli olan kadınların gebelik durumunu doğrulayın. Üreme potansiyeli olan kadınlara lapatinib tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 1 hafta boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını önerin. Üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalara, lapatinib tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 1 hafta boyunca etkili kontrasepsiyon kullanmaları konusunda tavsiyede bulunun (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.1, 8.3)). --- KUTUDAKİ UYARI: UYARI: HEPATOTOKSİSİTE Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Hepatotoksisite şiddetli olabilir ve ölümler rapor edilmiştir. Ölümlerin nedenselliği belirsizdir [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)]. UYARI: HEPATOTOKSİSİTE Kutulu uyarının tamamı için tüm reçeteleme bilgilerine bakın. Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde hepatotoksisite gözlemlenmiştir. Hepatotoksisite şiddetli olabilir ve ölümler rapor edilmiştir. Ölümlerin nedenselliği belirsizdir. (5.2)
Lapatinibin CYP3A4, CYP2C8 veya P-glikoprotein (ABCB1) substratları olan eş zamanlı uygulanan ilaçlara maruziyeti artırması muhtemeldir. (7.1) Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinden kaçının. Eğer kaçınılmazsa, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün birlikte uygulandığı hastalarda lapatinib dozunun azaltılması düşünülebilir. (2.2, 7.2) Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinden kaçının. Eğer kaçınılmazsa, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin birlikte uygulandığı hastalarda lapatinib dozunun kademeli olarak arttırılması düşünülebilir. (2.2, 7.2) 7.1 Lapatinibin İlaç Metabolize Eden Enzimler ve İlaç Taşıma Sistemleri Üzerindeki Etkileri Lapatinib, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP3A4, CYP2C8 ve P-glikoproteini (P-gp, ABCB1) in vitro olarak inhibe eder ve in vivo olarak CYP3A4'ün zayıf bir inhibitörüdür. Lapatinib CYP3A4, CYP2C8 veya P-gp substratları olan dar terapötik pencereye sahip ilaçlarla eş zamanlı olarak dozlanırken dikkatli olunmalı ve eşlik eden substrat ilacın dozunun azaltılması düşünülmelidir. Lapatinib, insan karaciğer mikrozomlarında aşağıdaki enzimleri anlamlı düzeyde inhibe etmemiştir: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 veya UGT enzimleri in vitro ancak klinik önemi bilinmemektedir. Midazolam: Lapatinib ve midazolamın (CYP3A4 substratı) birlikte uygulanmasının ardından, ağızdan uygulanan midazolamın 24 saatlik sistemik maruziyeti (EAA) %45 artarken intravenöz olarak uygulanan midazolamın 24 saatlik EAA'sı %22 arttı. Paklitaksel: Lapatinib ve paklitaksel (CYP2C8 ve P-gp substratı) alan kanser hastalarında, paklitakselin 24 saatlik sistemik maruziyeti (EAA) %23 arttı. Paklitaksel maruziyetindeki bu artış, çalışma tasarımı sınırlamaları nedeniyle in vivo değerlendirmede hafife alınmış olabilir. Digoksin: Lapatinib ve digoksinin (P-gp substratı) birlikte uygulanmasının ardından, oral digoksin dozunun sistemik AUC'si yaklaşık 2,8 kat arttı. Lapatinibin başlatılmasından önce ve birlikte uygulama boyunca serum digoksin konsantrasyonları izlenmelidir. Digoksin serum konsantrasyonu 1,2 ng/mL'den büyükse digoksin dozu yarı yarıya azaltılmalıdır. 7.2 Sitokrom P450 3A4 Enzimlerini İnhibe Eden veya İndükleyen İlaçlar Lapatinib, CYP3A4 tarafından kapsamlı bir metabolizmaya uğrar ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörlerinin veya indükleyicilerinin eş zamanlı uygulanması, lapatinib konsantrasyonlarını önemli ölçüde değiştirir (aşağıdaki Ketokonazol ve Karbamazepin bölümlerine bakınız). Eş zamanlı olarak güçlü CYP3A4 enzimi inhibitörleri veya eş zamanlı güçlü indükleyiciler alması gereken hastalar için lapatinib dozunun ayarlanması düşünülmelidir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2). Ketokonazol: Bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolü 7 gün boyunca günde iki kez 200 mg alan sağlıklı gönüllülerde, lapatinib'e sistemik maruziyet (EAA) kontrolün yaklaşık 3,6 katına ve yarılanma ömrü kontrolün 1,7 katına çıkmıştır. Karbamazepin: CYP3A4 indükleyicisi karbamazepini 3 gün boyunca günde iki kez 100 mg ve 17 gün boyunca günde iki kez 200 mg alan sağlıklı gönüllülerde lapatinib'e sistemik maruziyet (EAA) yaklaşık %72 azalmıştır. 7.3 İlaç Taşıma Sistemlerini İnhibe Eden İlaçlar Lapatinib, akış taşıyıcısı P-glikoproteinin (P-gp, ABCB1) bir substratıdır. Lapatinibin P-gp'yi inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanması durumunda lapatinib konsantrasyonlarının artması muhtemeldir ve dikkatli olunmalıdır. 7.4 Asit İndirgeyici Ajanlar Lapatinibin sulu çözünürlüğü pH'a bağlıdır; daha yüksek pH, daha düşük çözünürlükle sonuçlanır. Bununla birlikte, bir proton pompası inhibitörü olan esomeprazolün 7 gün boyunca günde bir kez 40 mg dozunda uygulanması, lapatinib kararlı durum maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir azalmaya yol açmamıştır.
