İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Disopiramid fosfat, fosfat olarak mevcut 100 mg veya 150 mg disopiramid bazı içeren, hızlı salımlı kapsüller halinde oral uygulama için mevcut olan bir antiaritmik ilaçtır. Fosfat tuzunun baz içeriği %77,6'dır. Disopiramid fosfatın yapısal formülü şöyledir: a-[2-(diizopropilamino) etil]-a-fenil-2-piridinasetamid fosfat Disopiramid fosfat suda serbestçe çözünür ve serbest bazın (pKa 10.4) 1 mg/ml'lik bir sulu çözünürlüğü vardır. Bazın kloroform:su dağılım katsayısı pH 7,2'de 3,1'dir. Disopiramid fosfat, d- ve l- izomerlerinin rasemik bir karışımıdır. Bu ilacın kimyasal olarak diğer antiaritmik ilaçlarla ilgisi yoktur. Disopiramid fosfatın aktif olmayan bileşenleri arasında mısır nişastası, yenilebilir mürekkep, FD&C Kırmızı No. 3, FD&C Sarı No. 6, jelatin, laktoz, talk ve titanyum dioksit; 150 mg'lık kapsül aynı zamanda FD&C Blue No. 1'i de içerir. Kimyasal Yapı
Disopiramid fosfat, doktorun kararına göre hayatı tehdit eden, sürekli ventriküler taşikardi gibi belgelenmiş ventriküler aritmilerin tedavisinde endikedir. Disopiramid fosfatın proaritmik etkilerinden dolayı daha az aritmilerde kullanımı genellikle önerilmez. Asemptomatik ventriküler erken kasılmaları olan hastaların tedavisinden kaçınılmalıdır. Hayatı tehdit eden aritmilerin tedavisinde kullanılan diğer antiaritmik ajanlarda olduğu gibi, disopiramid fosfat tedavisinin başlatılması hastanede gerçekleştirilmelidir. Antiaritmik ilaçların ventriküler aritmisi olan hastalarda sağkalımı arttırdığı gösterilmemiştir.
Disopiramid fosfatın dozajı, yanıt ve tolerans temelinde her hasta için ayrı ayrı ayarlanmalıdır. Disopiramid fosfatın normal yetişkin dozu, bölünmüş dozlar halinde verilen günde 400 ila 800 mg'dır. Çoğu yetişkin için önerilen doz, bölünmüş dozlar halinde verilen 600 mg/gün'dür (hemen salınan disopiramid fosfat için her 6 saatte bir 150 mg). Vücut ağırlığı 50 kg'ın (110 pound) altında olan hastalar için önerilen dozaj, bölünmüş dozlar halinde verilen 400 mg/gün'dür (hemen salınan disopiramid fosfat için her 6 saatte bir 100 mg). Antikolinerjik yan etkilerin artması durumunda, disopiramidin plazma seviyeleri izlenmeli ve ilacın dozu buna göre ayarlanmalıdır. Doz aralığını değiştirmeden dozun önerilen 600 mg/gün'den 400 mg/gün'e üçte bir oranında azaltılması makul olacaktır. Kardiyomiyopatisi veya olası kardiyak dekompansasyonu olan hastalara, aşağıda tartışıldığı gibi bir yükleme dozu verilmemeli ve başlangıç ??dozajı, her 6 ila 8 saatte bir 100 mg hızlı salınan disopiramid fosfat ile sınırlandırılmalıdır. Sonraki dozaj ayarlamaları, olası hipotansiyon ve/veya konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından yakından izlenerek, kademeli olarak yapılmalıdır (bkz. Uyarılar). Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40 ml/dak'dan fazla) veya karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen doz, bölünmüş dozlar halinde verilen 400 mg/gün'dür (hızlı salınan disopiramid fosfat için her 6 saatte bir 100 mg). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için (C cr 40 ml/dak veya daha az), hemen salınan disopiramid fosfatın önerilen dozaj rejimi, 150 mg'lık başlangıç ??yükleme dozu olsun veya olmasın, aşağıdaki tabloda gösterilen aralıklarla 100 mg'dır. BÖBREK YETMEZLİĞİ OLAN HASTALARDA HEMEN SALINIMLI DİOPİRAMİT FOSFAT DOZAJ ARALIĞI Kreatinin Klerensi (ml/dak) 40-30 30-15 15'ten az Yaklaşık Bakım dozu aralığı 8 saatte bir 12 saatte bir 24 saatte bir Ventriküler aritminin hızlı kontrolünün gerekli olduğu hastalar için, 300 mg anında salınan disopiramid fosfattan oluşan bir başlangıç ??yükleme dozu (vücut ağırlığı 110 poundun altında olan hastalar için 200 mg) tavsiye edilir ve bunu uygun idame dozajı takip eder. Terapötik etkilere genellikle 300 mg'lık yükleme dozunun uygulanmasından 30 dakika ila 3 saat sonra ulaşılır. Yükleme dozundan sonraki 6 saat içinde herhangi bir yanıt veya toksisite kanıtı yoksa, olağan 150 mg yerine her 6 saatte bir 200 mg derhal salınan disopiramid fosfat reçete edilebilir. Bu doza 48 saat içerisinde yanıt alınamazsa, Daha sonra ya disopiramid fosfat kesilmeli ya da doktor hastayı dikkatli bir gözlem için hastaneye yatırmayı düşünmelidir; bu sırada daha sonra her 6 saatte bir 250 mg veya 300 mg'lık hemen salınan disopiramid fosfat dozları verilir. Şiddetli refrakter ventriküler taşikardisi olan sınırlı sayıda hasta, günde 1600 mg'a kadar (6 saatte bir 400 mg) günlük disopiramid fosfat dozlarını tolere etmiş, bu da disopiramid plazma seviyelerinin 9 mcg/ml'ye kadar çıkmasına neden olmuştur. Eğer böyle bir tedavi gerekiyorsa, hastaların yakın değerlendirme ve sürekli takip için hastaneye yatırılması önemlidir. Disopiramid fosfat çabuk salınımına veya Norpace CR'ye aktarma. Böbrek fonksiyonu normal olan hastaların kinidin sülfat veya prokainamid tedavisinden (Tip 1 antiaritmik ajanlar) transfer edilmesi için deneysel verilerden ziyade teorik değerlendirmelere dayanan aşağıdaki dozaj programı önerilmektedir. Disopiramid fosfat tedavisine: Disopiramid fosfat, son kinidin sülfat dozundan 6 ila 12 saat sonra veya son prokainamid dozundan 3 ila 6 saat sonra yükleme dozu olmadan düzenli bakım planı kullanılarak başlatılmalıdır. Kinidin sülfat veya prokainamidin kesilmesinin yaşamı tehdit eden aritmilere yol açabileceği hastalarda, hekim hastanın hastaneye yatırılmasını düşünmelidir. Bir hasta hızlı salınımlı disopiramid fosfattan Norpace CR'ye aktarılırken, Norpace CR'nin bakım programı, hızlı salınımlı disopiramid fosfatın son dozundan 6 saat sonra başlatılabilir. Pediatrik Doz Pediyatrik hastalarda kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır; ancak aşağıdaki önerilen dozaj tablosu yayınlanmış klinik deneyimlere dayanmaktadır. Toplam günlük dozaj bölünerek eşit dozlar, her 6 saatte bir veya hastanın bireysel ihtiyacına göre aralıklarla ağız yoluyla uygulanmalıdır. Disopiramid plazma seviyeleri ve terapötik yanıt yakından izlenmelidir. Hastalar ilk tedavi döneminde hastaneye yatırılmalı ve doz titrasyonu aşağıda verilen aralıkların alt ucundan başlamalıdır. ÖNERİLEN TOPLAM GÜNLÜK DOZ Dozaj, miligram disopiramid bazı cinsinden ifade edilir. Disopiramid fosfat 100 mg kapsüller 100 mg disopiramid bazı içerdiğinden eczacı, dizopiramid fosfat kapsüllerinin tüm içeriğini kiraz şurubuna ekleyerek 1 mg/ml ila 10 mg/ml sıvı süspansiyonu kolaylıkla hazırlayabilir. (Vişne şurubunu şu şekilde hazırlayın: vişne suyu, 475 ml; sakaroz 800 g; alkol, 20 ml; arıtılmış su, 1000 ml yapmaya yeterli miktar.) Ortaya çıkan süspansiyon, soğutulduğunda bir ay boyunca stabildir ve her dozun ölçümünden önce iyice çalkalanmalıdır. Süspansiyon, çocuklara dayanıklı kapaklı amber renkli bir cam şişede dağıtılmalıdır. Yaş (yıl) Disopiramid (mg/kg vücut ağırlığı/gün) 1'den az 10 ila 30 1 ila 4 10 ila 20 4 ila 12 10 ila 15 12 ila 18 6 ila 15
Disopiramid fosfat, kardiyojenik şok, önceden mevcut ikinci veya üçüncü derece AV blok (kalp pili yoksa), konjenital Q-T uzaması veya ilaca karşı bilinen aşırı duyarlılık varlığında kontrendikedir.
Disopiramid fosfat klinik çalışmalarında bildirilen advers reaksiyonlar, en az 4 yıl boyunca incelenen 90 hasta dahil olmak üzere 1.500 hastadaki gözlemleri kapsamaktadır. En ciddi advers reaksiyonlar hipotansiyon ve konjestif kalp yetmezliğidir. Doza bağımlı olan en yaygın advers reaksiyonlar ilacın antikolinerjik özellikleriyle ilişkilidir. Bunlar geçici olabileceği gibi kalıcı da olabilir, şiddetli de olabilir. İdrar retansiyonu en ciddi antikolinerjik etkidir. Hastaların %10 ila %40'ında aşağıdaki reaksiyonlar rapor edilmiştir: Antikolinerjik: ağız kuruluğu (%32), idrarda tereddüt (%14), kabızlık (%11) Hastaların %3 ila %9'unda aşağıdaki reaksiyonlar rapor edilmiştir: Antikolinerjik: bulanık görme, burun/göz/boğaz kuruluğu Genitoüriner: idrar retansiyonu, sık idrara çıkma ve aciliyet Gastrointestinal: mide bulantısı, ağrı/şişkinlik/gaz Genel: baş dönmesi, genel yorgunluk/kas zayıflığı, baş ağrısı, kırıklık, ağrı/ağrılar Aşağıdaki reaksiyonlar hastaların %1 ila %3'ünde rapor edilmiştir: Genitoüriner: iktidarsızlık Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği olan veya olmayan hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliğinde artış (bkz. Uyarılar), kardiyak iletim bozuklukları (bkz. Uyarılar), ödem/kilo alımı, nefes darlığı, senkop, göğüs ağrısı Gastrointestinal: anoreksi, ishal, kusma Dermatolojik: genelleştirilmiş döküntü/dermatoz, kaşıntı Merkezi sinir sistemi: sinirlilik Diğer: hipokalemi, yüksek kolesterol/trigliseridler Aşağıdaki reaksiyonlar %1'den az oranda rapor edilmiştir: Depresyon, uykusuzluk, dizüri, uyuşukluk/karıncalanma, karaciğer enzimlerinde yükselme, AV bloğu, BUN yükselmesi, kreatinin yükselmesi, hemoglobin/hematokrit azalması Disopiramid fosfat uygulamasıyla ilişkili olarak hipoglisemi rapor edilmiştir (bkz. Uyarılar ). Disopiramid tedavisiyle ilişkili olarak seyrek olarak geri dönüşümlü kolestatik sarılık, ateş ve solunum zorluğunun yanı sıra nadir olarak trombositopeni, geri dönüşümlü agranülositoz ve jinekomasti vakaları da rapor edilmiştir. Bazı LE (lupus eritematozus) semptomları vakaları rapor edilmiştir; vakaların çoğu, LE semptomlarının gelişmesinin ardından prokainamidden disopiramide geçen hastalarda meydana geldi. Nadiren, disopiramid fosfat tedavisini takiben akut psikoz rapor edilmiş ve tedavi durdurulduğunda hemen normal zihinsel duruma dönülmüştür. Hekim bu olası reaksiyonların farkında olmalı ve ortaya çıkması durumunda disopiramid fosfat tedavisini derhal bırakmalıdır.
Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü'nün Kardiyak Aritmi Bastırma Çalışmasında (CAST) Ölüm Oranı, uzun vadeli, çok merkezli, randomize, 6 günden daha uzun ancak 2 yıldan daha kısa bir süre önce miyokard enfarktüsü geçirmiş, yaşamı tehdit etmeyen asemptomatik ventriküler aritmileri olan hastalarda çift-kör çalışma, aşırı mortalite veya ölümcül olmayan kalp durması oranı (%7,7) dikkatlice eşleştirilen plasebo ile tedavi edilen gruplara (%3,0) atanan hastalarda görülenlerle karşılaştırıldığında, enkainid veya flekainid ile tedavi edilen hastalarda görüldü. Bu çalışmada encainide veya flecainide ile ortalama tedavi süresi 10 aydı. CAST sonuçlarının diğer popülasyonlara (örn. yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmemiş olanlar) uygulanabilirliği belirsizdir. Disopiramid fosfatın bilinen proaritmik özellikleri ve yaşamı tehdit eden aritmileri olmayan hastalarda herhangi bir antiaritmik ilacın sağkalımı iyileştirdiğine dair kanıt bulunmaması göz önüne alındığında, disopiramid fosfatın yanı sıra diğer antiaritmik ajanların kullanımı, yaşamı tehdit eden ventriküler aritmileri olan hastalar için saklanmalıdır. Negatif İnotropik Özellikler Kalp Yetmezliği/Hipotansiyon Disopiramid fosfat, negatif inotropik özelliklerinin bir sonucu olarak konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir veya kötüleştirebilir veya ciddi hipotansiyona neden olabilir. Hipotansiyon öncelikle primer kardiyomiyopatili veya yetersiz kompanse konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir. Dizopiramid fosfat, kompanse edilmemiş veya marjinal olarak kompanse edilmiş konjestif kalp yetmezliği veya hipotansiyonu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliği veya hipotansiyon kardiyak aritmiye sekonder olmadığı sürece kullanılmamalıdır. Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalar disopiramid fosfat ile tedavi edilebilir, ancak optimal dijitalizasyon da dahil olmak üzere kalp fonksiyonunun korunmasına dikkat edilmelidir. Hipotansiyon meydana gelirse veya konjestif kalp yetmezliği kötüleşirse, disopiramid fosfat kesilmeli ve gerekirse yeterli kardiyak kompanzasyon sağlandıktan sonra daha düşük bir dozda yeniden başlanmalıdır. QRS Genişlemesi Her ne kadar alışılmadık bir durum olsa da, disopiramid fosfat uygulaması sırasında QRS kompleksinde önemli oranda (%25'ten fazla) genişleme meydana gelebilir; bu gibi durumlarda disopiramid fosfat kesilmelidir. Q-T Uzaması Diğer Tip 1 antiaritmik ilaçlarda olduğu gibi, Q-T aralığında uzama (düzeltilmiş) ve ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon da dahil olmak üzere aritminin kötüleşmesi meydana gelebilir. Kinidin tedavisine yanıt olarak Q-T aralığının uzadığı kanıtlanmış hastalar özellikle risk altında olabilir. Diğer Tip 1A antiaritmiklerde olduğu gibi, disopiramid fosfat da torsades de pointes ile ilişkilendirilmiştir. %25'ten daha fazla Q-T uzaması gözlenirse ve ektopi devam ederse hasta yakından izlenmeli ve disopiramid fosfatın kesilmesi düşünülmelidir. Hipoglisemi Nadir durumlarda, disopiramid fosfat uygulaması sırasında kan şekeri değerlerinde anlamlı düşüşler rapor edilmiştir. Özellikle konjestif kalp yetmezliği, kronik yetersiz beslenme, karaciğer, böbrek veya diğer hastalıkları veya ilaçları (örn. beta-adrenoseptör blokerleri, alkol) olan hastalarda hekim bu olasılığa karşı dikkatli olmalıdır. bu da gıda yokluğunda normal glikoregülatör mekanizmaların korunmasını tehlikeye atabilir. Bu hastalarda kan şekeri düzeyleri dikkatle takip edilmelidir. Eşzamanlı Antiaritmik Tedavi Disopiramid fosfatın diğer Tip 1A antiaritmik ajanlarla (kinidin veya prokainamid gibi), Tip 1C antiaritmiklerle (enkainid, flekainid veya propafenon gibi) birlikte kullanılması, ve/veya propranolol, tek ajanlı antiaritmik tedaviye açıkça yanıt vermeyen, yaşamı tehdit eden aritmileri olan hastalar için saklanmalıdır. Bu tür bir kullanım ciddi negatif inotropik etkilere neden olabilir veya iletimi aşırı derecede uzatabilir. Bu, özellikle herhangi bir derecede kardiyak dekompansasyonu olan veya önceden bu durumla ilgili geçmişi olan hastalarda dikkate alınmalıdır. Birden fazla antiaritmik ilaç alan hastalar dikkatle izlenmelidir. Kalp Bloğu Disopiramid fosfat alan bir hastada birinci derece kalp bloğu gelişirse dozaj azaltılmalıdır. Dozun azaltılmasına rağmen blokaj devam ediyorsa, ilacın sürdürülmesi, elde edilecek faydanın daha yüksek dereceli kalp bloğu riskine karşı tartılmasına bağlı olmalıdır. İkinci veya üçüncü derece AV blok veya unifasiküler, bifasiküler veya trifasiküler bloğun gelişmesi, ventriküler hız geçici veya implante edilmiş bir ventriküler kalp pili tarafından yeterince kontrol edilmediği sürece, disopiramid fosfat tedavisinin kesilmesini gerektirir. Antikolinerjik Aktivite Antikolinerjik aktivitesi nedeniyle disopiramid fosfat, yeterli önemli önlemler alınmadıkça glokom, miyastenia gravis veya idrar retansiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır; bunlar, glokomlu hastalar için güçlü miyotiklerin (örn. pilokarpin) topikal uygulanmasını ve idrar retansiyonu olan hastalar için kateter drenajı veya ameliyatla rahatlamayı içerir. Disopiramid fosfat uygulamasının bir sonucu olarak her iki cinsiyetteki hastalarda idrar retansiyonu meydana gelebilir, ancak benign prostat hipertrofisi olan erkekler özellikle risk altındadır. Ailesinde glokom öyküsü olan hastalarda, disopiramid fosfat tedavisine başlamadan önce göz içi basıncı ölçülmelidir. Disopiramid fosfat, antikolinerjik özellikleri bu tür hastalarda miyastenik krizi hızlandırabileceğinden, miyastenia gravisli hastalarda özel dikkatle kullanılmalıdır. --- KUTUDAKİ UYARI: Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü'nün Kardiyak Aritmi Bastırma Çalışmasında (CAST) Ölüm Oranı, uzun vadeli, çok merkezli, randomize, 6 günden daha uzun ancak 2 yıldan daha kısa bir süre önce miyokard enfarktüsü geçirmiş, yaşamı tehdit etmeyen asemptomatik ventriküler aritmileri olan hastalarda çift-kör çalışma, aşırı mortalite veya ölümcül olmayan kalp durması oranı (%7,7) dikkatlice eşleştirilen plasebo ile tedavi edilen gruplara (%3,0) atanan hastalarda görülenlerle karşılaştırıldığında, enkainid veya flekainid ile tedavi edilen hastalarda görüldü. Bu çalışmada encainide veya flecainide ile ortalama tedavi süresi 10 aydı. CAST sonuçlarının diğer popülasyonlara (örn. yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmemiş olanlar) uygulanabilirliği belirsizdir. Disopiramid fosfatın bilinen proaritmik özellikleri ve yaşamı tehdit eden aritmileri olmayan hastalarda herhangi bir antiaritmik ilacın sağkalımı iyileştirdiğine dair kanıt bulunmaması göz önüne alındığında, disopiramid fosfatın yanı sıra diğer antiaritmik ajanların kullanımı, yaşamı tehdit eden ventriküler aritmileri olan hastalar için saklanmalıdır.
Eğer fenitoin veya diğer hepatik enzim indükleyicileri disopiramid fosfat ile eş zamanlı alınırsa, disopiramidin plazma seviyelerinde azalma meydana gelebilir. Etkin olmayan tedaviden kaçınmak için bu tür eşzamanlı kullanımda disopiramid plazma seviyelerinin izlenmesi önerilir. Diğer antiaritmik ilaçlar (örn. kinidin, prokainamid, lidokain, propranolol) zaman zaman disopiramid fosfatla eş zamanlı olarak kullanılmıştır. Bu durumlarda QRS kompleksinin aşırı genişlemesi ve/veya Q-T aralığının uzaması meydana gelebilir (bkz. Uyarılar ). Sağlıklı gönüllülerde disopiramid fosfat propranolol veya diazepam ile birlikte uygulandığında anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi gözlenmedi. Disopiramid fosfat ve kinidinin eş zamanlı uygulanması, plazma disopiramid seviyelerinde hafif artışlara ve plazma kinidin seviyelerinde hafif düşüşlere neden olmuştur. Disopiramid fosfat serum digoksin düzeylerini arttırmaz. Verapamil ile disopiramid fosfat arasındaki olası etkileşimlere ilişkin veriler elde edilinceye kadar disopiramid, verapamil uygulamasından önceki 48 saat veya uygulamadan sonraki 24 saat içinde uygulanmamalıdır. Her ne kadar güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol) klinik olarak araştırılmamış olsa da, in vitro çalışmalar eritromisin ve oleandomisin'in disopiramid metabolizmasını inhibe ettiğini göstermiştir. Dizopiramidin klaritromisin ve eritromisin ile birlikte verildiğinde yaşamı tehdit eden etkileşim vakaları rapor edilmiştir; bu, dizopiramidin sitokrom 3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanmasının potansiyel olarak ölümcül etkileşime yol açabileceğini göstermektedir.
