İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Trazodon hidroklorür, seçici bir serotonin geri alım inhibitörü ve 5HT2 reseptör antagonistidir. Trazodon hidroklorür, USP, 2-[3-[4-(3-klorofenil)-1-piperazinil]propil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on hidroklorür olarak tanımlanan bir triazolopiridin türevidir. Kloroformda ve suda az çözünen beyaz ila kirli beyaz kristal tozdur. Yapısal formül aşağıdaki gibi temsil edilir: Moleküler Formül: C19H22 C1N5O'HCl Molekül Ağırlığı: 408,32 Oral uygulama için her trazodon hidroklorür tableti, USP, 50 mg, 100 mg, 150 mg veya 300 mg trazodon hidroklorür, USP içerir. Ek olarak, her tablet aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: koloidal silikon dioksit, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, önceden jelatinleştirilmiş nişasta, sodyum lauril sülfat ve sodyum nişasta glikolat. Ürün USP Çözünme Testi #2'yi karşılar. Trazodon Hidroklorür Tabletleri USP
Trazodon, majör depresif bozukluğun (MDD) tedavisi için endike olan seçici bir serotonin geri alım inhibitörüdür (1). Trazodon hidroklorür tabletleri yetişkinlerde majör depresif bozukluğun (MDB) tedavisi için endikedir.
* Başlangıç ??dozu: Günlük bölünmüş dozlar halinde 150 mg. Her üç ila dört günde bir, günde 50 mg artırılabilir. Maksimum doz: bölünmüş dozlar halinde günde 400 mg (2). * Trazodon hidroklorür tabletleri yemekten veya hafif atıştırmalıklardan kısa süre sonra alınmalıdır (2). * Tabletler bütün olarak veya çentik çizgisi boyunca ikiye bölünerek yutulmalı, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir (2). * Kesildiğinde dozun kademeli olarak azaltılması önerilir (2). 2.1 Doz Seçimi Başlangıç ??dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 150 mg/gün önerilir. Dozaj düşük bir dozla başlatılmalı ve klinik yanıt ve intolerans belirtileri dikkate alınarak yavaş yavaş artırılmalıdır. Uyuşukluğun ortaya çıkması, günlük dozun büyük bir kısmının yatmadan önce uygulanmasını veya dozajın azaltılmasını gerektirebilir. Doz her 3-4 günde bir 50 mg/gün artırılabilir. Ayakta tedavi gören hastalar için maksimum doz genellikle bölünmüş dozlar halinde 400 mg/gün'ü aşmamalıdır. Yatan hastalara (yani daha ciddi depresyonlu hastalara) bölünmüş dozlar halinde günde 600 mg'a kadar verilebilir ancak bu doz aşılmamalıdır. Yeterli yanıt alındıktan sonra dozaj kademeli olarak azaltılabilir ve daha sonra terapötik yanıta bağlı olarak ayarlama yapılabilir. 2.2 Önemli Uygulama Talimatları Trazodon hidroklorür tabletleri bütün olarak yutulabilir veya tablet çentik çizgisi boyunca kırılarak yarım tablet halinde uygulanabilir. Trazodon hidroklorür tabletleri yemekten veya hafif atıştırmalıklardan kısa süre sonra alınmalıdır. 2.3 Trazodon Başlamadan Önce Bipolar Bozukluk Taraması Trazodon hidroklorür tabletleri veya başka bir antidepresan ile tedaviye başlamadan önce, hastaları kişisel veya ailesel bipolar bozukluk, mani veya hipomani geçmişi açısından tarayın (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.7)). 2.4 Monoamin Oksidaz İnhibitörü Antidepresandan veya Monoamin Oksidaz İnhibitörü Antidepresanına Geçiş Bir monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) antidepresanının kesilmesi ile trazodon hidroklorür tabletlerine başlanması arasında en az 14 gün geçmelidir. Ayrıca, trazodon hidroklorür tabletlerini bıraktıktan sonra MAOI antidepresanına başlamadan önce en az 14 gün geçmelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4), Uyarılar ve Önlemler (5.2)). 2.5 Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri veya İndükleyicileri ile Eşzamanlı Kullanım için Dozaj Önerileri Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri ile Birlikte Uygulama Trazodon güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulandığında tolere edilebilirliğe dayalı olarak trazodon dozunu azaltmayı düşünün (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1). Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri ile Birlikte Uygulama Trazodon güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte uygulandığında terapötik yanıta göre trazodon dozunu artırmayı düşünün (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1)). 2.6 Trazodon Tedavisinin Sonlandırılması Trazodon tedavisinin kesilmesi üzerine advers reaksiyonlar meydana gelebilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.8)). Mümkün olduğunda trazodonu aniden durdurmak yerine dozajı yavaş yavaş azaltın.
* Monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI'ler) eş zamanlı kullanımı veya MAOI'lerin durdurulmasından sonraki 14 gün içinde kullanılması (4). Trazodon hidroklorür tabletleri aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: * Serotonin sendromu riskinin artması nedeniyle linezolid veya intravenöz metilen mavisi gibi MAOI'ler de dahil olmak üzere monoamin oksidaz inhibitörlerini (MAOI'ler) alan veya bıraktıktan sonraki 14 gün içinde hastalar (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2), İlaç Etkileşimleri (7.1).
En sık görülen advers reaksiyonlar (insidans ?%5 ve plaseboya göre iki kat) şunlardır: ödem, bulanık görme, senkop, uyuşukluk, yorgunluk, ishal, burun tıkanıklığı, kilo kaybı (6). ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc. ile iletişime geçin. 1-877-993-8779 veya FDA 1-800-FDA-1088 veya www.fda.gov/medwatch. Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmıştır: * Çocuklarda, Ergenlerde ve Genç Yetişkinlerde İntihar Düşünceleri ve Davranışları (bkz. Kutulu Uyarı ve Uyarılar ve Önlemler ( 5.1 )] * Serotonin Sendromu [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.2 )] * Kardiyak Aritmiler [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.3 )] * Ortostatik Hipotansiyon ve Senkop [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.4 )] * Artan Kanama Riski (bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.5 )] * Priapizm [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.6 )] * Mani veya Hipomaninin Aktivasyonu [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.7 )] * Devamsızlık Sendromu [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.8 )] * Bilişsel ve Motor Bozukluk Potansiyeli [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.9 )] * Açı Kapanması Glokomu (bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.10 )] * Hiponatremi [bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.11 )] 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yürütüldüğünden, Bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve pratikte gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Tablo 2 Kontrollü Klinik Çalışmalarda Gözlenen Trazodon ile Tedavi Edilen Hastaların ?%2'sinde ve Plasebo ile Tedavi Edilen Hastaların Oranından Daha Fazla Ortaya Çıkan Yaygın Advers Reaksiyonlar Yatan Hastalar Trazodon Plasebo Trazodon Plasebo N=142 N=95 N=157 N=158 Alerjik Cilt Durumu/Ödem %3 %1 %7 %1 Otonom Bulanık Görme %6 %4 %15 %4 Kabızlık %7 %4 %8 %6 Ağız Kuruluğu %15 %8 %34 %20 Kardiyovasküler Hipertansiyon %20 %1 %1 * Hipotansiyon %7 %1 %4 0 Senkop %3 %2 %5 %1 CNS Karışıklığı %5 0 %6 %8 Konsantrasyon Azalı %3 %2 %1 0 Oryantasyon Bozukluğu %2 0 * 0 Baş dönmesi/Baş dönmesi %20 %5 %28 %15 Uyuşukluk %24 %6 %41 %20 Yorgunluk %11 %4 %6 %3 Baş Ağrısı %10 %5 %20 %16 Sinirlilik %15 %11 %6 %8 Gastrointestinal, Karın/Mide Bozukluğu %4 %4 %6 %4 İshal 0 %1 %5 %1 Bulantı/Kusma %10 %1 %13 %10 Kas-İskelet Ağrıları/Ağrıları %6 %3 %5 %3 Nörolojik Koordinasyon %5 0 %2 * Titreme %3 %1 %5 %4 Diğer Gözler Kırmızı/Yorgun/Kaşıntı %3 0 0 0 Kafa Dolu-Ağır %3 0 0 0 Kırıklık %3 0 0 0 Burun/Sinüs Tıkanıklığı %3 0 %6 %3 Kilo Alma %1 0 %5 %2 Kilo Kaybı * %3 %6 %3 Trazodon hidroklorür kullanımıyla <%2 oranında meydana gelen diğer advers reaksiyonlar kontrollü klinik çalışmalarda: akatizi, alerjik reaksiyon, anemi, göğüs ağrısı, idrar akışında gecikme, erken adet görme, şişkinlik, halüsinasyonlar/sanrılar, hematüri, hipersalivasyon, hipomani, hafıza bozukluğu, konuşma bozukluğu, iktidarsızlık, iştah artışı, libido artışı, idrar sıklığında artış, adet gecikmesi, kas seğirmeleri, uyuşukluk, parestezi, geriye doğru boşalma, nefes darlığı ve taşikardi/çarpıntı. Uzun süreli çalışmalarda ara sıra sinüs bradikardisi meydana gelmiştir. 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Trazodonun onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden bunların sıklığını tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir: Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: hemolitik anemi, lökositoz Kardiyak bozukluklar: kardiyospazm, konjestif kalp yetmezliği, iletim bloğu, ortostatik hipotansiyon ve senkop, çarpıntı, bradikardi, atriyal fibrilasyon, miyokard enfarktüsü, kalp durması, aritmi, ventriküler taşikardi ve QT uzaması dahil ventriküler ektopik aktivite. Günde 100 mg veya daha düşük dozlarda uzamış QT aralığı, torsade de pointes ve ventriküler taşikardi rapor edilmiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3). Endokrin bozuklukları: uygunsuz ADH sendromu Göz bozuklukları: diplopi Gastrointestinal bozukluklar: tükürük salgısında artış, bulantı/kusma Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin koşullar: titreme, ödem, açıklanamayan ölüm, halsizlik Hepatobiliyer bozukluklar: Kolestaz, sarılık, hiperbilirubinemi, karaciğer enzim değişiklikleri Araştırmalar: amilaz artışı Metabolizma ve beslenme bozuklukları: methemoglobinemi Sinir sistemi bozuklukları: Afazi, ataksi, serebrovasküler olay, ekstrapiramidal semptomlar, grand mal nöbetler, parestezi, tardif diskinezi, vertigo Psikiyatrik bozukluklar: anormal rüyalar, ajitasyon, anksiyete, halüsinasyonlar, uykusuzluk, paranoid reaksiyon, psikoz, stupor Böbrek ve idrar bozuklukları: idrar kaçırma, idrar retansiyonu Üreme sistemi ve meme bozuklukları: meme büyümesi veya kanlanması, klitorizm, emzirme, priapizm (bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.6 ) ) Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar: apne Deri ve deri altı doku bozuklukları: Alopesi, hirsutizm, lökonişi, kaşıntı, sedef hastalığı, döküntü, ürtiker Damar bozuklukları: vazodilatasyon
* Serotonin Sendromu: Diğer serotonerjik ajanlarla (örn. SSRI, SNRI, triptanlar) birlikte uygulandığında ve ayrıca tek başına alındığında risk artar. Böyle bir durum ortaya çıkarsa trazodonu kesin ve destek tedavisine başlayın (5.2). * Kardiyak Aritmiler: QT aralığını artırır. QT aralığını uzatan ilaçlarla ve uzun QT aralığı için risk faktörleri olan hastalarda kullanmaktan kaçının (5.3) * Ortostatik Hipotansiyon ve Senkop: Hastaları hipotansiyon riski ve semptomları konusunda uyarın (5.4). * Artan Kanama Riski: Aspirin, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), diğer antitrombosit ilaçlar, varfarin ve diğer antikoagülanların eş zamanlı kullanımı bu riski artırabilir (5.5). * Priapizm: Ağrılı ve uzun süreli penis ereksiyonları ve priapizm vakaları rapor edilmiştir. Uzamış penil ereksiyon veya priapizm belirti ve semptomları gözlemlenirse derhal tıbbi yardım aranmalıdır (5.6). * Mani veya Hipomaninin Aktivasyonu: Bipolar bozukluğun taranması ve mani veya hipomaninin izlenmesi (5.7). * Bilişsel ve Motor Bozukluk Potansiyeli: Karar verme, düşünme ve motor becerilerde bozulma potansiyeli vardır. Hastalara makine kullanırken dikkatli olmalarını tavsiye edin (5.9). * Açı Kapanması Glokomu: Tedavi edilmemiş anatomik olarak dar açıları olan hastalarda trazodon dahil antidepresanların kullanımından kaçının. (5.10). 5.1 Pediatrik ve Genç Yetişkin Hastalarda İntihar Düşünceleri ve Davranışları Antidepresan ilaçlarla (SSRI'lar ve diğer antidepresan sınıfları) plasebo kontrollü çalışmaların havuzlanmış analizlerinde Yaklaşık 77.000 yetişkin hastayı ve 4.400'den fazla pediyatrik hastayı kapsayan çalışmada, pediyatrik ve genç yetişkin hastalarda intihar düşüncesi ve davranışının görülme sıklığı, antidepresanla tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksekti. Tedavi edilen 1000 hasta başına intihar düşüncesi ve davranışı vakalarının sayısındaki ilaç-plasebo farklılıkları Tablo 1'de verilmektedir. Pediyatrik çalışmaların hiçbirinde intihar meydana gelmemiştir. Yetişkinlerde yapılan çalışmalarda intiharlar vardı ancak bu sayı, antidepresan ilaçların intihar üzerindeki etkisi konusunda herhangi bir sonuca varmak için yeterli değildi. Tablo 1 Pediatrik ve Yetişkin Hastalarda Antidepresanlarla Yapılan Havuzlanmış Plasebo Kontrollü Çalışmalarda İntihar Düşüncesi veya Davranışı Vaka Sayısının Risk Farklılıkları Yaş Aralığı (yıl) Tedavi Edilen 1.000 Hasta Başına İntihar Düşüncesi veya Davranışı Olan Hasta Sayısında İlaç-Plasebo Farkı Plaseboya Göre Artış < 18 14 ilave hasta 18 ila 24 İlave 5 hasta Plaseboya Göre Azalır 25 ila 64 1 daha az hasta ? 65 6 daha az hasta Pediatrik ve genç erişkin hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı riski, daha uzun süreli kullanıma, yani dört ayın ötesine kadar uzanır. Bununla birlikte, MDB'li yetişkinlerde yapılan plasebo kontrollü idame çalışmalarından elde edilen, antidepresanların depresyonun tekrarını geciktirdiğine dair önemli kanıtlar vardır. Antidepresanla tedavi edilen tüm hastaları, özellikle ilaç tedavisinin ilk birkaç ayında ve dozaj değişiklikleri zamanlarında, klinik kötüleşme ve intihar düşünceleri ve davranışlarının ortaya çıkması açısından izleyin. Davranıştaki değişiklikleri izlemek ve sağlık hizmeti sağlayıcısını uyarmak için aile üyelerine veya hastaların bakıcılarına danışmanlık yapın. Depresyonu sürekli olarak kötüleşen veya acil intihar düşünceleri veya davranışları yaşayan hastalarda trazodonun kesilmesi de dahil olmak üzere tedavi rejimini değiştirmeyi düşünün. 5.2 Serotonin Sendromu Serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'ler) ve trazodon dahil SSRI'lar, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olan serotonin sendromunu hızlandırabilir. Diğer serotonerjik ilaçların (triptanlar, trisiklik antidepresanlar, fentanil, lityum, tramadol, triptofan, buspiron ve St. John's Wort) ve serotonin metabolizmasını bozan ilaçlarla, yani MAOI'lerle (bkz. Kontrendikasyonlar (4), İlaç Etkileşimleri (7.1)). Bu ilaçların tek başına kullanılması durumunda da serotonin sendromu ortaya çıkabilmektedir. Serotonin sendromu belirti ve semptomları arasında zihinsel durum değişiklikleri (örn. ajitasyon, halüsinasyonlar, deliryum ve koma), otonomik dengesizlik (örn. taşikardi, değişken kan basıncı, baş dönmesi, terleme, kızarma, hipertermi), nöromüsküler semptomlar (örn. titreme, sertlik, miyoklonus, hiperrefleksi, koordinasyon bozukluğu), nöbetler ve gastrointestinal semptomlar (örn. bulantı, kusma, ishal). Trazodonun MAOI'lerle birlikte kullanımı kontrendikedir. Ayrıca linezolid veya intravenöz metilen mavisi gibi MAOI'lerle tedavi edilen bir hastada trazodon tedavisine başlamayın. Metilen mavisinin başka yollarla (oral tabletler veya lokal doku enjeksiyonu gibi) uygulanmasına ilişkin hiçbir rapor bulunmamaktadır. Trazodon alan bir hastada linezolid veya intravenöz metilen mavisi gibi bir MAOI ile tedaviye başlamak gerekiyorsa, MAOI ile tedaviye başlamadan önce trazodonu kesin (bkz. Kontrendikasyonlar (4), İlaç Etkileşimleri (7.1). Serotonin sendromunun ortaya çıkması açısından trazodon alan tüm hastaları izleyin. Yukarıdaki semptomların ortaya çıkması durumunda trazodon ve eşlik eden serotonerjik ajanlarla tedaviyi derhal bırakın ve destekleyici semptomatik tedaviyi başlatın. Trazodonun diğer serotonerjik ilaçlarla birlikte kullanılması klinik olarak gerekliyse, hastaları serotonin sendromu riskinin arttığı konusunda bilgilendirin ve semptomları izleyin. 5.3 Kardiyak Aritmiler Klinik çalışmalar trazodon hidroklorürün önceden kalp hastalığı olan hastalarda aritmojenik olabileceğini göstermektedir. Tanımlanan aritmiler arasında izole PVC'ler, ventriküler çiftler, senkoplu taşikardi ve torsades de pointes yer alır. Trazodonun hemen salınan formuyla 100 mg veya daha düşük dozlarda torsade de pointes dahil pazarlama sonrası olaylar rapor edilmiştir. Kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda ve ayrıca semptomatik bradikardi, hipokalemi veya hipomagnezemi dahil olmak üzere torsade de pointes ve/veya ani ölüm riskini artırabilecek diğer durumlarda da trazodondan kaçınılmalıdır. ve QT aralığının konjenital uzamasının varlığı. Miyokard enfarktüsünün ilk iyileşme aşamasında trazodonun kullanılması önerilmez. Antidepresan ilaçlar (trazodon dahil) kardiyak aritmilere neden olabileceğinden kalp hastalığı olan hastalara trazodon uygulanırken dikkatli olunmalı ve bu tür hastalar yakından izlenmelidir (bkz. İstenmeyen etkiler (6.2). Trazodon QT/QTc aralığını uzatır. QT uzaması olduğu bilinen hastalarda veya CYP3A4 inhibitörleri olan diğer ilaçlarla (örn. itrakonazol, klaritromisin, vorikonazol) veya Sınıf 1A antiaritmikler (örn. kinidin, prokainamid) dahil QT aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla kombinasyon halinde trazodon kullanımından kaçınılmalıdır. veya Sınıf 3 antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol), bazı antipsikotik ilaçlar (örn. ziprasidon, klorpromazin, tioridazin) ve bazı antibiyotikler (örn. gatifloksasin). İlaçların eş zamanlı uygulanması kardiyak aritmi riskini artırabilir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1)). 5.4 Ortostatik Hipotansiyon ve Senkop Trazodon hidroklorür alan hastalarda ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil hipotansiyon rapor edilmiştir. Bir antihipertansif ile eş zamanlı kullanım, antihipertansif ilacın dozunun azaltılmasını gerektirebilir. 5.5 Artan Kanama Riski Trazodon da dahil olmak üzere serotonin geri alım inhibisyonuna müdahale eden ilaçlar kanama olayları riskini artırır. Aspirin, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAIDS), diğer antitrombosit ilaçlar, varfarin ve diğer antikoagülanların eş zamanlı kullanımı bu riski artırabilir. Vaka raporları ve epidemiyolojik çalışmalar (vaka kontrolü ve kohort tasarımı), serotonin geri alımını engelleyen ilaçların kullanımı ile gastrointestinal kanama oluşumu arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. Serotonin geri alımını engelleyen ilaçlara bağlı kanama olayları ekimoz, hematom, burun kanaması ve peteşiden yaşamı tehdit eden kanamalara kadar değişmektedir. Hastaları, trazodon ile antitrombosit ajanların veya antikoagülanların birlikte kullanımıyla ilişkili kanama riski konusunda bilgilendirin. Varfarin alan hastalar için trazodonu başlatırken, titre ederken veya keserken pıhtılaşma indekslerini dikkatle izleyin. 5.6 Priapizm Trazodon alan erkeklerde priapizm (6 saatten uzun süreli ağrılı ereksiyon) vakaları rapor edilmiştir. Priapizm, derhal tedavi edilmezse erektil dokuda geri dönüşü olmayan hasara neden olabilir. Ağrılı olsun ya da olmasın 4 saatten uzun süren ereksiyona sahip erkekler ilacı derhal bırakmalı ve acil tıbbi yardım almalıdır (bkz. Yan Etkiler (6.2), Doz Aşımı (10)). Trazodon, kendilerini priapizme yatkın hale getirebilecek koşulları olan erkeklerde (örn. orak hücreli anemi, multipl miyelom veya lösemi) veya penisinde anatomik deformasyon olan erkeklerde (örn. açılanma, kavernozal fibrozis veya Peyronie hastalığı) dikkatli kullanılmalıdır. 5.7 Mani veya Hipomaninin Aktivasyonu Bipolar bozukluğu olan hastalarda, depresif bir epizodu trazodon veya başka bir antidepresanla tedavi etmek, karma/manik bir epizodu hızlandırabilir. Antidepresanlarla tedavi edilen majör afektif bozukluğu olan hastaların küçük bir kısmında mani/hipomani aktivasyonu rapor edilmiştir. Trazodon tedavisine başlamadan önce, hastaları herhangi bir kişisel veya ailevi bipolar bozukluk, mani veya hipomani geçmişi açısından tarayın (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.3)). 5.8 Kesilme Sendromu Serotonerjik antidepresanların kesilmesinden sonra, özellikle de tedavinin aniden kesilmesinden sonra görülen advers reaksiyonlar şunları içerir: mide bulantısı, terleme, disforik ruh hali, sinirlilik, ajitasyon, baş dönmesi, duyu bozuklukları (örneğin, elektrik çarpması hissi gibi parestezi), titreme, anksiyete, konfüzyon, baş ağrısı, uyuşukluk, duygusal değişkenlik, uykusuzluk, hipomani, kulak çınlaması ve nöbetler. Mümkün olduğunda dozajın aniden kesilmesi yerine kademeli olarak azaltılması önerilir (Bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6)). 5.9 Bilişsel ve Motor Bozukluk Potansiyeli Trazodon, somnolans veya sedasyona neden olabilir ve potansiyel olarak tehlikeli görevlerin yerine getirilmesi için gereken zihinsel ve/veya fiziksel yeteneğe zarar verebilir. Hastalar, ilaç tedavisinin kendilerini olumsuz yönde etkilemediğinden makul ölçüde emin olana kadar, otomobiller de dahil olmak üzere tehlikeli makineleri kullanma konusunda uyarılmalıdır. 5.10 Açı Kapanması Glokomu Trazodon dahil birçok antidepresan ilacın kullanımı sonrasında oluşan gözbebeği genişlemesi, anatomik olarak dar açıları olan ve patent iridektomisi olmayan bir hastada açı kapanması atağını tetikleyebilir. Anatomik olarak dar açıları tedavi edilmemiş hastalarda trazodon dahil antidepresanların kullanımından kaçının. 5.11 Hiponatremi Trazodon dahil SNRI'lar ve SSRI'larla tedavi sonucunda hiponatremi ortaya çıkabilir. Serum sodyumunun 110 mmol/L'nin altında olduğu vakalar rapor edilmiştir. Hiponatreminin belirti ve semptomları arasında baş ağrısı, konsantrasyon güçlüğü, hafıza bozukluğu, kafa karışıklığı, halsizlik ve düşmelere neden olabilecek dengesizlik yer alır. Daha şiddetli ve/veya akut vakalarla ilişkili belirti ve semptomlar arasında halüsinasyon, senkop, nöbet, koma, solunum durması ve ölüm yer almaktadır. Çoğu durumda bu hiponatremi, uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması (SIADH) sendromunun sonucu gibi görünmektedir. Semptomatik hiponatremisi olan hastalarda trazodonu kesin ve uygun tıbbi müdahaleyi başlatın. Yaşlı hastalar, diüretik alan hastalar ve hacmi tükenmiş olanlar, SSRI'lar ve SNRI'lar ile hiponatremi gelişme riski daha yüksek olabilir (bkz. Spesifik Popülasyonlarda Kullanım (8.5)]. --- KUTUDAKİ UYARI: UYARI: İNTİHAR DÜŞÜNCELERİ ve DAVRANIŞLARI Antidepresanlar, kısa süreli çalışmalarda pediatrik ve genç erişkin hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı riskini arttırmıştır. Antidepresanla tedavi edilen tüm hastaları klinik kötüleşme ve intihar düşünceleri ve davranışlarının ortaya çıkması açısından yakından izleyin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1)). Trazodonun pediatrik hastalarda kullanımı onaylanmamıştır (bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.4)]. UYARI: İNTİHAR DÜŞÜNCELERİ ve DAVRANIŞLARI Kutulu uyarının tamamı için reçeteleme bilgilerinin tamamına bakın. * Antidepresanlar pediatrik ve genç erişkin hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı riskini artırdı (5.1) * Klinik kötüleşmeyi ve intihar düşüncesi ve davranışlarının ortaya çıkışını yakından izleyin (5.1) * Trazodonun pediyatrik hastalarda kullanımı onaylanmamıştır (8.4)
* Merkezi Sinir Sistemi Depresanları: Trazodon, alkol, barbitüratlar veya diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının etkilerini artırabilir (7). * CYP3A4 İnhibitörleri: Tolere edilebilirliğe göre trazodon dozunun azaltılmasını düşünün (2.5, 7). * CYP3A4 İndükleyicileri: Trazodon dozajının arttırılması gerekli olabilir (2.5, 7). * Digoksin veya Fenitoin: Artan digoksin veya fenitoin serum düzeylerini izleyin (7). * Warfarin: Artmış veya azalmış protrombin süresini izleyin (7). 7.1 Trazodon ile Klinik Açıdan Önemli Etkileşimleri Olan İlaçlar Tablo 3 Trazodon Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI'ler) ile Klinik Açıdan Önemli İlaç Etkileşimleri Klinik Etki MAOI'ler ve trazodon dahil serotonerjik ilaçların birlikte kullanımı serotonin sendromu riskini artırır. Müdahale Trazodon, linezolid veya intravenöz metilen mavisi gibi MAOI'ler de dahil olmak üzere MAOI'leri alan hastalarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4), Dozaj ve Uygulama (2.3, 2.4) ve Uyarılar ve Önlemler (5.2)). Örnekler izokarboksazid, moklobemid, fenelzin, selegilin, tranilsipromin Diğer Serotonerjik İlaçlar Klinik Etki Trazodon ve diğer serotonerjik ilaçlar da dahil olmak üzere serotonerjik ilaçların eş zamanlı kullanımı serotonin sendromu riskini artırır. Müdahale Hastaları, özellikle trazodon başlangıcı sırasında, serotonin sendromunun belirti ve semptomları açısından izleyin. Serotonin sendromu ortaya çıkarsa trazodon ve/veya eş zamanlı serotonerjik ilaçların kesilmesini düşünün (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)). Örnekler triptanlar, antidepresanlar (trisiklik ve serotonin alım inhibitörleri), fentanil, lityum, tramadol, triptofan, buspiron ve St. John's Wort Antiplatelet Ajanlar ve Antikoagülanlar Klinik Etki Trombositlerden serotonin salınımı hemostazda önemli bir rol oynar. Bir antiplatelet ajanın veya antikoagülanın trazodonla eş zamanlı kullanımı kanama riskini artırabilir. Müdahale Hastaları, trazodon ile antitrombosit ajanlar ve antikoagülanların eş zamanlı kullanımıyla artan kanama riski konusunda bilgilendirin. Varfarin alan hastalar için, trazodonu başlatırken veya durdururken uluslararası normalleştirilmiş oranı (INR) dikkatle izleyin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5)). Örnekler varfarin, rivaroksaban, dabigatran, klopidogrel Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri Klinik Etki Trazodon ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı, tek başına trazodon kullanımına kıyasla trazodon maruziyetini arttırmıştır. Müdahale Trazodon güçlü bir CYP3A4 inhibitörüyle birlikte kullanılıyorsa, kardiyak aritmiler de dahil olmak üzere advers reaksiyon riski artabilir ve daha düşük bir trazodon dozu düşünülmelidir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.5), Uyarılar ve Önlemler (5.3)). Örnekler itrakonazol, ketokonazol, klaritromisin, indinavir Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri Klinik Etki Trazodon ve güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı, tek başına trazodon kullanımına kıyasla trazodon maruziyetini azaltmıştır. Müdahale Hastalar, CYP3A4 indükleyicileri alırken trazodon dozunun arttırılmasına ihtiyaç olup olmadığını görmek için yakından izlenmelidir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.5)). Örnekler rifampin, karbamazepin, fenitoin, St. John's wort Digoksin ve Fenitoinin Klinik Etkisi Digoksin ve fenitoin dar terapötik indeksli ilaçlardır. Trazodonun eş zamanlı kullanımı digoksin veya fenitoin konsantrasyonlarını artırabilir. Müdahale Trazodonun eş zamanlı kullanımına başlamadan önce serum digoksin veya fenitoin konsantrasyonlarını ölçün. İzlemeye devam edin ve gerektiği şekilde digoksin veya fenitoin dozunu azaltın. Örnekler digoksin, fenitoin Merkezi Sinir Sistemi (CNS) Depresanları Klinik Etki Trazodon, CNS depresanlarına yanıtı artırabilir. Müdahale Hastalara, trazodonun alkol, barbitüratlar ve diğer MSS depresanlarına yanıtı artırabileceği konusunda uyarılmalıdır. Örnekler alkol, barbitüratlar QT Aralığının Uzaması Klinik Etki QT aralığını uzatan ilaçların eş zamanlı kullanımı trazodonun QT etkilerini artırabilir ve kardiyak aritmi riskini artırabilir. Müdahale Trazodonun QTc'yi uzattığı bilinen diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmasından kaçının (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3)). Örnekler Sınıf 1A antiaritmikler: kinidin, prokainamid, disopiramid; Sınıf 3 antiaritmikler: amiodaron, sotalol; Antipsikotikler: ziprasidon, klorpromazin, tioridazin; Antibiyotikler: gatifloksasin
