İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
ADVAIR HFA 45 mcg/21 mcg, ADVAIR HFA 115 mcg/21 mcg ve ADVAIR HFA 230 mcg/21 mcg, flutikazon propiyonat ve salmeterol ksinafoatın kombinasyonlarıdır. ADVAIR HFA'nın aktif bileşenlerinden biri, S- (florometil) kimyasal ismine sahip bir kortikosteroid olan flutikazon propiyonattır. 6a,9-difloro-11?,17-dihidroksi-16a-metil-3-oksoandrosta-1,4-dien-17p-karbotiyoat, 17-propiyonat ve aşağıdaki kimyasal yapı: Flutikazon propiyonat, moleküler ağırlığı 500.6 olan beyaz bir tozdur ve ampirik formülü C25H31F3O5S'dir. Suda pratik olarak çözünmez, dimetil sülfoksit ve dimetilformamidde serbestçe çözünür ve metanol ve %95 etanolde az çözünür. ADVAIR HFA'nın diğer aktif bileşeni, bir beta 2 -adrenerjik bronkodilatör olan salmeterol ksinafoattır. Salmeterol ksinafoat, salmeterolün 1-hidroksi-2-naftoik asit tuzunun rasemik formudur. 4-hidroksi-a 1 -[[[6-(4-fenilbütoksi)heksil]amino]metil]-1,3-benzendimetanol, 1-hidroksi-2-naftalenkarboksilat kimyasal ismine ve aşağıdaki kimyasal yapıya sahiptir: Salmeterol ksinafoat, molekül ağırlığı 603.8 olan beyaz bir tozdur ve ampirik formülü C25H37NO4 *C11H8O3'tür. Metanolde serbestçe çözünür; etanol, kloroform ve izopropanolde az çözünür; ve suda az çözünür. ADVAIR HFA, bir sayaçla donatılmış, basınçlı, ölçülü dozlu bir aerosol kutusu içeren, açık mor kapaklı, mor plastik bir inhalatördür. Her kutu, HFA-134a (1,1,1,2-tetrafloroetan) itici gazında mikronize flutikazon propiyonat ve mikronize salmeterol ksinafoatın mikrokristalin bir süspansiyonunu içerir. Başka hiçbir yardımcı madde içermez. Kullanıma hazır hale getirme işleminden sonra, inhalatörün her çalıştırılması, valften 75 mg süspansiyon içinde 50, 125 veya 250 mcg flutikazon propiyonat ve 25 mcg salmeterol iletir. Her çalıştırma, aktüatörden 45, 115 veya 230 mcg flutikazon propiyonat ve 21 mcg salmeterol sağlar. Yirmi bir mikrogram (21 mcg) salmeterol bazı, 30.45 mcg salmeterol ksinafoata eşdeğerdir. Akciğere iletilen ilacın gerçek miktarı, inhalerin çalıştırılması ile dağıtım sistemi aracılığıyla alınan nefes arasındaki koordinasyon gibi hasta faktörlerine bağlı olacaktır. ADVAIR HFA'yı ilk kullanımdan önce yüzünüzden uzağa 4 sprey püskürterek ve her spreyden önce 5 saniye iyice çalkalayarak kullanıma hazırlayın. İnhalerin 4 haftadan daha uzun süre kullanılmadığı veya düşürüldüğü durumlarda, her spreyden önce 5 saniye boyunca iyice çalkalayarak, yüzden uzaktaki havaya 2 sprey püskürterek inhaleri tekrar kullanıma hazırlayın. Gözlere püskürtmekten kaçının. Flutikazon kimyasal yapısı Salmeterol kimyasal yapısı
ADVAIR HFA, 12 yaş ve üzeri yetişkin ve ergen hastalarda astım tedavisinde endikedir. ADVAIR HFA, inhale kortikosteroid (ICS) gibi uzun süreli astım kontrol ilaçları ile yeterince kontrol edilemeyen veya hastalıkları hem ICS hem de uzun etkili beta 2-adrenerjik agonist (LABA) ile tedaviye başlanmasını gerektiren hastalarda kullanılmalıdır. Kullanım Sınırlamaları ADVAIR HFA, akut bronkospazmın giderilmesinde endike değildir. ADVAIR HFA, flutikazon propiyonat, inhale bir kortikosteroid ve 12 yaş ve üzeri yetişkin ve ergen hastalarda astım tedavisinde endike olan, uzun etkili bir beta 2?adrenerjik agonist (LABA) olan salmeterolün bir kombinasyonudur. (1) Kullanım sınırlamaları: Akut bronkospazmın giderilmesi için endike değildir. (1)
* Yalnızca oral inhalasyon için. ( 2.1 ) * 12 yaş ve üzeri yetişkin ve ergen hastalar: Günde iki kez ADVAIR HFA 45 mcg/21 mcg, ADVAIR HFA 115 mcg/21 mcg veya ADVAIR HFA 230 mcg/21 mcg'nin 2 inhalasyonu. (2.2) * Başlangıç ??dozu astımın şiddetine göre belirlenir. ( 2.2 ) 2.1 Uygulama Bilgisi ADVAIR HFA yalnızca oral inhalasyon yoluyla uygulanmalıdır. Teneffüs ettikten sonra, orofaringeal kandidiyaz riskini azaltmak için yutmadan ağzınızı suyla çalkalayın. İlk kullanımdan önce Prime ADVAIR HFA'yı yüzden uzakta havaya 4 sprey püskürterek ve her spreyden önce 5 saniye iyice çalkalayarak hazırlayın. İnhalerin 4 haftadan daha uzun süre kullanılmadığı veya düşürüldüğü durumlarda, her spreyden önce 5 saniye boyunca iyice çalkalayarak, yüzden uzaktaki havaya 2 sprey püskürterek inhaleri tekrar kullanıma hazırlayın. Gözlere püskürtmekten kaçının. 2.2 Önerilen Dozaj Yetişkin ve 12 yaş ve üzeri ergen hastalar: Yaklaşık 12 saat arayla günde iki kez 2 oral inhalasyon. Önerilen maksimum doz günde iki kez ADVAIR HFA 230 mcg/21 mcg'nin 2 inhalasyonudur. Genel Dozaj Önerisi ADVAIR HFA'nın başlangıç ??dozaj gücünü seçerken, ICS dozajı da dahil olmak üzere önceki astım tedavisine dayalı olarak hastaların hastalık ciddiyetinin yanı sıra hastanın astım semptomları üzerindeki mevcut kontrolünü ve gelecekteki alevlenme riskini de göz önünde bulundurun. Dozlar arasındaki dönemde astım semptomları ortaya çıkarsa, derhal rahatlama sağlamak için inhale, kısa etkili bir beta 2 -agonist kullanılmalıdır. ADVAIR HFA'nın inhale uygulanmasını takiben astım kontrolünde iyileşme, tedaviye başladıktan sonraki 30 dakika içinde ortaya çıkabilir, ancak maksimum fayda, tedaviye başladıktan sonra 1 hafta veya daha uzun süre elde edilemeyebilir. Bireysel hastalar değişken bir başlangıç ??süresi ve semptomların hafifleme derecesi yaşayacaklardır. 2 haftalık tedaviden sonra başlangıç ??dozajına yeterli yanıt vermeyen hastalarda, ADVAIR HFA'nın mevcut gücünün daha yüksek bir güçle değiştirilmesi astım kontrolünde ilave iyileşme sağlayabilir. Daha önce etkili olan bir dozaj rejimi astım kontrolünde yeterli iyileşme sağlayamazsa, terapötik rejim yeniden değerlendirilmeli ve ek tedavi seçenekleri (örn. ADVAIR HFA'nın mevcut gücünün daha yüksek bir kuvvetle değiştirilmesi, ek ICS eklenmesi, oral kortikosteroid tedavisine başlanması düşünülmelidir. ADVAIR HFA'nın reçete edilen dozunun daha sık uygulanması veya daha fazla sayıda inhalasyon (günde iki kez 2 inhalasyondan fazla) bazı hastaların daha yüksek salmeterol dozlarıyla olumsuz etkiler yaşama olasılığı daha yüksek olduğundan önerilmez. ADVAIR HFA kullanan hastalar herhangi bir nedenle ek LABA kullanmamalıdır. [Bkz. Uyarılar ve Önlemler ( 5.3 , 5.12 ).]
ADVAIR HFA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir: * Yoğun önlemlerin gerekli olduğu status astmatikus veya diğer akut astım ataklarının birincil tedavisi (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)]. * Bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.11), Olumsuz Reaksiyonlar (6.2), Açıklama (11)]. * Status astmatikus veya yoğun önlemler gerektiren akut astım ataklarının birincil tedavisi. ( 4 ) * Herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılık. (4)
Aşağıdaki klinik açıdan anlamlı advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmıştır: * Ciddi astımla ilişkili olaylar - hastaneye yatışlar, entübasyonlar, ölüm [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1)] * Orofaringeal kandidiyaz [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4)] * KOAH hastalarında pnömoni (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5)] * İmmünsüpresyon ve enfeksiyon riski [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.6)] * Hiperkortisizm ve adrenal supresyon (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.8)) * Kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemi etkileri [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.12)] * Kemik mineral yoğunluğunda azalma [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.13)] * Büyüme etkileri [bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.14)] * Glokom ve katarakt (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.15)] En sık görülen advers reaksiyonlar (insidans ?%3) şunları içerir: üst solunum yolu enfeksiyonu veya inflamasyonu, boğaz tahrişi, ses kısıklığı, baş ağrısı, baş dönmesi, bulantı ve kusma. (6.1) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-888-825-5249 numaralı telefondan GlaxoSmithKline veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik araştırmalarında gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik araştırmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. 12 Yaş ve Üzeri Yetişkin ve Ergen Denekler Tablo 2'de ADVAIR HFA ile ilişkili advers reaksiyonların görülme sıklığı, iki adet 12 haftalık, plasebo kontrollü, ABD klinik çalışmasına (Deneme 1 ve 3) ve 1 aktif kontrollü 12 haftalık ABD klinik çalışmasına (Deneme 2) dayanmaktadır. Toplam 1.008 yetişkin ve astımlı ergen (556 kadın ve 452 erkek) daha önce tek başına albuterol, salmeterol veya ICS ile tedavi edilmiş olanlar, günde iki kez 2 inhalasyon ADVAIR HFA 45 mcg/21 mcg veya ADVAIR HFA 115 mcg/21 mcg, flutikazon propiyonat CFC inhalasyon aerosolü (44 veya 110 mcg dozlar), salmeterol CFC inhalasyon aerosolü 21 mcg, veya plasebo HFA inhalasyon aerosolü. Ortalama maruz kalma süresi aktif tedavi gruplarında 71 ila 81 gün iken plasebo grubunda 51 gündü. Tablo 2. Astımlı Yetişkin ve Ergen Bireylerde ?%3 İnsidans ile ADVAIR HFA ile Advers Reaksiyonlar ADVAIR HFA Flutikazon Propiyonat CFC İnhalasyon Aerosol Salmeterol CFC İnhalasyon Aerosol Plasebo HFA İnhalasyon Aerosol 45 mcg/21 mcg (n = 187) % 115 mcg/21 mcg (n = 94) % 44 mcg (n = 186) % 110 mcg (n = 91) % 21 mcg (n = 274) % (n = 176) % Kulak, burun, ve boğaz Üst solunum yolu enfeksiyonu 16 24 13 15 17 13 Boğaz tahrişi 9 7 12 13 9 7 Üst solunum yolu iltihabı 4 4 3 7 5 3 Ses kısıklığı/ses kısıklığı 3 1 2 0 1 0 Alt solunum yolu Viral solunum yolu enfeksiyonu 3 5 4 5 3 4 Nörolojik Baş ağrısı 21 15 24 16 20 11 Baş dönmesi 4 1 1 0 <1 0 Gastrointestinal Bulantı ve kusma 5 3 4 2 2 3 Viral gastrointestinal enfeksiyon 4 2 2 0 1 2 Gastrointestinal belirtiler ve semptomlar 3 2 2 1 1 1 Kas-iskelet sistemi Kas-iskelet sistemi ağrısı 5 7 8 2 4 4 Kas ağrısı 4 1 1 1 3 <1 12 haftalık Deneme 4'te bildirilen yaygın advers reaksiyonların görülme sıklığı ABD dışı Daha önce ICS ile tedavi edilmiş ve günde iki kez 2 inhalasyon ADVAIR HFA 230 mcg/21 mcg, flutikazon propiyonat CFC inhalasyon aerosolü 220 mcg veya 1 inhalasyon ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg ile tedavi edilen 509 denekte yapılan klinik çalışma, Tablo 2'de bildirilen vakalara benzerdir. Ek Advers Reaksiyonlar ADVAIR HFA alan gruplarda %1 ila %3 görülme sıklığı ile meydana gelen ve plaseboya göre daha yüksek bir sıklıkta meydana gelen, araştırmacılar tarafından ilaçla ilişkili olarak kabul edilse de edilmese de daha önce listelenmeyen diğer advers reaksiyonlar aşağıdakileri içerir: taşikardi, aritmiler, miyokard enfarktüsü, ameliyat sonrası komplikasyonlar, yaralar ve yırtılmalar, yumuşak doku yaralanmaları, kulak belirti ve semptomları, burun akıntısı/geniz sonrası akıntı, burun kanaması, burun tıkanıklığı/tıkanıklığı, larenjit, tanımlanmamış orofaringeal plaklar, burun kuruluğu, kilo alımı, Alerjik göz bozuklukları, gözde ödem ve şişlik, gastrointestinal rahatsızlık ve ağrı, dişlerde rahatsızlık ve ağrı, ağız/boğazda kandidiyaz, tükürük azalması, gastrointestinal enfeksiyonlar, dişlerin sert dokusunda bozukluklar, karında rahatsızlık ve ağrı, ağızda anormallikler, eklem ağrısı ve eklem romatizması, kas krampları ve spazmları, kas-iskelet sistemi iltihabı, kemik ve iskelet ağrısı, kas yaralanmaları, uyku bozuklukları, migren, alerji ve alerjik reaksiyonlar, viral enfeksiyonlar, bakteriyel enfeksiyonlar, kandidiyazis belirtilmemiş bölge, tıkanıklık, iltihaplanma, bakteriyel üreme enfeksiyonları, alt solunum yolu belirti ve semptomları, alt solunum yolu enfeksiyonları, alt solunum yolu kanaması, egzama, dermatit ve dermatoz, idrar yolu enfeksiyonları. Laboratuvar Test Anormallikleri Deneme 3'te ADVAIR HFA alan yetişkinler ve ergenler arasında daha fazla hiperglisemi raporu vardı, ancak bu Deneme 1 ve 2'de görülmedi. 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Klinik çalışmalardan bildirilen advers reaksiyonlara ek olarak, endikasyona bakılmaksızın herhangi bir ADVAIR, flutikazon propiyonat ve/veya salmeterol formülasyonunun onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bu olaylar, ciddiyetleri, raporlama sıklıkları veya ADVAIR, flutikazon propiyonat ve/veya salmeterol veya bu faktörlerin bir kombinasyonu ile nedensel bağlantıları nedeniyle dahil edilmek üzere seçilmiştir. Kardiyovasküler Aritmiler (atriyal fibrilasyon, ekstrasistoller, supraventriküler taşikardi dahil), hipertansiyon, ventriküler taşikardi. Kulak Burun Boğaz Ses kısıklığı, kulak ağrısı, yüzde ve orofaringeal ödem, paranazal sinüs ağrısı, rinit, boğaz ağrısı, bademcik iltihabı. Endokrin ve Metabolik Cushing sendromu, Cushingoid özellikler, çocuklarda/ergenlerde büyüme hızının azalması, hiperkortisizm, osteoporoz. Göz Kataraktı, glokom. Gastrointestinal Dispepsi, kserostomi. Hepatobilier Sistem ve Pankreas Anormal karaciğer fonksiyon testleri. Bağışıklık Sistemi Döküntü ve nadir görülen anjiyoödem, bronkospazm ve anafilaksi olaylarını içeren ani ve gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları. Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Özofagus kandidiyazı. Kas-iskelet sistemi Sırt ağrısı, miyozit. Nöroloji Parestezi, huzursuzluk. Bölgeye Özgü Olmayan Ateş, solukluk. Psikiyatri Ajitasyon, saldırganlık, anksiyete, depresyon. Hiperaktivite ve sinirlilik de dahil olmak üzere davranış değişiklikleri çok nadir olarak ve esas olarak çocuklarda rapor edilmiştir. Solunum Astımı; astım alevlenmesi; göğüs tıkanıklığı; göğüs gerginliği; öksürük; nefes darlığı; acil bronkospazm; grip; paradoksal bronkospazm; soluk borusu iltihabı; hırıltı; akciğer iltihaplanması; Laringeal spazm, tahriş veya stridor veya boğulma gibi şişme gibi üst solunum semptomları raporları. Cilt Kontakt dermatit, kontüzyonlar, ekimozlar, fotodermatit, kaşıntı. Ürogenital Dismenore, düzensiz adet döngüsü, pelvik inflamatuar hastalık, vajinal kandidiyaz, vajinit, vulvovajinit.
* LABA monoterapisi astımla ilişkili ciddi olayların riskini artırır. (5.1) * Akut kötüleşen astımda veya akut semptomları tedavi etmek için başlamayın. (5.2) * Doz aşımı riski nedeniyle LABA içeren ek bir ilaçla birlikte kullanmayın. (5.3) * Ağız ve yutakta Candida albicans enfeksiyonu meydana gelebilir. Hastaları periyodik olarak izleyin. Riski azaltmak için hastaya, inhalasyondan sonra yutmadan ağzını suyla çalkalamasını önerin. (5.4) * KOAH'lı hastalarda pnömoni riskinin artması. Hastaları pnömoni belirtileri ve semptomları açısından izleyin. (5.5) * Enfeksiyonların potansiyel olarak kötüleşmesi (örn. mevcut tüberküloz; mantar, bakteri, virüs veya parazit enfeksiyonları; oküler herpes simpleks). Bu enfeksiyonları olan hastalarda dikkatli kullanın. Duyarlı hastalarda su çiçeği veya kızamığın daha ciddi ve hatta ölümcül seyri ortaya çıkabilir. (5.6) * Sistemik kortikosteroidlerden geçiş sırasında adrenal fonksiyonun bozulması riski. ADVAIR HFA'ya geçiş yapılıyorsa, hastaları sistemik kortikosteroidlerden yavaşça azaltın. (5.7) * Duyarlı kişilerde çok yüksek dozlarda veya düzenli dozlarda hiperkortisizm ve adrenal supresyon meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler meydana gelirse ADVAIR HFA'yı yavaşça bırakın. ( 5.8 ) * Paradoksal bronkospazm meydana gelirse ADVAIR HFA'yı bırakın ve alternatif tedaviye başlayın. (5.10) * Beta-adrenerjik stimülasyon nedeniyle kardiyovasküler veya merkezi sinir sistemi bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanın. ( 5.12 ) * Başlangıçta ve sonrasında periyodik olarak kemik mineral yoğunluğundaki azalmayı değerlendirin. ( 5.13 ) * Pediyatrik hastaların büyümesini izleyin. (5.14) * İnhale kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımı sonucu glokom ve katarakt oluşabilir. Oküler semptomlar gelişen veya ADVAIR HFA'yı uzun süre kullanan hastalarda bir göz doktoruna başvurmayı düşünün. ( 5.15 ) * Eozinofilik durumlara, hipokalemiye ve hiperglisemiye karşı dikkatli olun. (5.16, 5.18) * Konvulsif bozuklukları, tirotoksikozu, diyabeti ve ketoasidozu olan hastalarda dikkatli kullanın. ( 5.17 ) 5.1 Astımla İlgili Ciddi Olaylar - Hastaneye Yatışlar, Entübasyonlar, Ölüm LABA'nın astım için monoterapi olarak (ICS olmadan) kullanımı, astımla ilişkili ölüm riskinde artış ile ilişkilidir (bkz. Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması (SMART)]. Kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen veriler ayrıca LABA'nın monoterapi olarak kullanılmasının pediatrik ve ergen hastalarda astımla ilişkili hastaneye yatış riskini artırdığını göstermektedir. Bu bulguların LABA monoterapisinin sınıf etkisi olduğu düşünülmektedir. LABA, ICS ile sabit doz kombinasyonunda kullanıldığında, büyük klinik çalışmalardan elde edilen veriler, astımla ilişkili ciddi olayların (hastaneye yatış, entübasyon, ölüm) riskinde anlamlı bir artış göstermemektedir. tek başına ICS ile karşılaştırıldığında (bkz. İnhale Kortikosteroid/Uzun Etkili Beta 2 -adrenerjik Agonistlerle Ciddi Astımla İlgili Olaylar). İnhale Kortikosteroid/Uzun Etkili Beta 2 -adrenerjik Agonistlerle Ciddi Astımla İlgili Olaylar Dört (4) Astımlı hastalarda tek başına ICS ile karşılaştırıldığında LABA'nın ICS ile sabit doz kombinasyonunda kullanılması durumunda astımla ilişkili ciddi olayların riskini değerlendirmek için büyük, 26 haftalık, randomize, çift kör, aktif kontrollü klinik güvenlik çalışmaları yürütülmüştür. Üç (3) denemeler 12 yaş ve üzeri yetişkin ve ergen denekleri içeriyordu: 1 araştırma flutikazon propiyonat/salmeterol inhalasyon tozunu flutikazon propiyonat inhalasyon tozuyla karşılaştırdı, 1 araştırma mometazon furoat/formoterolü mometazon furoatla karşılaştırdı ve 1 araştırma budesonid/formoterolü budesonidle karşılaştırdı. Dördüncü deneme, 4 ila 11 yaşları arasındaki pediatrik denekleri içeriyordu ve flutikazon propiyonat/salmeterol inhalasyon tozunu flutikazon propiyonat inhalasyon tozuyla karşılaştırdı. 4 araştırmanın tümü için birincil güvenlik son noktası, astımla ilişkili ciddi olaylardı (hastaneye yatışlar, entübasyonlar, ölüm). Kör bir karar komitesi olayların astımla ilgili olup olmadığını belirledi. Yetişkin ve ergenlere yönelik 3 çalışma, 2,0'lık bir risk marjını dışlayacak şekilde tasarlandı ve pediatrik çalışma, 2,7'lik bir risk marjını dışlayacak şekilde tasarlandı. Her bir deneme önceden belirlenmiş amacına ulaştı ve ICS/LABA'nın tek başına ICS'den daha aşağı olmadığını gösterdi. 3 yetişkin ve ergen çalışmasının meta-analizi, tek başına İKS ile karşılaştırıldığında ICS/LABA sabit doz kombinasyonu ile astımla ilişkili ciddi olay riskinde anlamlı bir artış göstermedi (Tablo 1). Bu çalışmalar, ICS ile karşılaştırıldığında ICS/LABA ile astımla ilişkili ciddi olayların tüm riskini dışlayacak şekilde tasarlanmamıştır. Tablo 1. 12 Yaş ve Üzeri Astımı Olan Bireylerde Ciddi Astımla İlgili Olayların Meta-analizi ICS = İnhale Kortikosteroid; LABA = Uzun Etkili Beta 2 -adrenerjik Agonist. a En az 1 doz çalışma ilacı almış olan randomize denekler. Analiz için kullanılan planlı tedavi. b İlk olaya kadar geçen süre için Cox orantılı tehlikeler modeli kullanılarak tahmin edilmiştir ve temel tehlikeler 3 denemenin her biri tarafından sınıflandırılmıştır. c Çalışma ilacının ilk kullanımından sonraki 6 ay içinde veya çalışma ilacının son tarihinden 7 gün sonra (hangisi daha sonraysa) olay meydana gelen deneklerin sayısı. Deneklerin bir veya daha fazla olayı olabilir ancak analiz için yalnızca ilk olay sayıldı. Olayların astımla ilgili olup olmadığına tek, kör, bağımsız bir karar komitesi karar verdi. ICS/LABA (n = 17.537) a ICS (n = 17.552) a ICS/LABA vs. ICS Tehlike Oranı (%95 GA) b Astıma bağlı ciddi olay c 116 105 1,10 (0,85, 1,44) Astıma bağlı ölüm 2 0 Astıma bağlı entübasyon (endotrakeal) 1 2 Astıma bağlı hastaneye yatış (?24 saat yatış) 115 105 Pediatrik güvenlik çalışmasına ICS/LABA (flutikazon propiyonat/salmeterol inhalasyon tozu) veya ICS (flutikazon propiyonat inhalasyon tozu) alan 4 ila 11 yaş arası 6.208 pediatrik denek dahil edilmiştir. Bu çalışmada, ICS/LABA'ya randomize edilen 27/3.107 (%0.9) denek ve ICS'ye randomize edilen 21/3.101 (%0.7) denek, astımla ilişkili ciddi bir olay yaşadı. Astıma bağlı ölüm veya entübasyon yaşanmadı. ICS/LABA, önceden belirlenmiş risk marjına (2,7) dayalı olarak, ilk olaya kadar geçen sürenin tahmini tehlike oranı 1,29 (%95 CI: 0,73, 2,27) ile ICS ile karşılaştırıldığında astımla ilişkili ciddi bir olayda anlamlı düzeyde artış göstermedi. Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması (SMART) 28 haftalık, plasebo kontrollü, ABD Her biri olağan astım tedavisine eklenen salmeterolün güvenliğini plaseboyla karşılaştıran çalışma, salmeterol alan hastalarda astımla ilişkili ölümlerde artış olduğunu gösterdi (salmeterol ile tedavi edilen hastalarda 13/13.176'ya karşı plasebo ile tedavi edilen hastalarda 3/13.179; bağıl risk: 4,37 [%95 GA: 1.25, 15.34]). SMART'ta arka plan ICS'nin kullanılması gerekli değildi. Astıma bağlı ölüm riskinin artması, LABA monoterapisinin sınıf etkisi olarak kabul edilir. 5.2 Hastalığın Kötüleşmesi ve Akut Epizodlar Hızla kötüleşen veya potansiyel olarak yaşamı tehdit eden astım atakları sırasında ADVAIR HFA'ya başlanmamalıdır. ADVAIR HFA, astımı akut olarak kötüleşen hastalarda araştırılmamıştır. Bu ayarda ADVAIR HFA'nın başlatılması uygun değildir. ADVAIR HFA'nın bir bileşeni olan salmeterol, astımı anlamlı derecede kötüleşen veya akut olarak kötüleşen hastalarda başlatıldığında ölümler de dahil olmak üzere ciddi akut solunum olayları rapor edilmiştir. Çoğu durumda, bunlar şiddetli astımı olan hastalarda meydana gelmiştir (örneğin, kortikosteroid bağımlılığı öyküsü olan, düşük solunum fonksiyonu, entübasyon, mekanik ventilasyon, sık hastaneye yatış, daha önce yaşamı tehdit eden akut astım alevlenmeleri olan hastalar). ve astımı akut olarak kötüleşen bazı hastalarda (örn., semptomları önemli ölçüde artan hastalar; inhale, kısa etkili beta 2 -agonistlere olan ihtiyacın artması; olağan ilaçlara yanıtın azalması; sistemik kortikosteroidlere olan ihtiyacın artması; yakın zamanda acil servise başvurular; akciğer fonksiyonunun bozulması). Ancak bu olaylar daha az şiddetli astımı olan birkaç hastada da meydana geldi. Bu raporlardan salmeterolün bu olaylara katkısı olup olmadığını belirlemek mümkün değildi. İnhale, kısa etkili beta 2 -agonistlerin artan kullanımı, astımın kötüleştiğinin bir göstergesidir. Bu durumda hastanın, ADVAIR HFA'nın mevcut gücünün daha yüksek bir güçle değiştirilmesi, ek ICS eklenmesi veya sistemik kortikosteroidlerin başlatılmasına yönelik olası ihtiyaçlara özellikle dikkat edilerek tedavi rejiminin yeniden değerlendirilmesi ile derhal yeniden değerlendirilmesi gerekir. Hastalar ADVAIR HFA'yı günde iki kez 2 inhalasyondan fazla kullanmamalıdır. ADVAIR HFA, akut semptomların giderilmesi için, yani akut bronkospazm ataklarının tedavisi için kurtarma tedavisi olarak kullanılmamalıdır. ADVAIR HFA, akut semptomların giderilmesinde araştırılmamıştır ve bu amaçla ekstra dozlar kullanılmamalıdır. Akut semptomlar, inhale, kısa etkili bir beta 2 -agonist ile tedavi edilmelidir. ADVAIR HFA ile tedaviye başlarken, düzenli olarak (örn. günde 4 kez) oral veya inhale, kısa etkili beta 2 -agonistleri alan hastalara, bu ilaçların düzenli kullanımını bırakmaları talimatı verilmelidir. 5.3 ADVAIR HFA'nın Aşırı Kullanımından Kaçının ve Diğer Uzun Etkili Beta 2 -agonistlerle Birlikte Kullanımdan Kaçının ADVAIR HFA, önerilenden daha sık, önerilenden daha yüksek dozlarda veya LABA içeren diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır; aşırı doz meydana gelebilir. İnhale sempatomimetik ilaçların aşırı kullanımıyla ilişkili olarak klinik olarak anlamlı kardiyovasküler etkiler ve ölümler rapor edilmiştir. ADVAIR HFA kullanan hastalar, herhangi bir nedenle LABA içeren başka bir ilacı (örn. salmeterol, formoterol fumarat, arformoterol tartrat, indacaterol) kullanmamalıdır. 5.4 Orofaringeal Kandidiyaz Klinik çalışmalarda, ADVAIR HFA ile tedavi edilen hastalarda Candida albicans'ın neden olduğu lokalize ağız ve farenks enfeksiyonlarının gelişimi meydana gelmiştir. Böyle bir enfeksiyon geliştiğinde, ADVAIR HFA tedavisi devam ederken uygun lokal veya sistemik (yani oral) antifungal tedavi ile tedavi edilmelidir, ancak bazı durumlarda ADVAIR HFA tedavisinin kesilmesi gerekebilir. Orofaringeal kandidiyazis riskinin azaltılmasına yardımcı olmak için, inhalasyondan sonra hastaya ağzını yutmadan suyla çalkalamasını önerin. 5.5 Pnömoni Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda flutikazon propiyonat ve ADVAIR DISKUS dahil kortikosteroidlerin inhale uygulanmasını takiben pnömoni dahil alt solunum yolu enfeksiyonları rapor edilmiştir. KOAH'lı 1.579 hastada yapılan 2 tekrarlı 1 yıllık çalışmada, ADVAIR DISKUS 250 mcg/50 mcg (%7) alan hastalarda, 50 mcg salmeterol (%3) alanlara göre daha yüksek pnömoni insidansı rapor edilmiştir. ADVAIR DISKUS ile tedavi edilen hastalarda pnömoni insidansı, 65 yaş üstü hastalarda (%9) 65 yaş altı hastalarla (%4) karşılaştırıldığında daha yüksekti. KOAH'lı 6.184 hastada yapılan 3 yıllık bir çalışmada, ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg alan hastalarda plaseboya kıyasla daha yüksek pnömoni insidansı rapor edilmiştir (ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg ile %16, flutikazon propiyonat 500 mcg ile %14, salmeterol 50 mcg ile %11, ve plasebo ile %9). ADVAIR DISKUS 250 mcg/50 mcg ile yapılan 1 yıllık çalışmalarda görülene benzer şekilde, pnömoni insidansı 65 yaşın üzerindeki kişilerde daha yüksekti (ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg ile %18'e karşılık plasebo ile %10) 65 yaşın altındaki kişilerle karşılaştırıldığında (ADVAIR DISKUS 500 mcg/50 mcg ile %14, plasebo ile %8). 5.6 Bağışıklık Sisteminin Baskılanması ve Enfeksiyon Riski Bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar kullanan kişiler, sağlıklı kişilere göre enfeksiyonlara daha duyarlıdır. Örneğin suçiçeği ve kızamık, kortikosteroid kullanan duyarlı çocuklarda veya yetişkinlerde daha ciddi ve hatta ölümcül seyredebilir. Bu hastalıklara yakalanmamış veya uygun şekilde aşılanmamış çocuk veya yetişkinlerde, maruziyetten kaçınmak için özel dikkat gösterilmelidir. Kortikosteroid uygulamasının dozunun, yolunun ve süresinin, yaygın enfeksiyon gelişme riskini nasıl etkilediği bilinmemektedir. Altta yatan hastalığın ve/veya önceki kortikosteroid tedavisinin riske katkısı da bilinmemektedir. Bir hasta suçiçeğine maruz kalırsa, varisella zoster immün globulin (VZIG) ile profilaksi endike olabilir. Bir hasta kızamığa maruz kalırsa, havuzlanmış intramüsküler immünoglobulin (IG) ile profilaksi endike olabilir. (VZIG ve IG reçeteleme bilgilerinin tamamı için ilgili prospektüslere bakın.) Suçiçeği gelişirse, antiviral ajanlarla tedavi düşünülebilir. Solunum yollarında aktif veya hareketsiz tüberküloz enfeksiyonu olan hastalarda ICS dikkatli kullanılmalıdır; sistemik mantar, bakteriyel, viral veya paraziter enfeksiyonlar; veya oküler herpes simpleks. 5.7 Hastaların Sistemik Kortikosteroid Tedavisinden Transferi HPA Supresyonu/Adrenal Yetmezlik Astımlı hastalarda adrenal yetmezliğe bağlı ölümler meydana geldiğinden, sistemik olarak aktif kortikosteroidlerden ICS'ye transfer edilen hastalar için özel dikkat gereklidir. Sistemik kortikosteroidlerden sistemik olarak daha az kullanılabilir İKS'ye geçiş sırasında ve sonrasında. Sistemik kortikosteroidlerin kesilmesinden sonra hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) fonksiyonunun iyileşmesi için birkaç ay gerekir. Daha önce 20 mg veya daha fazla prednizon (veya eşdeğeri) tedavisini sürdüren hastalar, özellikle sistemik kortikosteroidleri neredeyse tamamen kesildiğinde en duyarlı kişiler olabilir. HPA'nın baskılandığı bu dönemde hastalar travma, ameliyat veya enfeksiyona (özellikle gastroenterit) veya şiddetli elektrolit kaybıyla ilişkili diğer koşullara maruz kaldıklarında adrenal yetmezlik belirtileri ve semptomları sergileyebilirler. ADVAIR HFA bu ataklar sırasında astım semptomlarını kontrol edebilse de, önerilen dozlarda sistemik olarak normal fizyolojik miktarlardan daha az miktarda glukokortikoid sağlar ve bu acil durumlarla başa çıkmak için gerekli olan mineralokortikoid aktivitesini SAĞLAMAZ. Stres veya şiddetli astım atağı dönemlerinde, sistemik kortikosteroid tedavisini bırakan hastalara, oral kortikosteroid tedavisine (büyük dozlarda) derhal devam etmeleri ve daha fazla bilgi için doktorlarıyla temasa geçmeleri talimatı verilmelidir. Bu hastalara ayrıca stres veya şiddetli astım atağı dönemlerinde ek sistemik kortikosteroidlere ihtiyaç duyabileceklerini belirten bir uyarı kartı taşımaları talimatı verilmelidir. Oral kortikosteroidlere ihtiyaç duyan hastalar, ADVAIR HFA'ya geçtikten sonra sistemik kortikosteroid kullanımından yavaş yavaş kesilmelidir. ADVAIR HFA tedavisi sırasında günlük prednizon dozunun haftalık olarak 2,5 mg azaltılmasıyla prednizon azaltımı gerçekleştirilebilir. Akciğer fonksiyonu (1 saniyedeki ortalama zorlu ekspiratuar hacim [FEV 1 ] veya sabah zirve ekspiratuar akışı [AM PEF]), beta-agonist kullanımı ve astım semptomları, oral kortikosteroidlerin kesilmesi sırasında dikkatle izlenmelidir. Ayrıca hastalar yorgunluk, bitkinlik, halsizlik, bulantı, kusma ve hipotansiyon gibi adrenal yetmezlik belirti ve semptomları açısından da gözlemlenmelidir. Daha Önce Sistemik Kortikosteroidler Tarafından Bastırılan Alerjik Durumların Ortaya Çıkarılması Hastaların sistemik kortikosteroid tedavisinden ADVAIR HFA'ya transferi, daha önce sistemik kortikosteroid tedavisi tarafından baskılanan alerjik durumların (örn. rinit, konjonktivit, egzama, artrit, eozinofilik durumlar). Kortikosteroid Yoksunluk Semptomları Oral kortikosteroidlerin kesilmesi sırasında bazı hastalar, solunum fonksiyonunun korunmasına ve hatta iyileşmesine rağmen sistemik olarak aktif kortikosteroid yoksunluğu semptomları (örn. eklem ve/veya kas ağrısı, halsizlik, depresyon) yaşayabilir. 5.8 Hiperkortisizm ve Adrenal Supresyon ADVAIR HFA'nın bir bileşeni olan flutikazon propiyonat, terapötik açıdan eşdeğer oral prednizon dozlarına kıyasla HPA fonksiyonunu daha az baskılayarak astım semptomlarının kontrol altına alınmasına yardımcı olur. Flutikazon propiyonat dolaşıma emildiği ve daha yüksek dozlarda sistemik olarak aktif olabileceği için, ADVAIR HFA'nın HPA fonksiyon bozukluğunu en aza indirmedeki yararlı etkileri yalnızca önerilen dozajlar aşılmadığında ve bireysel hastalar en düşük etkili doza titre edildiğinde beklenebilir. Flutikazon propiyonat plazma seviyeleri ile uyarılmış kortizol üretimi üzerindeki inhibitör etkiler arasındaki ilişki, flutikazon propiyonat inhalasyon aerosolü ile 4 haftalık tedaviden sonra gösterilmiştir. Kortizol üretimi üzerindeki etkilere karşı bireysel duyarlılık mevcut olduğundan, doktorlar ADVAIR HFA'yı reçete ederken bu bilgiyi dikkate almalıdır. Hassas hastalarda ICS'nin anlamlı sistemik absorpsiyon olasılığı nedeniyle ADVAIR HFA ile tedavi edilen hastalar, sistemik kortikosteroid etkilerine dair herhangi bir kanıt açısından dikkatle gözlemlenmelidir. Yetersiz adrenal yanıtın kanıtlanması açısından hastaların ameliyat sonrası veya stres dönemlerinde gözlemlenmesine özellikle dikkat edilmelidir. Bu etkilere duyarlı az sayıda hastada hiperkortisizm ve adrenal supresyon (adrenal kriz dahil) gibi sistemik kortikosteroid etkilerinin ortaya çıkması mümkündür. Bu tür etkiler ortaya çıkarsa, sistemik kortikosteroidlerin azaltılmasına yönelik kabul edilen prosedürlere uygun olarak ADVAIR HFA yavaşça azaltılmalı ve astım semptomlarının tedavisine yönelik diğer tedaviler düşünülmelidir. 5.9 Güçlü Sitokrom P450 3A4 İnhibitörleri ile İlaç Etkileşimleri Güçlü sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitörlerinin kullanımı (örn., ritonavir, atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, sakinavir, ketokonazol, telitromisin) Sistemik kortikosteroid artışı ve kardiyovasküler yan etkilerde artış meydana gelebileceğinden ADVAIR HFA ile birlikte kullanılması önerilmez (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1), Klinik Farmakoloji (12.3)]. 5.10 Paradoksal Bronkospazm ve Üst Solunum Yolu Semptomları Diğer inhale ilaçlarda olduğu gibi, ADVAIR HFA yaşamı tehdit edebilecek paradoksal bronkospazm üretebilir. ADVAIR HFA dozunu takiben paradoksal bronkospazm meydana gelirse, bu durum derhal inhale, kısa etkili bir bronkodilatör ile tedavi edilmelidir; ADVAIR HFA derhal kesilmelidir; ve alternatif tedavi uygulanmalıdır. ADVAIR HFA alan hastalarda laringeal spazm, tahriş veya şişme gibi stridor ve boğulma gibi üst solunum yolu semptomları rapor edilmiştir. 5.11 Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları ADVAIR HFA uygulamasından sonra anafilaksi de dahil olmak üzere ani aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn., ürtiker, anjiyoödem, döküntü, bronkospazm, hipotansiyon) meydana gelebilir (bkz. Kontrendikasyonlar (4)). 5.12 Kardiyovasküler ve Merkezi Sinir Sistemi Etkileri Aşırı beta-adrenerjik stimülasyon, nöbetler, anjina, hipertansiyon veya hipotansiyon, 200 atım/dakika'ya varan hızlarda taşikardi, aritmiler, sinirlilik, baş ağrısı, titreme, çarpıntı, bulantı, baş dönmesi, yorgunluk, halsizlik ve uykusuzluk (bkz. Doz aşımı (10)). Bu nedenle ADVAIR HFA, sempatomimetik aminler içeren tüm ürünler gibi, başta koroner yetmezlik, kardiyak aritmiler ve hipertansiyon olmak üzere kardiyovasküler bozuklukları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. ADVAIR HFA'nın bir bileşeni olan Salmeterol, bazı hastalarda nabız hızı, kan basıncı ve/veya semptomlarla ölçülen klinik olarak anlamlı bir kardiyovasküler etki oluşturabilir. Önerilen dozlarda salmeterol uygulanmasından sonra bu tür etkiler nadir görülmekle birlikte, ortaya çıkması halinde ilacın kesilmesi gerekebilir. Ayrıca beta-agonistlerin, T dalgasında düzleşme, QTc aralığının uzaması ve ST segment depresyonu gibi elektrokardiyogram (EKG) değişikliklerine neden olduğu da rapor edilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yüksek dozlarda inhale veya oral salmeterol (önerilen dozun 12 ila 20 katı), ventriküler aritmilere neden olma potansiyeline sahip olan QTc aralığının klinik olarak anlamlı uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. İnhale sempatomimetik ilaçların aşırı kullanımıyla bağlantılı olarak ölümler rapor edilmiştir. 5.13 Kemik Mineral Yoğunluğunda Azalma ICS içeren ürünlerin uzun süreli uygulanmasıyla kemik mineral yoğunluğunda (BMD) azalmalar gözlemlenmiştir. Kırık gibi uzun vadeli sonuçlar açısından BMD'deki küçük değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Uzun süreli hareketsizlik, ailede osteoporoz öyküsü, postmenopozal durum, tütün kullanımı, ileri yaş, kötü beslenme veya kemik kütlesini azaltabilen ilaçların (örn. antikonvülzanlar, oral kortikosteroidler) kronik kullanımı gibi kemik mineral içeriğinin azalmasına yönelik önemli risk faktörleri olan hastalar, belirlenmiş bakım standartlarına göre izlenmeli ve tedavi edilmelidir. 2 Yıllık Flutikazon Propiyonat Çalışması 160 denek üzerinde 2 yıllık bir deneme (kadınlar 18 ila 40 yaş arası, erkekler 18 ila 50 yaş arası) Günde iki kez 88 veya 440 mcg kloroflorokarbon (CFC) destekli flutikazon propiyonat inhalasyon aerosolü alan astımlı hastalar, herhangi bir zaman noktasında BMD'de istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik göstermedi (24, 52, 76 ve 104 haftalık çift kör tedavi) L1'den L4'e kadar lomber bölgelerde çift enerjili x-ışını absorpsiyometrisi ile değerlendirildiği üzere. 5.14 Büyüme Üzerindeki Etki Oral olarak inhale edilen kortikosteroidler pediyatrik hastalara uygulandığında büyüme hızında azalmaya neden olabilir. ADVAIR HFA alan pediatrik hastaların büyümesini rutin olarak izleyin (örn. stadiometri yoluyla). ADVAIR HFA da dahil olmak üzere ağız yoluyla alınan kortikosteroidlerin sistemik etkilerini en aza indirmek için, her hastanın dozajını, semptomlarını etkili bir şekilde kontrol eden en düşük doza titre edin (bkz. Dozaj ve Uygulama (2), Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.4)]. 5.15 Glokom ve Katarakt ADVAIR HFA'nın bir bileşeni olan flutikazon propiyonat da dahil olmak üzere astımlı hastalarda uzun süreli ICS uygulamasını takiben glokom, göz içi basıncı artışı ve katarakt rapor edilmiştir. Oküler semptomlar geliştiren veya ADVAIR HFA'yı uzun süre kullanan hastalarda bir göz doktoruna başvurmayı düşünün (bkz. Yan Etkiler (6)). 5.16 Eozinofilik Durumlar ve Churg-Strauss Sendromu Nadir durumlarda, ADVAIR HFA'nın bir bileşeni olan inhale flutikazon propiyonat alan hastalarda sistemik eozinofilik durumlar ortaya çıkabilir. Bu hastaların bazılarında, sıklıkla sistemik kortikosteroid tedavisiyle tedavi edilen bir durum olan Churg-Strauss sendromuyla uyumlu vaskülit klinik özellikleri vardır. Bu olaylar her zaman olmasa da genellikle, flutikazon propiyonat tedavisine başlandıktan sonra oral kortikosteroid tedavisinin azaltılması ve/veya kesilmesiyle ilişkilendirilmiştir. Bu klinik ortamda diğer İKS'lerde ciddi eozinofilik durum vakaları da rapor edilmiştir. Hekimler hastalarında ortaya çıkan eozinofili, vaskülitik döküntü, kötüleşen pulmoner semptomlar, kardiyak komplikasyonlar ve/veya nöropatiye karşı dikkatli olmalıdır. Flutikazon propiyonat ile bu altta yatan koşullar arasında nedensel bir ilişki kurulmamıştır. 5.17 Eşzamanlı Mevcut Durumlar ADVAIR HFA, sempatomimetik aminler içeren tüm ilaçlar gibi, konvülsif bozuklukları veya tirotoksikozu olan hastalarda ve sempatomimetik aminlere olağandışı yanıt veren hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İlgili beta 2-adrenoseptör agonisti albuterolün yüksek dozlarının intravenöz olarak uygulandığında önceden var olan diyabet ve ketoasidozu şiddetlendirdiği rapor edilmiştir. 5.18 Hipokalemi ve Hiperglisemi Beta-adrenerjik agonist ilaçlar, bazı hastalarda muhtemelen hücre içi şant yoluyla, olumsuz kardiyovasküler etkiler yaratma potansiyeline sahip önemli hipokalemi üretebilir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.2)]. Serum potasyumundaki azalma genellikle geçicidir ve takviye gerektirmez. Önerilen dozlarda ADVAIR HFA ile yapılan klinik araştırmalar sırasında kan şekeri ve/veya serum potasyumunda klinik olarak anlamlı değişiklikler seyrek olarak görülmüştür.
ADVAIR HFA, kısa etkili beta 2-agonistler, metilksantinler ve nazal kortikosteroidler dahil olmak üzere, astımlı hastalarda advers ilaç reaksiyonları olmaksızın yaygın olarak kullanılan diğer ilaçlarla birlikte kullanılmıştır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.2)]. ADVAIR HFA ile hiçbir resmi ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. * Güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri (örn. ritonavir, ketokonazol): Kullanılması önerilmez. Sistemik kortikosteroid ve kardiyovasküler etki riskini artırabilir. (7.1) * Monoamin oksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepresanlar: Çok dikkatli kullanın. Salmeterolün vasküler sistem üzerindeki etkisini artırabilir. ( 7.2 ) * Beta blokerler: Dikkatli kullanın. Beta-agonistlerin bronkodilatör etkilerini bloke edebilir ve ciddi bronkospazm oluşturabilir. (7.3) * Diüretikler: Dikkatli kullanın. Potasyum tutucu olmayan diüretiklerle ilişkili elektrokardiyografik değişiklikler ve/veya hipokalemi, eşzamanlı beta-agonistlerle daha da kötüleşebilir. ( 7.4 ) 7.1 Sitokrom P450 3A4 İnhibitörleri ADVAIR HFA'nın bireysel bileşenleri olan flutikazon propiyonat ve salmeterol, CYP3A4 substratlarıdır. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımı (örn. ritonavir, atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, sakinavir, ketokonazol, telitromisin) Sistemik kortikosteroid artışı ve kardiyovasküler yan etkilerde artış meydana gelebileceğinden ADVAIR HFA ile birlikte kullanılması önerilmez. Ritonavir Flutikazon Propiyonat: Sağlıklı gönüllülerde flutikazon propiyonat sulu burun spreyi ile yapılan bir ilaç etkileşimi çalışması, ritonavirin (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) plazma flutikazon propiyonat maruziyetini önemli ölçüde artırabilir ve bu da serum kortizol konsantrasyonlarının önemli ölçüde azalmasına neden olabilir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)). Pazarlama sonrası kullanım sırasında, flutikazon propiyonat ve ritonavir alan hastalarda Cushing sendromu ve adrenal supresyon dahil sistemik kortikosteroid etkilerine yol açan klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine ilişkin raporlar mevcuttur. Ketokonazol Flutikazon Propiyonat: Oral olarak inhale edilen flutikazon propiyonat (1000 mcg) ve ketokonazolün (günde bir kez 200 mg) birlikte uygulanması plazma flutikazon propiyonat maruziyetinde 1,9 kat artışa ve eğri altındaki plazma kortizol alanında (EAA) %45 azalmaya neden olmuştur, ancak kortizolün idrarla atılımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Salmeterol: 20 sağlıklı denek üzerinde yapılan bir ilaç etkileşimi çalışmasında, inhale salmeterol (günde iki kez 50 mcg) ve oral ketokonazolün (günde bir kez 400 mg) 7 gün boyunca birlikte uygulanması, salmeterolün sistemik maruziyetinin daha yüksek olmasıyla sonuçlanmıştır (EAA 16 kat arttı ve Cmaks 1,4 kat arttı). Üç (3) denek, beta 2 -agonist yan etkileri nedeniyle çalışmadan çıkarıldı (2'sinde QTc uzaması ve 1'inde çarpıntı ve sinüs taşikardisi vardı). Ortalama QTc üzerinde istatistiksel bir etki olmamasına rağmen, salmeterol ve ketokonazolün birlikte uygulanması, salmeterol ve plasebo uygulamasına kıyasla QTc süresinde daha sık artışla ilişkilendirilmiştir. 7.2 Monoamin Oksidaz İnhibitörleri ve Trisiklik Antidepresanlar ADVAIR HFA, monoamin oksidaz inhibitörleri veya trisiklik antidepresanlarla tedavi edilen hastalara veya salmeterolün etkisi nedeniyle bu tür ajanların kesilmesinden sonraki 2 hafta içinde çok dikkatli uygulanmalıdır. ADVAIR HFA'nın vasküler sistem üzerindeki bir bileşeni bu ajanlar tarafından güçlendirilebilir. 7.3 Beta-adrenerjik Reseptör Bloke Edici Ajanlar Beta-blokerler, ADVAIR HFA'nın bir bileşeni olan salmeterol gibi beta-agonistlerin pulmoner etkisini bloke etmekle kalmaz, aynı zamanda astımlı hastalarda ciddi bronkospazma da neden olabilir. Bu nedenle astımlı hastaların normalde beta blokerlerle tedavi edilmemesi gerekir. Ancak belirli koşullar altında bu hastalarda beta-adrenerjik bloke edici ajanların kullanımına kabul edilebilir bir alternatif olmayabilir; Kardiyoselektif beta-blokerler düşünülebilir ancak dikkatli uygulanmaları gerekir. 7.4 Potasyum Tutucu Olmayan Diüretikler Potasyum tutucu olmayan diüretiklerin (loop veya tiazid diüretikler gibi) uygulanmasından kaynaklanabilecek EKG değişiklikleri ve/veya hipokalemi ADVAIR HFA'nın bir bileşeni olan salmeterol gibi beta-agonistler, özellikle beta-agonistin önerilen dozu aşıldığında akut olarak kötüleşebilir. Bu etkilerin klinik önemi bilinmemekle birlikte, ADVAIR HFA'nın potasyum tutucu olmayan diüretiklerle birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunması tavsiye edilir.
