İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Disopiramid fosfat, fosfat olarak mevcut 100 mg veya 150 mg disopiramid bazı içeren, hemen salınan kapsüller halinde oral uygulama için mevcut olan bir antiaritmik ilaçtır. Fosfat tuzunun baz içeriği %77,6'dır. Disopiramid fosfatın yapısal formülü şöyledir: Disopiramid Fosfat Yapısal Formül C21H29N30'H3P04 M.W. 437.47 (±)-a-[2-(Diizopropilamino)etil]-a-fenil-2-piridinasetamid fosfat (1:1). Disopiramid fosfat suda serbestçe çözünür ve serbest bazın (pKa 10.4) 1 mg/mL'lik sulu çözünürlüğü vardır. Bazın kloroform:su dağılım katsayısı pH 7,2'de 3,1'dir. Disopiramid fosfat, d- ve l- izomerlerinin rasemik bir karışımıdır. Bu ilacın kimyasal olarak diğer antiaritmik ilaçlarla ilgisi yoktur. Disopiramid fosfat kapsülleri (100 mg Disopiramid Bazına eşdeğer) ve Disopiramid fosfat kapsülleri (150 mg Disopiramid Bazına eşdeğer) aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz ve sodyum lauril sülfat. Kapsül kabukları jelatin, metilparaben, propilparaben, silikon dioksit, sodyum lauril sülfat ve titanyum dioksit içerir. 100 mg kapsül kabuğu ayrıca D&C Kırmızı No. 28, D&C Sarı No. 10, FD&C Mavi No. 1 ve FD&C Kırmızı No. 40'ı da içerir. 150 mg kapsül kabuğu ayrıca siyah demir oksit ve kırmızı demir oksit içerir. Disopiramid Fosfat Yapısal Formülü
Disopiramid fosfat kapsülleri, hekimin kararına göre yaşamı tehdit eden sürekli ventriküler taşikardi gibi belgelenmiş ventriküler aritmilerin tedavisinde endikedir. Disopiramidin proaritmik etkilerinden dolayı daha az aritmilerde kullanımı genellikle önerilmez. Asemptomatik ventriküler erken kasılmaları olan hastaların tedavisinden kaçınılmalıdır. Hayatı tehdit eden aritmilerin tedavisinde kullanılan diğer antiaritmik ajanlarda olduğu gibi, dizopiramid tedavisinin başlatılması hastanede gerçekleştirilmelidir. Antiaritmik ilaçların ventriküler aritmisi olan hastalarda sağkalımı arttırdığı gösterilmemiştir.
Disopiramidin (fosfat olarak) dozajı, yanıt ve tolerans temelinde her hasta için ayrı ayrı ayarlanmalıdır. Disopiramidin olağan yetişkin dozu, bölünmüş dozlar halinde verilen günde 400 ila 800 mg'dır (dizopiramid bazı olarak hesaplanır). Yetişkinlerin çoğu için önerilen doz bölünmüş dozlar halinde verilen 600 mg/gündür (6 saatte bir 150 mg). Vücut ağırlığı 50 kg'ın (110 pound) altında olan hastalar için önerilen doz, bölünmüş dozlar halinde verilen günde 400 mg'dır (6 saatte bir 100 mg). Antikolinerjik yan etkilerin artması durumunda, disopiramidin plazma seviyeleri izlenmeli ve ilacın dozu buna göre ayarlanmalıdır. Doz aralığını değiştirmeden dozun önerilen 600 mg/gün'den 400 mg/gün'e üçte bir oranında azaltılması makul olacaktır. Kardiyomiyopatisi veya olası kardiyak dekompansasyonu olan hastalara, aşağıda tartışıldığı gibi bir yükleme dozu verilmemeli ve başlangıç ??dozu, her 6 ila 8 saatte bir 100 mg ile sınırlandırılmalıdır. Daha sonraki dozaj ayarlamaları, olası hipotansiyon ve/veya konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından yakından izlenerek kademeli olarak yapılmalıdır (bkz. UYARILAR). Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40 mL/dakikadan fazla) veya karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen doz bölünmüş dozlar halinde verilen 400 mg/gündür (6 saatte bir 100 mg). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için (C cr 40 mL/dak veya daha az), disopiramidin önerilen dozaj rejimi, 150 mg'lık başlangıç ??yükleme dozu olsun veya olmasın, aşağıdaki tabloda gösterilen aralıklarla 100 mg'dır. BÖBREK YETMEZLİĞİ OLAN HASTALARDA DİSPİRAMİT FOSFAT DOZAJ ARALIĞI Kreatinin klirensi (mL/dak) 40-30 30-15 15'ten az Yaklaşık Bakım dozu aralığı 8 saatte bir 12 saatte bir 24 saatte bir Ventriküler aritminin hızlı kontrolünün gerekli olduğu hastalar için, 300 mg disopiramidlik başlangıç ??yükleme dozu (vücut ağırlığı 110 poundun altında olan hastalar için 200 mg) tavsiye edilir ve bunu uygun idame dozajı takip eder. Terapötik etkilere genellikle 300 mg'lık yükleme dozunun uygulanmasından 30 dakika ila 3 saat sonra ulaşılır. Yükleme dozundan sonraki 6 saat içinde herhangi bir yanıt veya toksisite kanıtı yoksa, olağan 150 mg yerine her 6 saatte bir 200 mg disopiramid reçete edilebilir. Bu doza 48 saat içinde yanıt alınamazsa, ya disopiramid kesilmeli ya da hekim hastayı dikkatli bir gözlem için hastaneye yatırmayı düşünmelidir ve sonraki 6 saatte bir 250 mg veya 300 mg'lık disopiramid dozları verilmelidir. Şiddetli refrakter ventriküler taşikardisi olan sınırlı sayıda hasta, günde 1600 mg'a kadar (6 saatte bir 400 mg) günlük disopiramid dozlarını tolere etmiş, bu da disopiramid plazma seviyelerinin 9 mcg/mL'ye kadar çıkmasına neden olmuştur. Eğer böyle bir tedavi gerekiyorsa, hastaların yakın değerlendirme ve sürekli takip için hastaneye yatırılması önemlidir. Disopiramid Fosfata Geçiş Kinidin sülfat veya prokainamid tedavisinden (Tip 1 antiaritmik ajanlar) normal böbrek fonksiyonuna sahip hastaların transferi için deneysel verilerden ziyade teorik değerlendirmelere dayanan aşağıdaki dozaj programı önerilmektedir. Disopiramid tedavisine: Disopiramid, son kinidin sülfat dozundan 6 ila 12 saat sonra veya son prokainamid dozundan 3 ila 6 saat sonra yükleme dozu olmadan düzenli bakım planı kullanılarak başlatılmalıdır. Kinidin sülfat veya prokainamidin kesilmesinin yaşamı tehdit eden aritmilere yol açabileceği hastalarda, hekim hastanın hastaneye yatırılmasını düşünmelidir. Pediatrik Doz Pediyatrik hastalarda kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır; ancak aşağıdaki önerilen dozaj tablosu yayınlanmış klinik deneyimlere dayanmaktadır. Toplam günlük dozaj bölünerek eşit dozlar, her 6 saatte bir veya hastanın bireysel ihtiyacına göre aralıklarla ağız yoluyla uygulanmalıdır. Disopiramid plazma seviyeleri ve terapötik yanıt yakından izlenmelidir. Hastalar ilk tedavi döneminde hastaneye yatırılmalı ve doz titrasyonu aşağıda verilen aralıkların alt ucundan başlamalıdır. ÖNERİLEN TOPLAM GÜNLÜK DOZAJ* Yaş (yıl) Disopiramid (mg/kg vücut ağırlığı/gün) *Dozaj disopiramid bazının miligramı olarak ifade edilir. 1'in altında 10 ila 30 1 ila 4 10 ila 20 4 ila 12 10 ila 15 12 ila 18 6 ila 15 Disopiramid fosfat 100 mg kapsüller 100 mg disopiramid bazı içerdiğinden, eczacı, dizopiramid fosfat kapsüllerinin tüm içeriğini kiraz şurubuna ekleyerek 1 mg/mL ila 10 mg/mL sıvı süspansiyonu kolayca hazırlayabilir (Vişne şurubunu aşağıdaki şekilde hazırlayın: vişne suyu, 475 mL; sakaroz 800 g; alkol, 20 mL; arıtılmış su, 1000 mL yapmak için yeterli miktar). Ortaya çıkan süspansiyon, soğutulduğunda bir ay boyunca stabildir ve her dozun ölçümünden önce iyice çalkalanmalıdır. Süspansiyon, çocuklara dayanıklı kapaklı amber renkli bir cam şişede dağıtılmalıdır.
Disopiramid fosfat kapsülleri, kardiyojenik şok, önceden mevcut ikinci veya üçüncü derece AV blok (kalp pili yoksa), konjenital Q-T uzaması veya ilaca karşı bilinen aşırı duyarlılık varlığında kontrendikedir.
Disopiramid fosfat klinik çalışmalarında bildirilen advers reaksiyonlar, en az 4 yıl boyunca incelenen 90 hasta dahil olmak üzere 1.500 hastadaki gözlemleri kapsamaktadır. En ciddi advers reaksiyonlar hipotansiyon ve konjestif kalp yetmezliğidir. Doza bağımlı olan en yaygın advers reaksiyonlar ilacın antikolinerjik özellikleriyle ilişkilidir. Bunlar geçici olabileceği gibi kalıcı da olabilir, şiddetli de olabilir. İdrar retansiyonu en ciddi antikolinerjik etkidir. Hastaların %10 ila %40'ında aşağıdaki reaksiyonlar rapor edilmiştir: Antikolinerjik: ağız kuruluğu (%32), idrarda tereddüt (%14), kabızlık (%11) Hastaların %3 ila %9'unda aşağıdaki reaksiyonlar rapor edilmiştir: Antikolinerjik: bulanık görme, burun/göz/boğaz kuruluğu Genitoüriner: idrar retansiyonu, sık idrara çıkma ve aciliyet Gastrointestinal: mide bulantısı, ağrı/şişkinlik/gaz Genel: baş dönmesi, genel yorgunluk/kas zayıflığı, baş ağrısı, kırıklık, ağrı/ağrılar Aşağıdaki reaksiyonlar hastaların %1 ila %3'ünde rapor edilmiştir: Genitoüriner: iktidarsızlık Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği olan veya olmayan hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliğinde artış (bkz. UYARILAR), kardiyak iletim bozuklukları (bkz. UYARILAR), ödem/kilo alımı, nefes darlığı, senkop, göğüs ağrısı Gastrointestinal: anoreksi, ishal, kusma Dermatolojik: genelleştirilmiş döküntü/dermatoz, kaşıntı Merkezi sinir sistemi: sinirlilik Diğer: hipokalemi, yüksek kolesterol/trigliseridler Aşağıdaki reaksiyonlar %1'den az oranda rapor edilmiştir: Depresyon, uykusuzluk, dizüri, uyuşma/karıncalanma, karaciğer enzimlerinde yükselme, AV bloğu, BUN yükselmesi, kreatinin yükselmesi, hemoglobin/hematokrit azalması Disopiramid uygulamasıyla ilişkili olarak hipoglisemi rapor edilmiştir (bkz. UYARILAR). Disopiramid tedavisiyle ilişkili olarak seyrek olarak geri dönüşümlü kolestatik sarılık, ateş ve solunum zorluğunun yanı sıra nadir olarak trombositopeni, geri dönüşümlü agranülositoz ve jinekomasti vakaları da rapor edilmiştir. Bazı LE (lupus eritematozus) semptomları vakaları rapor edilmiştir; vakaların çoğu, LE semptomlarının gelişmesinin ardından prokainamidden disopiramide geçen hastalarda meydana geldi. Nadiren, dizopiramid tedavisini takiben akut psikoz rapor edilmiş ve tedavi durdurulduğunda hemen normal zihinsel duruma dönülmüştür. Hekim bu olası reaksiyonların farkında olmalı ve ortaya çıkması durumunda disopiramid fosfat tedavisini derhal bırakmalıdır. ŞÜPHELİ ADVERS OLAYLARI bildirmek için 1-800-272-5525 numaralı telefondan Actavis ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya h tt p : // w w w ile iletişime geçin. Advers reaksiyonların gönüllü olarak raporlanması için fda.gov/.
Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü'nün Kardiyak Aritmi Bastırma Çalışmasında (CAST) Ölüm Oranı, uzun vadeli, çok merkezli, randomize, 6 günden daha uzun süre ancak 2 yıldan daha kısa bir süre önce miyokard enfarktüsü geçirmiş, yaşamı tehdit etmeyen asemptomatik ventriküler aritmileri olan hastalarda yapılan çift-kör çalışma, aşırı mortalite veya ölümcül olmayan kalp durması oranı (%7,7) dikkatlice eşleştirilen plasebo ile tedavi edilen gruplara (%3) atanan hastalarda görülenlerle karşılaştırıldığında, enkainid veya flekainid ile tedavi edilen hastalarda görüldü. Bu çalışmada encainide veya flecainide ile ortalama tedavi süresi 10 aydı. CAST sonuçlarının diğer popülasyonlara (örn. yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmemiş olanlar) uygulanabilirliği belirsizdir. Disopiramidin bilinen proaritmik özellikleri ve yaşamı tehdit eden aritmileri olmayan hastalarda herhangi bir antiaritmik ilacın sağkalımı iyileştirdiğine dair kanıt bulunmaması göz önüne alındığında, Disopiramidin yanı sıra diğer antiaritmik ajanların kullanımı yaşamı tehdit eden ventriküler aritmileri olan hastalar için saklanmalıdır. Negatif İnotropik Özellikler Kalp Yetmezliği/Hipotansiyon Disopiramid, negatif inotropik özelliklerinin bir sonucu olarak konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir veya kötüleştirebilir veya ciddi hipotansiyona neden olabilir. Hipotansiyon öncelikle primer kardiyomiyopatili veya yetersiz kompanse konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği veya hipotansiyon kardiyak aritmiye sekonder olmadığı sürece, kompanse edilmemiş veya marjinal olarak kompanse edilmiş konjestif kalp yetmezliği veya hipotansiyonu olan hastalarda disopiramid kullanılmamalıdır. Kalp yetmezliği öyküsü olan hastalar disopiramid ile tedavi edilebilir ancak optimal dijitalizasyon da dahil olmak üzere kalp fonksiyonunun korunmasına dikkat edilmelidir. Hipotansiyon oluşursa veya konjestif kalp yetmezliği kötüleşirse disopiramid kesilmeli ve gerekirse yeterli kardiyak kompanzasyon sağlandıktan sonra daha düşük bir dozda yeniden başlanmalıdır. QRS Genişlemesi Her ne kadar olağandışı bir durum olsa da, dizopiramid uygulaması sırasında QRS kompleksinde anlamlı genişleme (%25'ten fazla) meydana gelebilir; bu gibi durumlarda disopiramid kesilmelidir. Q-T Uzaması Diğer Tip 1 antiaritmik ilaçlarda olduğu gibi, Q-T aralığında uzama (düzeltilmiş) ve ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon da dahil olmak üzere aritminin kötüleşmesi meydana gelebilir. Kinidin tedavisine yanıt olarak Q-T aralığının uzadığı kanıtlanmış hastalar özellikle risk altında olabilir. Diğer Tip 1A antiaritmiklerde olduğu gibi, disopiramid fosfat da torsades de pointes ile ilişkilendirilmiştir. %25'ten daha fazla Q-T uzaması gözlenirse ve ektopi devam ederse hasta yakından izlenmeli ve disopiramidin kesilmesi düşünülmelidir. Hipoglisemi Nadir durumlarda, dizopiramid uygulaması sırasında kan şekeri değerlerinde anlamlı düşüşler rapor edilmiştir. Hekim, özellikle konjestif kalp yetmezliği, kronik yetersiz beslenme, karaciğer, böbrek veya diğer hastalıkları veya ilaçları (örn. beta adrenoseptör blokerleri, alkol) olan hastalarda bu olasılığa karşı dikkatli olmalıdır. bu da gıda yokluğunda normal glikoregülatör mekanizmaların korunmasını tehlikeye atabilir. Bu hastalarda kan şekeri düzeyleri dikkatle takip edilmelidir. Eşzamanlı Antiaritmik Tedavi Disopiramidin diğer Tip 1A antiaritmik ajanlarla (kinidin veya prokainamid gibi), Tip 1C antiaritmiklerle (enkainid, flekainid veya propafenon gibi) birlikte kullanılması, ve/veya propranolol, tek ajanlı antiaritmik tedaviye açıkça yanıt vermeyen, yaşamı tehdit eden aritmileri olan hastalar için saklanmalıdır. Bu tür bir kullanım ciddi negatif inotropik etkilere neden olabilir veya iletimi aşırı derecede uzatabilir. Bu, özellikle herhangi bir derecede kardiyak dekompansasyonu olan veya önceden bu durumla ilgili geçmişi olan hastalarda dikkate alınmalıdır. Birden fazla antiaritmik ilaç alan hastalar dikkatle izlenmelidir. Kalp Bloğu Dizopiramid alan bir hastada birinci derece kalp bloğu gelişirse dozaj azaltılmalıdır. Dozun azaltılmasına rağmen blokaj devam ediyorsa, ilacın sürdürülmesi, elde edilecek faydanın daha yüksek dereceli kalp bloğu riskine karşı tartılmasına bağlı olmalıdır. İkinci veya üçüncü derece AV blok veya unifasiküler, bifasiküler veya trifasiküler bloğun gelişmesi, ventriküler hız geçici veya implante edilmiş bir ventriküler kalp pili tarafından yeterince kontrol edilmediği sürece, disopiramid tedavisinin kesilmesini gerektirir. Antikolinerjik Aktivite Antikolinerjik aktivitesi nedeniyle disopiramid fosfat, yeterli önemli önlemler alınmadıkça glokom, miyastenia gravis veya idrar retansiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır; bunlar, glokomlu hastalar için güçlü miyotiklerin (örn. pilokarpin) topikal uygulanmasını ve idrar retansiyonu olan hastalar için kateter drenajı veya ameliyatla rahatlamayı içerir. Disopiramid uygulamasının bir sonucu olarak her iki cinsiyetteki hastalarda idrar retansiyonu meydana gelebilir, ancak benign prostat hipertrofisi olan erkekler özellikle risk altındadır. Ailesinde glokom öyküsü olan hastalarda, disopiramid tedavisine başlamadan önce göz içi basıncı ölçülmelidir. Disopiramid fosfat, antikolinerjik özellikleri bu tür hastalarda miyastenik krizi hızlandırabileceğinden, miyastenia gravisli hastalarda özel dikkatle kullanılmalıdır. --- KUTUDAKİ UYARI: Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü'nün Kardiyak Aritmi Bastırma Çalışmasında (CAST) Ölüm Oranı, uzun vadeli, çok merkezli, randomize, 6 günden daha uzun süre ancak 2 yıldan daha kısa bir süre önce miyokard enfarktüsü geçirmiş, yaşamı tehdit etmeyen asemptomatik ventriküler aritmileri olan hastalarda yapılan çift-kör çalışma, aşırı mortalite veya ölümcül olmayan kalp durması oranı (%7,7) dikkatlice eşleştirilen plasebo ile tedavi edilen gruplara (%3) atanan hastalarda görülenlerle karşılaştırıldığında, enkainid veya flekainid ile tedavi edilen hastalarda görüldü. Bu çalışmada encainide veya flecainide ile ortalama tedavi süresi 10 aydı. CAST sonuçlarının diğer popülasyonlara (örn. yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmemiş olanlar) uygulanabilirliği belirsizdir. Disopiramidin bilinen proaritmik özellikleri ve yaşamı tehdit eden aritmileri olmayan hastalarda herhangi bir antiaritmik ilacın sağkalımı iyileştirdiğine dair kanıt bulunmaması göz önüne alındığında, Disopiramidin yanı sıra diğer antiaritmik ajanların kullanımı yaşamı tehdit eden ventriküler aritmileri olan hastalar için saklanmalıdır.
Eğer fenitoin veya diğer hepatik enzim indükleyicileri disopiramid ile eş zamanlı alınırsa, disopiramidin plazma seviyelerinde azalma meydana gelebilir. Etkin olmayan tedaviden kaçınmak için bu tür eşzamanlı kullanımda disopiramid plazma seviyelerinin izlenmesi önerilir. Diğer antiaritmik ilaçlar (örn. kinidin, prokainamid, lidokain, propranolol) zaman zaman dizopiramid ile eş zamanlı olarak kullanılmıştır. Bu durumlarda QRS kompleksinin aşırı genişlemesi ve/veya Q-T aralığının uzaması meydana gelebilir (bkz. UYARILAR ). Sağlıklı gönüllülerde disopiramidin propranolol veya diazepam ile birlikte uygulanması durumunda anlamlı bir ilaç-ilaç etkileşimi gözlenmedi. Disopiramid ve kinidin'in eş zamanlı uygulanması, plazma disopiramid seviyelerinde hafif artışlara ve plazma kinidin seviyelerinde hafif düşüşlere neden olmuştur. Disopiramid serum digoksin seviyelerini arttırmaz. Verapamil ile disopiramid fosfat arasındaki olası etkileşimlere ilişkin veriler elde edilinceye kadar disopiramid, verapamil uygulamasından önceki 48 saat veya uygulamadan sonraki 24 saat içinde uygulanmamalıdır. Her ne kadar güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol) klinik olarak araştırılmamış olsa da, in vitro çalışmalar eritromisin ve oleandomisin'in disopiramid metabolizmasını inhibe ettiğini göstermiştir. Dizopiramidin klaritromisin ve eritromisin ile birlikte verildiğinde yaşamı tehdit eden etkileşim vakaları rapor edilmiştir; bu, dizopiramidin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanmasının potansiyel olarak ölümcül etkileşimle sonuçlanabileceğini göstermektedir.
