İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
EMEND (aprepitant), kimyasal olarak 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(triflorometil)fenil]etoksi]-3-(4-florofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H olarak tanımlanan bir P/nörokinin 1 (NK1) reseptör antagonisti maddesidir. -1,2,4-triazol-3-on. Ampirik formülü C23H21F7N4O3'tür ve yapısal formülü şu şekildedir: Aprepitant, 534.43 moleküler ağırlığa sahip beyaz ila kirli beyaz kristalli bir katıdır. Suda pratik olarak çözünmez. Aprepitant, etanol ve izopropil asetatta az çözünür ve asetonitrilde az çözünür. Oral uygulamaya yönelik her EMEND kapsülü, 40 mg, 80 mg veya 125 mg aprepitant ve aşağıdaki inaktif bileşenleri içerir: sakaroz, mikrokristalin selüloz, hidroksipropil selüloz ve sodyum lauril sülfat. Kapsül kabuğu yardımcı maddeleri jelatin, titanyum dioksittir ve sodyum lauril sülfat ve silikon dioksit içerebilir. 40 mg'lık kapsül kabuğu ayrıca sarı ferrik oksit içerir ve 125 mg'lık kapsül ayrıca kırmızı ferrik oksit ve sarı ferrik oksit içerir. kimyasal yapının görüntüsü
EMEND (R) bir madde P/nörokinin 1 (NK 1 ) reseptör antagonistidir ve aşağıdaki amaçlar için diğer antiemetik ajanlarla kombinasyon halinde kullanılır: yüksek emetojenik kanser kemoterapisinin (HEC) başlangıç ??ve tekrar kürleriyle ilişkili akut ve gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesi. postoperatif bulantı ve kusmanın (PONV) önlenmesi için orta derecede emetojenik kanser kemoterapisinin (MEC) (1.1) başlangıç ??ve tekrar kürleriyle ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesi (1.2) dahil olmak üzere yüksek doz sisplatin (1.2) Kullanım Sınırlamaları (1.3) Yerleşik bulantı ve kusmanın tedavisi için çalışılmamıştır. Kronik sürekli uygulama önerilmez. 1.1 Kemoterapinin Neden Olduğu Bulantı ve Kusmanın Önlenmesi (CINV) EMEND, diğer antiemetik ajanlarla kombinasyon halinde aşağıdaki amaçlar için endikedir: Yüksek derecede emetojenik kanser kemoterapisinin (HEC) başlangıç ??ve tekrar kürleriyle ilişkili akut ve gecikmiş bulantı ve kusmanın önlenmesi. orta derecede emetojenik kanser kemoterapisinin (MEC) başlangıç ??ve tekrar kürleri ile ilişkili bulantı ve kusmanın yüksek doz sisplatin ile önlenmesi dahil (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.1) ). 1.2 Postoperatif Bulantı ve Kusmanın Önlenmesi (PONV) EMEND, postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi için endikedir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.2) ). 1.3 Kullanım Sınırlamaları EMEND, yerleşik bulantı ve kusmanın tedavisi için araştırılmamıştır. Kronik sürekli uygulama önerilmez (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5) ).
Kemoterapinin Neden Olduğu Bulantı ve Kusmanın Önlenmesi (2.1) EMEND, bir kortikosteroid ve bir 5-HT3 antagonisti içeren kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusma (CINV) rejiminin bir parçası olarak 3 gün boyunca verilir. (2.1) Önerilen EMEND dozu, kemoterapi tedavisinden (1. Gün) 1 saat önce ağızdan 125 mg ve 2. ve 3. Günlerde sabahları günde bir kez ağızdan 80 mg'dır. (2.1) Enjeksiyonluk EMEND (fosaprepitant dimeglumin), yalnızca CINV rejiminin bir parçası olarak 1. Günde oral EMEND (125 mg) yerine kullanılabilir. ( 2.1 ) Postoperatif Bulantı ve Kusmanın Önlenmesi ( 2.2 ) Postoperatif bulantı ve kusma (PONV) endikasyonu için önerilen oral EMEND dozu, anestezi indüksiyonundan önceki 3 saat içinde 40 mg'dır. (2.2) 2.1 Kemoterapinin Neden Olduğu Bulantı ve Kusmanın Önlenmesi (CINV) EMEND kapsülleri (aprepitant), bir kortikosteroid ve bir 5-HT3 antagonisti içeren bir rejimin parçası olarak 3 gün boyunca verilir. Tavsiye edilen EMEND dozu kemoterapi tedavisinden (1. Gün) 1 saat önce ağızdan 125 mg ve 2. ve 3. Günlerde sabahları günde bir kez ağızdan 80 mg'dır. EMEND yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. Enjeksiyon için EMEND (fosaprepitant dimeglumin) (115 mg), aprepitantın bir ön ilacıdır ve 15 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak yalnızca CINV rejiminin 1. Gününde kemoterapiden 30 dakika önce oral EMEND (125 mg) yerine kullanılabilir. EMEND ile yapılan klinik çalışmalarda, yüksek derecede emetojenik kanser kemoterapisine bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için aşağıdaki rejim kullanılmıştır: 1. Gün 2. Gün 3. Gün EMEND 125 mg ağızdan 80 mg ağızdan 80 mg ağızdan yok Deksametazon 12 mg ağızdan 8 mg ağızdan 8 mg ağızdan 8 mg ağızdan Ondansetron 32 mg I.V. hiçbiri hiçbiri hiçbiri EMEND ile yapılan bir klinik çalışmada, orta derecede emetojenik kanser kemoterapisine bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için aşağıdaki rejim kullanılmıştır: 1. Gün 2. Gün 3. Gün EMEND 125 mg oral 80 mg oral 80 mg deksametazon 12 mg oral hiçbiri yok Ondansetron 2 x 8 mg oral olarak hiçbiri hiçbiri 2.2 Postoperatif Bulantı ve Kusmanın Önlenmesi (PONV) EMEND'in tavsiye edilen oral dozu anestezi indüksiyonundan önceki 3 saat içinde 40 mg'dır. EMEND yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. 2.3 Geriatrik Hastalar Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir. 2.4 Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar Böbrek yetmezliği olan hastalar veya hemodiyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (ESRD) olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. 2.5 Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5 ila 9) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) olan hastalarda klinik veri bulunmamaktadır. 2.6 Diğer İlaçlarla Birlikte Uygulama EMEND ile birlikte uygulandığında kortikosteroidlerin doz ayarlamasına ilişkin ek bilgi için bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1). Birlikte uygulanan antiemetik ajanlar için tam reçeteleme bilgilerine bakın.
EMEND, ürünün herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. EMEND, sitokrom P450 izoenzimi 3A4'ün (CYP3A4) doza bağımlı bir inhibitörüdür. EMEND, pimozid, terfenadin, astemizol veya sisaprid ile eş zamanlı kullanılmamalıdır. CYP3A4'ün aprepitant tarafından inhibisyonu, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir ve potansiyel olarak ciddi veya yaşamı tehdit eden reaksiyonlara neden olabilir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1) ). Bu ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık. (4, 6.2) EMEND, pimozid, terfenadin, astemizol veya sisaprid ile eş zamanlı kullanılmamalıdır çünkü CYP3A4'ün aprepitant tarafından inhibisyonu, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir ve potansiyel olarak ciddi veya yaşamı tehdit eden reaksiyonlara neden olabilir. (4)
Aprepitantın genel güvenliği yaklaşık 5300 kişide değerlendirildi. Klinik araştırmalar çok değişken koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacın klinik denemelerinde gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Yüksek ve orta derecede emetojenik kemoterapiyle birlikte CINV rejimine ilişkin klinik olumsuz deneyimler (insidans >%10 şunlardır: alopesi, anoreksi, asteni/yorgunluk, kabızlık, ishal, baş ağrısı, hıçkırık, mide bulantısı. (6.1) PONV rejimine ilişkin klinik olumsuz deneyimler (insidans >%5) şunlardır: kabızlık, hipotansiyon, bulantı, kaşıntı, ateş. (6.1) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için, Merck & Co., Inc.'in bir yan kuruluşu olan Merck Sharp & Dohme Corp. ile 1-877-888-4231 numaralı telefondan veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Klinik Çalışmalar Kemoterapinin Neden Olduğu Bulantı ve Kusma Yüksek Emetojenik Kemoterapi Deneyimi Yüksek emetojenik kanser kemoterapisi alan hastalarda yapılan 2 iyi kontrollü klinik çalışmada, Kemoterapinin 1. Döngüsü sırasında 544 hasta aprepitant ile tedavi edildi ve bu hastaların 413'ü, 6 kemoterapi döngüsüne kadar Çoklu Döngü uzatmasına devam etti. EMEND ondansetron ve deksametazon ile kombinasyon halinde verildi. 1. Döngüde, aprepitant rejimi ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %69'unda, standart tedavi ile tedavi edilen hastaların ise yaklaşık %68'inde klinik olumsuz deneyimler rapor edilmiştir. Tablo 1, ?%3 sıklıkta rapor edilen klinik olumsuz deneyimleri olan hastaların yüzdesini göstermektedir. Tablo 1: Klinik Olumsuz Deneyimlerle Yüksek Emetojenik Kemoterapi Alan Hastaların Yüzdesi (İnsidans ?%3) - 1. Döngü Aprepitant Rejimi (N = 544) Standart Tedavi (N = 550) Bir Bütün Olarak Vücut/Bölge Belirtilmemiş Asteni/Yorgunluk Dehidrasyon Karın Ağrısı Ateş Mukoza Membran Bozukluğu 17,8 6,6 5,9 4,6 2,9 2,6 11,8 4,4 5,1 3,3 3,5 3,1 Sindirim Sistemi Bulantı Kabızlık İshal Kusma Mide yanması Gastrit Epigastrik rahatsızlık 12,7 10,3 10,3 7,5 5,3 4,2 4,0 11,8 12,2 7,5 7,6 4,9 3,1 3,1 Gözler, Kulaklar, Burun ve Boğaz Tinnitus 3,7 3,8 Hemik ve Lenfatik Sistem Nötropeni 3,1 2,9 Metabolizma ve Beslenme Anoreksi 10,1 9,5 Sinir Sistemi Baş Ağrısı Uykusuzluk 8,5 2,9 8,7 3,1 Solunum Sistemi Hıçkırıkları 10,8 5,6 Ayrıca Yüksek düzeyde emetojenik CINV klinik çalışmalarında, nedensellik ne olursa olsun, bradikardi, oryantasyon bozukluğu ve perforan duodenal ülser gibi izole ciddi advers deneyim vakaları rapor edilmiştir. Orta Düzeyde Emetojenik Kemoterapi 2 orta derecede emetojenik kemoterapi çalışmasının 1. Döngüsü sırasında, 868 hasta aprepitant rejimi ile tedavi edildi ve bu hastaların 686'sı, 4 kemoterapi döngüsüne kadar uzatmalara devam etti. Bu 2 çalışma için Döngü 1 verilerinin birleşik analizinde, aprepitant rejimi ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %69'unda, standart tedavi ile tedavi edilen hastaların ise yaklaşık %72'sinde olumsuz deneyimler rapor edilmiştir. Bu 2 çalışma için Döngü 1 verilerinin kombine analizinde, her iki orta derecede emetojenik kemoterapi çalışmasındaki olumsuz deneyim profili, genel olarak yüksek derecede emetojenik kemoterapi çalışmalarıyla karşılaştırılabilir düzeydeydi. Tablo 2, ?%3 görülme sıklığında bildirilen klinik olumsuz deneyimleri olan hastaların yüzdesini göstermektedir. Tablo 2: Orta Düzeyde Emetojenik Kemoterapi Alan ve Klinik Olumsuz Deneyimleri Olan Hastaların Yüzdesi (İnsidans ?%3) - 1. Döngü Aprepitant Rejimi (N = 868) Standart Tedavi (N = 846) Kan ve Lenf Sistemi Bozuklukları Nötropeni 5,8 5,6 Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları Anoreksi 6,2 7,2 Psikiyatrik Bozukluklar Uykusuzluk 2,6 3,7 Sinir Sistemi Bozuklukları Baş Ağrısı Baş Dönmesi 13,2 2,8 14,3 3,4 Gastrointestinal Bozukluklar Kabızlık İshal Dispepsi Bulantı Stomatit 10,3 7,6 5,8 5,8 3,1 15,5 8,7 3,8 5,1 2,7 Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları Alopesi 12,4 11,9 Genel Bozukluklar ve Genel Uygulama Bölgesi Koşulları Yorgunluk Asteni 15,4 4,7 15,6 4,6 Bu iki çalışmanın birleşik analizinde, ciddi olumsuz deneyimlerin yaşandığı izole vakalar, iki tedavi grubunda benzerdi. Yüksek ve Orta Derecede Emetojenik Kemoterapi HEC veya MEC çalışmalarında aprepitant rejimi ile tedavi edilen hastalarda nedensellikten bağımsız olarak aşağıdaki ilave klinik advers deneyimler (insidans >%0,5 ve standart tedaviden daha fazla) rapor edilmiştir: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: kandidiyaz, herpes simpleks, alt solunum yolu enfeksiyonu, oral kandidiyaz, farenjit, septik şok, üst solunum yolu enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu. İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil): kötü huylu neoplazm, küçük hücreli dışı akciğer karsinomu. Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: anemi, ateşli nötropeni, trombositopeni. Metabolizma ve beslenme bozuklukları: iştah azalması, diyabet, hipokalemi. Psikiyatrik bozukluklar: anksiyete bozukluğu, konfüzyon, depresyon. Sinir sistemi: periferik nöropati, duyusal nöropati, tat bozukluğu, titreme. Göz bozuklukları: konjonktivit. Kardiyak bozukluklar: miyokard enfarktüsü, çarpıntı, taşikardi. Vasküler bozukluklar: derin ven trombozu, kızarma, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar: öksürük, nefes darlığı, burun salgısı, faringolaringeal ağrı, pnömonit, pulmoner emboli, solunum yetmezliği, ses bozukluğu. Gastrointestinal bozukluklar: üst karın ağrısı, asit reflü, yutma bozukluğu, ağız kuruluğu, tat alma duyusu, disfaji, geğirme, şişkinlik, kabızlık, tükürük salgısında artış. Deri ve deri altı doku bozuklukları: Akne, terleme, kaşıntı, döküntü. Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları: artralji, sırt ağrısı, kas zayıflığı, kas-iskelet sistemi ağrısı, miyalji. Böbrek ve idrar bozuklukları: dizüri, böbrek yetmezliği. Üreme sistemi ve meme bozuklukları: pelvik ağrı. Genel bozukluklar ve idari bölge koşulları: ödem, halsizlik, ağrı, sertlik. Araştırmalar: kilo kaybı. Başka bir CINV çalışmasında, kanser kemoterapisi ile birlikte aprepitant alan bir hastada Stevens-Johnson sendromunun ciddi bir olumsuz deneyim olduğu rapor edilmiştir. Laboratuvar Olumsuz Deneyimleri Tablo 3, yüksek düzeyde emetojenik kemoterapi alan hastalarda ?%3 oranında laboratuvar olumsuz deneyimlerinin rapor edildiği hastaların yüzdesini göstermektedir. Tablo 3: Laboratuvarda Olumsuz Deneyimlerle Yüksek Emetojenik Kemoterapi Alan Hastaların Yüzdesi (İnsidans ?%3) - 1. Döngü Aprepitant Rejimi (N = 544) Standart Tedavi (N = 550) Proteinüri ALT Artmış Kan Üre Azotu Artmış Serum Kreatinin Artmış AST Artmış 6,8 6,0 4,7 3,7 3,0 5,3 4,3 3,5 4,3 1,3 Aşağıdaki ek laboratuvar advers deneyimleri (insidans >%0,5 ve standart tedaviden daha fazla), nedensellikten bağımsız olarak, Aprepitant rejimi ile tedavi edilen hastalarda şu durumlar rapor edilmiştir: alkalin fosfataz artışı, hiperglisemi, hiponatremi, lökosit artışı, eritrositüri, lökositüri. HEC ve MEC çalışmalarının 6 kür kemoterapiye kadar Çoklu Döngü uzatmalarındaki olumsuz deneyim profilleri genel olarak Döngü 1'de gözlemlenenlere benzerdi. Ameliyat Sonrası Bulantı ve Kusma Genel anestezi alan hastalarda yapılan iyi kontrollü klinik çalışmalarda, 564 hastaya oral olarak 40 mg aprepitant ve 538 hastaya 4 mg ondansetron IV uygulanmıştır. 40 mg aprepitant ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %60'ında, 4 mg ondansetron IV ile tedavi edilen hastaların ise yaklaşık %64'ünde klinik advers deneyimler rapor edilmiştir. Tablo 4, kombine çalışmalarda ?%3'lük bir insidansla rapor edilen klinik olumsuz deneyimleri olan hastaların yüzdesini göstermektedir. Tablo 4: Genel Anestezi Alan ve Klinik Olumsuz Deneyimleri Olan Hastaların Yüzdesi (İnsidans ?%3) Aprepitant 40 mg (N = 564) Ondansetron (N = 538) Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar İdrar Yolu Enfeksiyonu 2,3 3,2 Kan ve Lenfatik Sistem Bozuklukları Anemi 3,0 4,3 Psikiyatrik Bozukluklar Uykusuzluk 2,1 3,3 Sinir Sistemi Bozuklukları Baş Ağrısı 5,0 6,5 Kalp Hastalıkları Bradikardi 4,4 3,9 Damar Bozuklukları Hipotansiyon Hipertansiyon 5,7 2,1 4,6 3.2 Gastrointestinal Bozukluklar Bulantı Kabızlık Şişkinlik Kusma 8,5 8,5 4,1 2,5 8,6 7,6 5,8 3,9 Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları Kaşıntı 7,6 8,4 Genel Bozukluklar ve Genel Uygulama Bölgesi Koşulları Ateş 5,9 10,6 Aşağıdaki ek klinik advers deneyimler (insidans) Aprepitant ile tedavi edilen hastalarda nedensellikten bağımsız olarak >%0,5 ve ondansetrondan daha fazla) rapor edilmiştir: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: postoperatif enfeksiyon Metabolizma ve beslenme bozuklukları: hipokalemi, hipovolemi. Sinir sistemi bozuklukları: baş dönmesi, hipoestezi, senkop. Vasküler bozukluklar: hematom Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar: dispne, hipoksi, solunum depresyonu. Gastrointestinal bozukluklar: karın ağrısı, üst karın ağrısı, ağız kuruluğu, hazımsızlık. Deri ve deri altı doku bozuklukları: ürtiker Genel bozukluklar ve idari bölgeye ilişkin hastalıklar: hipotermi, ağrı. Araştırmalar: kan basıncında azalma Yaralanma, zehirlenme ve prosedür komplikasyonları: ameliyat sırasında kanama, yara açılması. Postoperatif bulantı ve kusma için 40 mg aprepitant ile tedavi edilen hastalarda bildirilen diğer olumsuz deneyimler (insidans ?%0,5) şunları içermektedir: Sinir sistemi bozuklukları: dizartri, duyu bozuklukları. Göz bozuklukları: Miyozis, görme keskinliğinde azalma. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar: hırıltı Gastrointestinal bozukluklar: bağırsak sesleri anormal, mide rahatsızlığı. 40 mg aprepitant alan hastalarda postoperatif bulantı ve kusma klinik çalışmalarında ilaca bağlı ciddi advers deneyimler bildirilmemiştir. Laboratuvar Olumsuz Deneyimleri Genel anestezi alan bir hastada hemoglobin azalması (40 mg aprepitant %3,8, ondansetron %4,2) şeklinde ?%3 insidansla bildirilen laboratuvar olumsuz deneyimi. Nedensellik dikkate alınmaksızın, aprepitant 40 mg ile tedavi edilen hastalarda aşağıdaki ilave laboratuvar advers deneyimleri (insidans >%0,5 ve ondansetrondan daha fazla) rapor edilmiştir: kan albümini azaldı, kan bilirubini arttı, kan şekeri arttı, kanda potasyum azaldı, idrarda glikoz mevcut. ALT artışına ilişkin olumsuz deneyim, 40 mg aprepitant (%1,1) ile tedavi edilen hastalarda, 4 mg ondansetron (%1,0) ile tedavi edilen hastalarda olduğu gibi benzer insidansla ortaya çıkmıştır. Diğer Çalışmalar Ayrıca, daha yüksek dozda aprepitant alan hastalarda postoperatif bulantı ve kusma (PONV) klinik çalışmalarında iki ciddi olumsuz deneyim rapor edilmiştir: bir vakada kabızlık ve bir sub-ileus vakası. CINV olmayan/PONV olmayan bir çalışmada aprepitant alan bir hastada anjiyoödem ve ürtiker ciddi advers deneyimler olarak rapor edilmiştir. 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Aşağıdaki advers reaksiyonlar aprepitantın pazarlama sonrası kullanımı sırasında tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaçla nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir. Deri ve deri altı doku bozuklukları: kaşıntı, döküntü, ürtiker. Bağışıklık sistemi bozuklukları: Anafilaktik reaksiyonları içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları.
Aprepitantın varfarin (bir CYP2C9 substratı) ile birlikte uygulanması, protrombin zamanının Uluslararası Normalleştirilmiş Oranında (INR) klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olabilir. (5.2) EMEND'in son dozu sırasında ve bunu takip eden 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkinliği azalabilir. Alternatif veya yedek doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır. (5.3, 7.1) EMEND, CYP3A4'ün doza bağımlı bir inhibitörüdür ve esas olarak CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen ilaçları eş zamanlı alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (5.1) Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulandığında dikkatli olunmalıdır. ( 2,5 , 5,4 , 12,3 ) 5.1 CYP3A4 Etkileşimleri CYP3A4'ün doza bağımlı bir inhibitörü olan EMEND (aprepitant), esas olarak CYP3A4 yoluyla metabolize edilen ilaçları eş zamanlı alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. CYP3A4'ün aprepitant 125 mg/80 mg rejimi ile orta derecede inhibisyonu, eş zamanlı kullanılan bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. CYP3A4'ün tek bir 40 mg aprepitant dozu ile zayıf inhibisyonunun, öncelikle CYP3A4 yoluyla metabolize edilen eşzamanlı ilaçların plazma konsantrasyonlarını klinik olarak anlamlı bir dereceye kadar değiştirmesi beklenmemektedir. Aprepitant başka bir CYP3A4 inhibitörüyle birlikte kullanıldığında aprepitantın plazma konsantrasyonları yükselebilir. EMEND, CYP3A4 aktivitesini indükleyen ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında aprepitant plazma konsantrasyonları azalabilir ve bu da EMEND'in etkinliğinin azalmasına neden olabilir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1) ). CYP3A4 tarafından metabolize edildiği bilinen kemoterapi ajanları arasında dosetaksel, paklitaksel, etoposid, irinotekan, ifosfamid, imatinib, vinorelbin, vinblastin ve vinkristin yer alır. Klinik çalışmalarda EMEND (125 mg/80 mg rejimi) yaygın olarak etoposid, vinorelbin veya paklitaksel ile birlikte uygulanmıştır. Bu ajanların dozları potansiyel ilaç etkileşimlerini hesaba katacak şekilde ayarlanmamıştır. Ayrı farmakokinetik çalışmalarda EMEND (125 mg/80 mg rejimi) birlikte uygulandığında dosetaksel veya vinorelbin farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Klinik çalışmalarda CYP3A4 substratları olan vinblastin, vinkristin veya ifosfamid alan hasta sayısının az olması nedeniyle, Bu ajanları veya öncelikle CYP3A4 tarafından metabolize edilen ve araştırılmamış diğer kemoterapi ajanlarını alan hastalarda özel dikkat ve dikkatli izleme tavsiye edilir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1) ). 5.2 Varfarin (bir CYP2C9 substratı) ile birlikte uygulama EMEND'in varfarin ile birlikte uygulanması, protrombin zamanının Uluslararası Normalleştirilmiş Oranında (INR) klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olabilir. Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda, her kemoterapi siklusunda 3 günlük EMEND rejiminin başlatılmasını takip eden 2 haftalık dönemde, özellikle 7 ila 10. günlerde INR yakından izlenmelidir. veya postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi için tek bir 40 mg EMEND dozunun uygulanmasından sonra (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1) ). 5.3 Hormonal Kontraseptiflerle Birlikte Uygulama EMEND ile birlikte uygulandığında, son EMEND dozu sırasında ve bunu takip eden 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkinliği azalabilir. EMEND tedavisi sırasında ve EMEND'in son dozunu takip eden 1 ay boyunca alternatif veya yedek doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1) ). 5.4 Şiddetli Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) olan hastalara ilişkin klinik veya farmakokinetik veri mevcut değildir. Bu nedenle, bu hastalara EMEND uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ve Dozaj ve Uygulama (2.5) ). 5.5 Kronik Sürekli Kullanım EMEND'in mide bulantısı ve kusmanın önlenmesi için kronik olarak sürekli kullanımı araştırılmadığından önerilmez; ve ilaç etkileşim profilinin kronik sürekli kullanım sırasında değişebilmesi nedeniyle.
Aprepitant bir substrat, zayıf ila orta derecede (doza bağlı) bir inhibitör ve CYP3A4'ün bir indükleyicisidir. Aprepitant aynı zamanda bir CYP2C9 indükleyicisidir. Aprepitant, CYP3A4 için bir substrattır; bu nedenle EMEND'in CYP3A4 aktivitesini inhibe eden veya indükleyen ilaçlarla birlikte uygulanması aprepitantın plazma konsantrasyonlarının sırasıyla artmasına veya azalmasına neden olabilir. (5.1, 7.1, 7.2). Aprepitant bir CYP2C9 indükleyicisidir; bu nedenle EMEND'in CYP2C9 tarafından metabolize edilen ilaçlarla (örn. varfarin, tolbutamid) birlikte uygulanması bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının düşmesine neden olabilir. (5.2, 7.1) 7.1 Aprepitant'ın Diğer Ajanlar CYP3A4 Substratlarının Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi: CYP3A4'ün tek bir 40 mg aprepitant dozu ile zayıf inhibisyonunun, öncelikle CYP3A4 yoluyla metabolize edilen eşzamanlı ilaçların plazma konsantrasyonlarını klinik olarak anlamlı bir dereceye kadar değiştirmesi beklenmemektedir. Bununla birlikte, daha yüksek aprepitant dozları veya herhangi bir aprepitant dozunda tekrarlanan dozlar, klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olabilir. 125 mg/80 mg dozunda CYP3A4'ün orta dereceli bir inhibitörü olan aprepitant, CYP3A4 yoluyla metabolize edilen, eşzamanlı olarak uygulanan oral ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). Fosaprepitant kullanımı, CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarını, oral aprepitant (125 mg) kullanımına göre daha az derecede artırabilir. 5-HT3 antagonistleri: Klinik ilaç etkileşimi çalışmalarında aprepitantın ondansetron, granisetron veya hidrodolasetronun (dolasetronun aktif metaboliti) farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan önemli etkileri olmamıştır. Kortikosteroidler: Deksametazon: EMEND, 1. Günde 20 mg oral olarak uygulanan deksametazon ile 125 mg'lık bir rejim olarak verildiğinde ve EMEND, 2. ila 5. Günlerde oral olarak 8 mg olarak uygulanan deksametazon ile birlikte 80 mg/gün olarak verildiğinde, bir CYP3A4 substratı olan deksametazonun EAA'sını 1. ve 5. Günlerde 2,2 kat artırdı. EMEND olmadan verildiğinde elde edilenlere benzer deksametazon maruziyeti elde etmek için, EMEND (125 mg/80 mg rejimi) ile birlikte uygulandığında oral deksametazon dozları yaklaşık %50 azaltılmalıdır. EMEND ile yapılan klinik kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusma çalışmalarında uygulanan günlük deksametazon dozu, deksametazon dozunda yaklaşık %50'lik bir azalmayı yansıtmaktadır (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.1) ). Tek doz EMEND (40 mg), oral tek doz 20 mg deksametazon ile birlikte uygulandığında deksametazonun EAA değerini 1,45 kat artırdı. Bu nedenle herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Metilprednizolon: EMEND, 1. Günde 125 mg ve 2. ve 3. Günlerde 80 mg/gün rejimi olarak verildiğinde, bir CYP3A4 substratı olan metilprednizolonun EAA'sını 1. Günde 1,34 kat ve 3. Günde 2,5 kat artırdı. Metilprednizolon, 1. Günde 125 mg intravenöz olarak ve 2. ve 3. Günlerde oral olarak 40 mg olarak birlikte uygulandığında. EMEND (125 mg/80 mg rejimi) ile birlikte uygulandığında IV metilprednizolon dozu yaklaşık %25 oranında, oral metilprednizolon dozu ise yaklaşık %50 azaltılmalıdır. EMEND olmadan verildiğinde elde edilenlere benzer metilprednizolon maruziyeti elde etmek. Metilprednizolonun tek 40 mg aprepitant dozu ile eş zamanlı uygulanması araştırılmamış olmasına rağmen, tek bir 40 mg EMEND dozu CYP3A4'ün zayıf bir inhibisyonuna neden olur (midazolam etkileşim çalışmasına dayanarak) ve metilprednizolonun plazma konsantrasyonlarını klinik olarak anlamlı derecede değiştirmesi beklenmemektedir. Bu nedenle herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Kemoterapötik ajanlar: (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] Dosetaksel: Bir farmakokinetik çalışmada EMEND (125 mg/80 mg rejimi), dosetakselin farmakokinetiğini etkilememiştir. Vinorelbin: Bir farmakokinetik çalışmada EMEND (125 mg/80 mg rejimi), vinorelbinin farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı derecede etkilememiştir. CYP2C9 Substratları (Warfarin, Tolbutamid): Aprepitantın, CYP2C9 yoluyla metabolize edilen S(-) varfarin ve tolbutamidin metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. EMEND'in bu ilaçlarla veya fenitoin gibi CYP2C9 tarafından metabolize edildiği bilinen diğer ilaçlarla birlikte uygulanması, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının düşmesine neden olabilir. Varfarin: Kronik varfarin tedavisiyle stabil hale gelen sağlıklı deneklere 1. Günde 125 mg'lık tek bir EMEND dozu ve 2. ve 3. Günlerde 80 mg/gün uygulandı. EMEND'in 3. günde belirlenen R(+) veya S(-) varfarinin plazma EAA'sı üzerinde herhangi bir etkisi olmamasına rağmen, S(-) varfarinin (bir CYP2C9 substratı) çukur konsantrasyonunda %34'lük bir azalma ve buna protrombin zamanında %14'lük bir azalma eşlik etmiştir (Uluslararası Normalleştirilmiş Oran veya INR olarak rapor edilmiştir). EMEND dozlamasının tamamlanmasından 5 gün sonra. Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda protrombin zamanı (INR) ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın önlenmesi için her kemoterapi siklusunda 3 günlük EMEND rejiminin başlatılmasından veya 40 mg'lık tek doz EMEND uygulanmasından sonra, özellikle 7 ila 10 gün olmak üzere 2 haftalık dönemde yakından izlenmelidir. Tolbutamid: EMEND, 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günlerde 80 mg/gün olarak verildiğinde, tolbutamidin (bir CYP2C9 substratı) EAA değerini azaltmıştır. 3 günlük EMEND rejiminin uygulanmasından önce ve 4, 8 ve 15. Günlerde oral olarak tek doz 500 mg tolbutamid uygulandığında 4. Günde %23, 8. Günde %28 ve 15. Günde %15. EMEND, 1. günde 40 mg'lık tek oral doz olarak verildiğinde tolbutamidin (bir CYP2C9 substratı) EAA'sını azaltmıştır. EMEND 40 mg uygulamasından önce ve 2, 4, 8 ve 15. Günlerde oral olarak tek doz 500 mg tolbutamid uygulandığında 2. Günde %8, 4. Günde %16, 8. Günde %15 ve 15. Günde %10. Bu etki klinik olarak önemli kabul edilmedi. Oral kontraseptifler: Aprepitant, 14 gün boyunca günde bir kez, 35 mcg etinil estradiol ve 1 mg noretindron içeren bir oral kontraseptifle birlikte 100 mg'lık bir kapsül olarak verildiğinde, etinil estradiolün EAA'sını %43 oranında azalttı ve noretindronun EAA'sını %8 oranında azalttı. Başka bir çalışmada etinil estradiol ve noretindron içeren bir oral kontraseptifin günlük dozu 1. günden 21. güne kadar uygulandı. ve EMEND, 8. Günde 125 mg ve 9. ve 10. Günlerde 80 mg/günlük 3 günlük bir rejim halinde, 8. Günde 32 mg IV ondansetron ve 8. Günde 12 mg ve 9., 10. ve 11. Günlerde 8 mg/gün oral deksametazon ile verildi. Çalışmada, etinil estradiolün AUC'si 10. günde %19 azaldı ve 9. günden 21. güne kadar etinil estradiol çukur konsantrasyonlarında %64'e varan bir azalma görüldü. EMEND'in 10. Günde noretindronun AUC'si üzerinde hiçbir etkisi olmamasına rağmen, 9. günden 21. Güne kadar noretindronun çukur konsantrasyonlarında %60'a varan bir düşüş vardı. Başka bir çalışmada, etinil estradiol ve norgestimat (norelgestromine dönüştürülen) içeren bir oral kontraseptifin günlük dozu 1. günden 21. güne kadar uygulandı ve 8. günde EMEND 40 mg verildi. Çalışmada etinil estradiolün AUC'si 8. günde ve 12. günde sırasıyla %4 ve %29 azalırken, norelgestromin'in AUC'si 8. günde %18 arttı ve 12. günde %10 azaldı. Ek olarak, oral kontraseptifin 8. günde EMEND 40 mg ile birlikte uygulanmasını takiben 8 ila 21. Günlerdeki etinil estradiol ve norelgestromin dip konsantrasyonları, tek başına oral kontraseptif uygulanmasından sonraki dip seviyelere kıyasla genel olarak daha düşüktü. EMEND'in birlikte uygulanması, son EMEND dozunun uygulanması sırasında ve uygulamadan sonraki 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin (bunlara doğum kontrol hapları, cilt bantları, implantlar ve bazı RİA'lar dahil olabilir) etkinliği düşebilir. EMEND tedavisi sırasında ve EMEND'in son dozunu takip eden 1 ay boyunca alternatif veya yedek doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır. Midazolam: EMEND, 1. Günde 125 mg ve 2. ila 5. Günlerde 80 mg/gün'lük EMEND rejiminin 1. ve 5. günlerinde tek bir oral 2 mg midazolam dozu uygulandığında, hassas bir CYP3A4 substratı olan midazolamın EAA'sını 1. Günde 2,3 kat ve 5. Günde 3,3 kat arttırmıştır. CYP3A4 yoluyla metabolize edilen midazolam veya diğer benzodiazepinlerin (alprazolam, triazolam) artan plazma konsantrasyonlarının potansiyel etkileri, bu ajanların EMEND (125 mg/80 mg) ile birlikte uygulanması sırasında dikkate alınmalıdır. Tek doz EMEND (40 mg), 1. günde 2 mg'lık tek bir oral midazolam dozu EMEND 40 mg ile birlikte uygulandığında midazolamın EAA'sını 1. günde 1,2 kat artırmıştır; bu etkinin klinik olarak önemli olduğu düşünülmemiştir. Midazolamın intravenöz olarak uygulandığı başka bir çalışmada, EMEND 1. günde 125 mg, 2. ve 3. günlerde 80 mg/gün, 3 günlük EMEND rejiminin uygulanmasından önce ve 4., 8. ve 15. günlerde midazolam 2 mg IV verilmiştir. EMEND, midazolamın EAA'sını 4. Günde %25 artırdı ve midazolamın EAA'sını 8. Günde EMEND'in 1. ila 3. Günlerdeki dozajına göre %19 oranında azalttı. Bu etkiler klinik olarak önemli kabul edilmedi. Midazolamın 15. günde AUC değeri başlangıçta gözlemlenene benzerdi. Midazolam ve EMEND'in intravenöz uygulanmasıyla ek bir çalışma tamamlandı. Tek doz EMEND 125 mg'ın oral uygulanmasından 1 saat sonra intravenöz 2 mg midazolam verildi. Midazolamın plazma EAA değeri 1,5 kat arttı. Klinik durumlara bağlı olarak (örn. yaşlı hastalar) ve izleme derecesinin mevcut olması nedeniyle, kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusma endikasyonu için EMEND ile birlikte uygulandığında intravenöz midazolam için dozaj ayarlaması gerekli olabilir (1. Günde 125 mg, ardından 2. ve 3. Günlerde 80 mg). 7.2 Diğer Ajanların Aprepitant'ın Farmakokinetiği Üzerindeki Etkisi Aprepitant, CYP3A4 için bir substrattır; bu nedenle EMEND'in CYP3A4 aktivitesini inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanması aprepitantın plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. Sonuç olarak, EMEND'in güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örn. ketokonazol, itrakonazol, nefazodon, troleandomisin, klaritromisin, ritonavir, nelfinavir) eş zamanlı uygulanmasına dikkatle yaklaşılmalıdır. Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri (örn. diltiazem), aprepitantın plazma konsantrasyonlarında 2 kat artışa neden olduğundan, eş zamanlı uygulamaya da dikkatle yaklaşılmalıdır. Aprepitant, CYP3A4 için bir substrattır; bu nedenle EMEND'in CYP3A4 aktivitesini güçlü bir şekilde indükleyen ilaçlarla (örn., rifampin, karbamazepin, fenitoin) birlikte uygulanması, aprepitantın plazma konsantrasyonlarının azalmasına neden olabilir ve bu da EMEND'in etkinliğinin azalmasına neden olabilir. Ketokonazol: Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan 400 mg/gün ketokonazolden oluşan 10 günlük rejimin 5. gününde 125 mg'lık tek bir EMEND dozu uygulandığında, aprepitantın EAA değeri yaklaşık 5 kat arttı ve aprepitantın ortalama terminal yarı ömrü yaklaşık 3 kat arttı. EMEND'in güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle eş zamanlı uygulanmasına dikkatle yaklaşılmalıdır. Rifampin: Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampinin 14 günlük 600 mg/gün rejiminin 9. gününde 375 mg'lık tek bir EMEND dozu uygulandığında, aprepitantın EAA değeri yaklaşık 11 kat azaldı ve ortalama terminal yarı ömrü yaklaşık 3 kat azaldı. EMEND'in CYP3A4 aktivitesini indükleyen ilaçlarla birlikte uygulanması, plazma konsantrasyonlarının azalmasına ve EMEND'in etkinliğinin azalmasına neden olabilir. 7.3 Ek Etkileşimler EMEND'in, bir klinik ilaç etkileşimi çalışmasında EMEND'in digoksin ile etkileşiminin olmamasının da gösterdiği gibi, P-glikoprotein taşıyıcısı için substrat olan ilaçlarla etkileşime girmesi olası değildir. Diltiazem: Hafif ila orta dereceli hipertansiyonu olan hastalarda, aprepitantın günde bir kez, 230 mg kapsül formülasyonuna benzer bir tablet formülasyonu olarak ve 5 gün boyunca günde 3 kez 120 mg diltiazem ile uygulanması, aprepitant EAA değerinde 2 kat artışa ve eş zamanlı olarak diltiazem EAA değerinde 1,7 kat artışa neden olmuştur. Bu farmakokinetik etkiler, diltiazemin tek başına neden olduğu değişikliklerin ötesinde EKG, kalp hızı veya kan basıncında klinik olarak anlamlı değişikliklere yol açmamıştır. Paroksetin: 85 mg veya 170 mg kapsül formülasyonuna benzer bir tablet formülasyonu şeklindeki aprepitantın günde bir kez 20 mg paroksetin ile birlikte uygulanması, hem aprepitant hem de paroksetinin EAA değerinde yaklaşık %25 ve Cmaks değerinde yaklaşık %20 oranında bir azalmaya yol açmıştır.