İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Enjeksiyon için Bleomisin USP, bir Streptomyces verticillus suşundan izole edilen sitotoksik glikopeptit antibiyotiklerin bir karışımıdır. Suda serbestçe çözünür. Enjeksiyon için Bleomisin USP, 15 birim veya 30 birim bleomisine eşdeğer steril bleomisin sülfat içerir. Gerekirse pH'ı ayarlamak için sülfürik asit veya sodyum hidroksit kullanılabilir. Enjeksiyon için Bleomisin USP, kas içi, intravenöz veya deri altı yollardan verilebilir. Kimyasal adı N'-[3-(dimetilsülfonio)propil]bleomisin-amid (bleomisin A2) ve N'-[4-(guaniodobutil)]bleomisin-amiddir (bleomisin B2). (Ana bileşen: Bleomisin A2, burada R, [CH3]2S+CH2CH2CH2-'dir) Bleomisin A2'nin moleküler formülü C55H84N17021S3'tür ve hesaplanan moleküler ağırlığı 1414'tür. Bleomisin B2'nin moleküler formülü C55H84N20021S2'dir ve hesaplanan moleküler ağırlığı 1425. Bleomisin A 2 ve B 2'nin yapısal formülü aşağıda gösterilmiştir. Not: Bir birim bleomisin daha önce kullanılan miligram aktivitesine eşittir. Miligram aktivitesi terimi yanlış bir isimdir ve daha kesin olması için birimlerle değiştirilmiştir. yapısal formül
Enjeksiyon için bleomisin palyatif bir tedavi olarak düşünülmelidir. Aşağıdaki neoplazmların tedavisinde tek bir ajan olarak veya diğer onaylanmış kemoterapötik ajanlarla kanıtlanmış kombinasyonlar halinde faydalı olduğu gösterilmiştir: Skuamöz Hücreli Karsinom Baş ve boyun (ağız, dil, bademcik, nazofarenks, orofarenks, sinüs, damak, dudak, bukkal mukoza, diş eti, epiglot, deri, gırtlak dahil), penis, serviks ve vulva. Daha önce ışınlanmış baş ve boyun kanseri olan hastalarda bleomisine yanıt daha zayıftır. Lenfomalar Hodgkin Hastalığı, Hodgkin dışı lenfoma. Testis Karsinomu Embriyonal hücreli, koryokarsinom ve teratokarsinom. Enjeksiyonluk bleomisin'in aşağıdaki durumların tedavisinde de faydalı olduğu gösterilmiştir: Malign Plevral Efüzyon Enjeksiyonluk bleomisin, malign plevral efüzyonun tedavisinde ve tekrarlayan plevral efüzyonların önlenmesinde sklerozan bir ajan olarak etkilidir.
ANAFİLAKTOİD REAKSİYON OLASILIĞI NEDENİYLE, LENFOMA HASTALARINA İLK İKİ DOZ 2 ÜNİTE VEYA DAHA AZ İLE TEDAVİ EDİLMELİDİR. AKUT REAKSİYON OLUŞMAZSA DÜZENLİ DOZAJ PROGRAMI TAKİP EDİLEBİLİR. Aşağıdaki doz programı önerilir: Skuamöz hücreli karsinom, Hodgkin olmayan lenfoma, testis karsinomu - haftada bir veya haftada iki kez intravenöz, intramüsküler veya subkutan olarak verilen 0,25 ila 0,50 ünite/kg (10 ila 20 ünite/m2). Hodgkin Hastalığı - 0,25 ila 0,50 ünite/kg (10 ila 20 ünite/m2) intravenöz, intramüsküler veya subkutan olarak haftada bir veya haftada iki kez verilir. %50 yanıt alındıktan sonra, günde 1 ünite veya haftada 5 ünite intravenöz veya intramüsküler olarak idame dozu verilmelidir. Bleomisinin pulmoner toksisitesi, toplam doz 400 ünitenin üzerinde olduğunda çarpıcı bir artışla doza bağlı gibi görünmektedir. Toplam 400 ünitenin üzerindeki dozlar çok dikkatli verilmelidir. Not: Bleomisin diğer antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, daha düşük dozlarda pulmoner toksisiteler meydana gelebilir. Hodgkin Hastalığı ve testis tümörlerinde iyileşme hızlıdır ve 2 hafta içinde fark edilir. Bu zamana kadar herhangi bir gelişme görülmezse, iyileşme olasılığı düşüktür. Skuamöz hücreli kanserler daha yavaş tepki verir, bazen herhangi bir iyileşmenin fark edilmesi 3 hafta kadar sürebilir. Malign Plevral Efüzyon - Tek doz bolus intraplevral enjeksiyon olarak uygulanan 60 ünite (bkz. Uygulama, İntraplevral). Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Kullanım Kreatinin klerensi (CrCL) değeri 50 mL/dk'nın altında olan hastalar için aşağıdaki doz azaltımları önerilmektedir: Hasta CrCL (mL/dak) Enjeksiyonluk Bleomisin Dozu (%) 50 ve üzeri 100 40 ila 50 70 30 ila 40 60 20 ila 30 55 10 ila 20 45 5 ila 10 40 CrCL, Cockcroft ve Gault formülü kullanılarak her hastanın ölçülen serum kreatinin (Scr) değerlerinden tahmin edilebilir: Erkeklerde CrCL = [ağırlık x (140 - Yaş)]/(72 x Scr) Dişilerde CrCL = 0,85 x [ağırlık x (140 - Yaş)]/(72 x Scr) Burada mL/dak/1,73m2 cinsinden CrCL, kg cinsinden ağırlık, yıl cinsinden yaş ve mg/dL cinsinden Scr. Enjeksiyon için Bleomisin uygulaması intramüsküler, intravenöz, subkutan veya intraplevral yollardan verilebilir. Uygulama Önlemleri Enjeksiyon için bleomisin kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Antikanser ilaçlarının uygun şekilde işlenmesi ve imha edilmesine yönelik prosedürler kullanılmalıdır. Bu konuyla ilgili birçok yönerge yayımlandı. 1-4 Dermal maruz kalma riskini en aza indirmek için, enjeksiyonluk bleomisin içeren flakonları tutarken daima su geçirmez eldivenler takın. Enjeksiyonluk bleomisin cilde temas ederse, cildi derhal sabun ve suyla iyice yıkayın. Mukoza zarlarıyla temas meydana gelirse, zarlar derhal ve iyice suyla yıkanmalıdır. Daha fazla bilgiyi aşağıda listelenen referanslarda bulabilirsiniz. Kas İçi veya Deri Altı Enjeksiyonluk bleomisin 15 ünite flakonu, 1 ila 5 mL steril enjeksiyonluk su, USP, sodyum klorür enjeksiyonu, %0,9, USP veya enjeksiyon için bakteriyostatik su, USP ile yeniden oluşturulmalı ve çözülmelidir. Enjeksiyonluk bleomisin 30 ünitelik flakon, yukarıdaki seyrelticilerin 2 ila 10 mL'si ile sulandırılmalı ve çözülmelidir. İntravenöz 15 ünite veya 30 ünite flakonun içeriği sırasıyla 5 mL veya 10 mL Enjeksiyonluk Sodyum Klorür, %0,9, USP içinde çözülmeli ve 10 dakikalık bir süre boyunca yavaş yavaş uygulanmalıdır. İntraplevral 60 ünite bleomisin, 50 ila 100 mL Enjeksiyonluk Sodyum Klorür, %0,9, USP içinde eritilir ve fazla plevral sıvının drenajı ve akciğerin tam genişlemesinin doğrulanmasının ardından bir torakostomi tüpü yoluyla uygulanır. Literatür başarılı plöredezin kısmen plevral sıvının tamamen drenajına ve sklerozan ajanın damlatılmasından önce negatif intraplevral basıncın yeniden oluşturulmasına bağlı olduğunu ileri sürmektedir. Bu nedenle, bleomisin damlatmadan önce göğüs tüpünden gelen drenaj miktarı mümkün olduğu kadar az olmalıdır. Bu iddiayı destekleyecek kesin bir kanıt olmamasına rağmen, sklerozdan önceki 24 saatlik süre içinde göğüs tüpü drenajının 100 mL'den az olması gerektiği genel olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, skleroz tedavisini gerektiren klinik koşullar altında drenajın 100 ila 300 mL arasında olduğu durumlarda bleomisin damlatılması uygun olabilir. Torakostomi tüpü bleomisin damlatıldıktan sonra klemplenir. Hasta sonraki dört saat boyunca birkaç kez sırtüstü pozisyondan sol ve sağ yan pozisyonlara hareket ettirilir. Daha sonra kelepçe çıkarılır ve emme yeniden sağlanır. Skleroz sonrasında göğüs tüpünün yerinde kalacağı süre klinik duruma göre belirlenir. Topikal anesteziklerin veya sistemik narkotik analjezinin intraplevral enjeksiyonu genellikle gerekli değildir. Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kabın izin verdiği ölçüde, uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.
Bleomisin aşırı duyarlı veya kendine özgü reaksiyon gösteren hastalarda kontrendikedir.
Pulmoner En ciddi yan etkiler, tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda meydana gelen pulmoner advers reaksiyonlardır. En sık görülen sunum, bazen pulmoner fibrozise ilerleyen pnömonidir. Tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'i pulmoner fibrozdan ölmüştür. Pulmoner toksisite hem doza hem de yaşa bağlıdır; 70 yaşın üzerindeki hastalarda ve toplam 400 ünitenin üzerinde doz alan hastalarda daha sık görülür. Ancak bu toksisite önceden tahmin edilemez ve düşük doz alan genç hastalarda görülmüştür. Yayınlanan bazı raporlar, bleomisin G-CSF (filgrastim) veya diğer sitokinlerle kombinasyon halinde kullanıldığında pulmoner toksisite riskinin artabileceğini öne sürmektedir. Ancak bugüne kadar tamamlanan randomize klinik çalışmalar, bleomisin ve G-CSF ile tedavi edilen hastalarda pulmoner komplikasyon riskinin arttığını göstermedi. Klinik sendromun spesifik olmaması nedeniyle, bleomisine bağlı pulmoner toksisitesi olan hastaların tanımlanması son derece zor olmuştur. Bleomisin pulmoner toksisitesi ile ilişkili en erken semptom nefes darlığıdır. En erken işaret ince rallerdir. Radyografik olarak bleomisin kaynaklı pnömoni, genellikle akciğerin alt alanlarında spesifik olmayan yama şeklinde opasiteler üretir. Solunum fonksiyon testlerinde en sık görülen değişiklikler toplam akciğer hacminde azalma ve hayati kapasitede azalmadır. Ancak bu değişiklikler pulmoner fibroz gelişiminin göstergesi değildir. Bleomisin toksisitesine bağlı mikroskobik doku değişiklikleri arasında bronşiyol skuamöz metaplazi, reaktif makrofajlar, atipik alveoler epitel hücreleri, fibrinöz ödem ve interstisyel fibrozis yer alır. Akut evre, kılcal değişiklikleri ve ardından hiyalin membran oluşumuna benzer bir değişiklik üreten ve Hamman-Rich sendromuna benzeyen yaygın interstisyel fibrozise ilerleyen alveollere fibrinöz eksüdasyonu içerebilir. Bu mikroskobik bulgular spesifik değildir; örneğin radyasyon pnömonisi ve pnömokistik pnömonide benzer değişiklikler görülür. Pulmoner toksisitenin başlangıcını izlemek için her 1 ila 2 haftada bir göğüs röntgenogramları çekilmelidir (bkz. UYARILAR ). Akciğerde değişiklikler fark edilirse, bunların ilaca bağlı olup olmadığı belirleninceye kadar tedavi kesilmelidir. Son çalışmalar, bleomisin tedavisi sırasında karbon monoksit (DL CO) için pulmoner difüzyon kapasitesinin ardışık ölçümünün, subklinik pulmoner toksisitenin bir göstergesi olabileceğini ileri sürmüştür. Pulmoner toksisiteleri tespit etmek için kullanılacaksa DL CO'nun aylık olarak izlenmesi önerilir ve bu nedenle DL CO, tedavi öncesi değerin %30 ila %35'inin altına düştüğünde ilacın kesilmesi gerekir. Bleomisinin akciğer dokusunu hassaslaştırması nedeniyle, bleomisin alan hastalarda ameliyat sırasında oksijen verildiğinde pulmoner toksisite gelişme riski daha yüksektir. Çok yüksek oksijen konsantrasyonlarına uzun süre maruz kalmak akciğer hasarının bilinen bir nedeni olsa da, bleomisin uygulamasından sonra genellikle güvenli kabul edilen daha düşük konsantrasyonlarda akciğer hasarı meydana gelebilir. Önerilen önleyici tedbirler şunlardır: Ameliyat sırasında ve ameliyat sonrası dönemde Flo 2'yi oda havasındakine yakın konsantrasyonlarda (%25) koruyun. Kristaloid yerine kolloid uygulamasına odaklanarak sıvı replasmanını dikkatle izleyin. Bleomisin infüzyonları sırasında plöroperikarditi düşündüren akut göğüs ağrısı sendromunun ani başlangıcı rapor edilmiştir. Her hastanın bireysel olarak değerlendirilmesi gerekse de, daha ileri bleomisin kürleri kontrendike gibi görünmemektedir. Bleomisinin intraplevral uygulamasıyla ilişkili olabilecek pulmoner advers olaylar rapor edilmiştir. İdiosenkratik Reaksiyonlar Bleomisin ile tedavi edilen lenfoma hastalarının yaklaşık %1'inde klinik olarak anafilaksiye benzer idiyosenkratik bir reaksiyon rapor edilmiştir. Reaksiyon ani veya birkaç saat gecikebilir ve genellikle birinci veya ikinci dozdan sonra ortaya çıkar (bkz. UYARILAR). Hipotansiyon, zihinsel karışıklık, ateş, titreme ve hırıltıdan oluşur. Tedavi hacim genişletme, baskılayıcı ajanlar, antihistaminikler ve kortikosteroidleri içeren semptomatiktir. Deri ve Mukoza Membranları Bu advers reaksiyonlar tedavi edilen hastaların yaklaşık %50'sinde rapor edilmiştir. Bunlar eritem, döküntü, stria, vezikülasyon, hiperpigmentasyon ve ciltte hassasiyetten oluşur. Hiperkeratoz, tırnak değişiklikleri, alopesi, kaşıntı ve stomatit de rapor edilmiştir. Bu toksisiteler nedeniyle tedavi edilen hastaların %2'sinde bleomisin tedavisinin kesilmesi gerekmiştir. Skleroderma benzeri cilt değişiklikleri rapor edilmiştir. Cilt toksisitesi, 150 ila 200 ünite bleomisin uygulandıktan sonra genellikle tedavinin ikinci ve üçüncü haftasında gelişen nispeten geç bir belirtidir ve kümülatif dozla ilişkili olduğu görülmektedir. Bleomisinin intraplevral uygulanması lokal ağrı ile ilişkilendirilmiştir. Muhtemelen semptomatik tedavi gerektiren hipotansiyon rapor edilmiştir. Ağır hastalarda bleomisin plöredezi ile ilişkili ölüm rapor edilmiştir. Bleomisin'in diğer antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde kullanılmasıyla ortaya çıkan diğer Vasküler toksisiteler rapor edilmiştir. Olaylar klinik olarak heterojendir ve miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay, trombotik mikroanjiyopati (HUS) veya serebral arteriti içerebilir. Bu vasküler komplikasyonlar için çeşitli mekanizmalar öne sürülmüştür. Raynaud fenomeninin, sisplatin ile birlikte veya sisplatin olmadan vinblastin ile kombinasyon halinde bleomisin ile veya birkaç vakada tek ajan olarak bleomisin ile tedavi edilen hastalarda meydana geldiğine dair raporlar da vardır. Bu vakalarda Raynaud fenomeninin nedeninin hastalık mı, altta yatan vasküler bozukluk mu, bleomisin, vinblastin, hipomagnezemi mi yoksa bu faktörlerden herhangi birinin bir kombinasyonu mu olduğu henüz bilinmemektedir. Ateş, titreme ve kusma rapor edilmiştir. Anoreksi ve kilo kaybı rapor edilmiştir ve bu ilacın kesilmesinden sonra da uzun süre devam edebilir. Tümör bölgesinde ağrı, flebit ve diğer lokal reaksiyonlar rapor edilmiştir. Malaise bildirildi.
Bleomisin alan hastalar tedavi sırasında ve sonrasında dikkatli ve sık sık gözlemlenmelidir. Böbrek fonksiyonlarında belirgin bozukluk veya akciğer fonksiyonunda bozulma olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Tedavi edilen hastaların %10'unda pulmoner toksisiteler ortaya çıkar. Yaklaşık %1'inde bleomisinin neden olduğu spesifik olmayan pnömoni, pulmoner fibroz ve ölüme doğru ilerler. Bu yaş ve doza bağlı olsa da toksisite tahmin edilemez. Sık sık röntgenogram yapılması tavsiye edilir (bkz. ADVERS REAKSİYONLAR, Akciğer). Bleomisin ile tedavi edilen lenfoma hastalarının yaklaşık %1'inde hipotansiyon, zihinsel konfüzyon, ateş, üşüme ve hırıltılı solunumdan oluşan ciddi bir idiosenkratik reaksiyon (anafilaksiye benzer) rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle birinci veya ikinci dozdan sonra meydana geldiğinden, bu dozlardan sonra dikkatli izleme önemlidir (bkz. ADVERS REAKSİYONLAR, Özel Durumlara Göre Reaksiyonlar). Böbrek veya karaciğer fonksiyon testlerinde bozulmayla başlayan böbrek veya karaciğer toksisitesi rapor edilmiştir. Bu toksisiteler tedavinin başlamasından sonra herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Gebelikte Kullanımı Gebelik Kategorisi D Bleomisin hamile bir kadına uygulandığında fetusa zarar verebilir. Sıçanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Gebeliğin 6 ila 15. günlerinde sıçanlara 1.5 mg/kg/gün intraperitoneal dozların uygulanması (birim/m2 bazında önerilen insan dozunun yaklaşık 1.6 katı), iskelet malformasyonlarına, innominat arter ve hidroüreterin kısalmasına neden oldu. Bleomisin, tavşanlarda gebeliğin 6 ila 18. günlerinde verilen 1.2 mg/kg/gün intravenöz dozlarda (birim/m2 bazında önerilen insan dozunun yaklaşık 2.4 katı) düşük yapıcıdır ancak teratojenik değildir. Hamile kadınlarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Hamilelik sırasında bleomisin kullanılıyorsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetusa yönelik potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara bleomisin tedavisi sırasında hamile kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir. --- KUTUDAKİ UYARI: UYARI Enjeksiyonluk bleomisin'in, kanser kemoterapötik ajanlarının kullanımında deneyimli kalifiye bir hekimin gözetimi altında uygulanması tavsiye edilir. Tedavinin ve komplikasyonların uygun şekilde yönetilmesi ancak yeterli tanı ve tedavi olanaklarının hazır olması durumunda mümkündür. Pulmoner fibroz, bleomisin ile ilişkili en şiddetli toksisitedir. En sık görülen sunum, bazen pulmoner fibrozise ilerleyen pnömonidir. Yaşlı hastalarda ve toplam 400 üniteden fazla doz alan hastalarda görülme sıklığı daha yüksektir, ancak genç hastalarda ve düşük dozlarla tedavi edilenlerde pulmoner toksisite gözlemlenmiştir. Bleomisin ile tedavi edilen lenfoma hastalarının yaklaşık %1'inde hipotansiyon, zihinsel konfüzyon, ateş, üşüme ve hırıltıdan oluşan ciddi bir idiosenkratik reaksiyon rapor edilmiştir.
