İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Diltiazem hidroklorür, USP bir kalsiyum iyonu hücresel akış inhibitörüdür (yavaş kanal blokeri veya kalsiyum antagonisti). Kimyasal olarak diltiazem hidroklorür, 1,5-Benzothiazepin-4(5H)-on, 3-(asetiloksi)-5-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoksifenil)-, monohidroklorür,(+)-cis-'dir. Kimyasal yapısı şöyledir: Diltiazem hidroklorür, USP, acı tadı olan beyaz ila kirli beyaz kristal tozdur. Su, metanol ve kloroformda çözünür. Molekül ağırlığı 450,98'dir. Diltiazem hidroklorür, USP, 120 mg diltiazem hidroklorür (110.3 mg diltiazem'e eşdeğer), 180 mg diltiazem hidroklorür (165.45 mg diltiazem'e eşdeğer), 240 mg diltiazem hidroklorür (220.6 mg diltiazem'e eşdeğer) içeren günde bir kez uzatılmış salımlı kapsül olarak formüle edilir. veya 300 mg diltiazem hidroklorür (275,75 mg diltiazeme eşdeğer). Ek olarak, her bir kapsül aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: asetiltribütil sitrat, amonyak metakrilat kopolimeri, siyah demir oksit, mısır nişastası, D&C Kırmızı No. 28, D&C Sarı No. 10, D&C Sarı No. 10 Alüminyum Lake, etilselüloz, FD&C Mavi No. 1 Alüminyum Lake, FD&C Mavi No. 2 Alüminyum Lake, FD&C Kırmızı No. 40, FD&C Kırmızı No. 40 Alüminyum Lake, jelatin, magnezyum stearat, metakrilik asit kopolimeri, propilen glikol, polisorbat 80, sakaroz, talk ve titanyum dioksit. 180 mg ve 240 mg kapsüller sarı demir oksit içerir. Ayrıca 240 mg'lık kapsülün içerisinde kırmızı demir oksit de bulunmaktadır. Oral uygulama için. Bu ilaç USP İlaç Sürümü 9'u karşılamaktadır. Diltiazem hidroklorürün kimyasal yapısı
Diltiazem hidroklorür uzatılmış salımlı kapsüller (günde bir kez dozaj) hipertansiyon tedavisi için endikedir. Tek başına veya diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılabilir. Diltiazem hidroklorür uzatılmış salımlı kapsüller (günde bir kez dozaj), koroner arter spazmına bağlı kronik stabil anjina ve anjina tedavisi için endikedir.
Tek başına diltiazem veya diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kontrol edilen hastalar, en yakın eşdeğer toplam günlük dozda diltiazem hidroklorür uzatılmış salımlı kapsüllere (günde bir kez dozaj) geçebilir. Bazı hastalarda daha yüksek dozlarda diltiazem hidroklorür uzatılmış salımlı kapsüllere (günde bir kez dozaj) ihtiyaç duyulabilir. Hastaları yakından izleyin. Daha sonra daha yüksek veya daha düşük dozlara titrasyon yapılması gerekli olabilir. 360 mg'ın üzerindeki dozlarla ilgili genel klinik deneyim sınırlıdır, ancak klinik çalışmalarda 540 mg'a kadar olan dozlar incelenmiştir. Dozla en güçlü ilişkiyi taşıyan birinci derece AV blok, baş dönmesi ve sinüs bradikardisi ile doz arttıkça yan etkilerin görülme sıklığı da artar. Hipertansiyon: Dozu bireysel hasta ihtiyaçlarına göre ayarlayın. Monoterapi olarak kullanıldığında makul başlangıç ??dozları günde bir kez 180 ila 240 mg'dır, ancak bazı hastalar daha düşük dozlara yanıt verebilir. Maksimum antihipertansif etki genellikle 14 günlük kronik tedaviyle gözlemlenir; bu nedenle dozaj ayarlamalarını buna göre planlayın. Klinik çalışmalarda incelenen olağan dozaj aralığı günde bir kez 240 ila 360 mg'dır. Bireysel hastalar günde bir kez 480 mg'a kadar daha yüksek dozlara yanıt verebilir. Anjina: Anjina tedavisi için dozajlar, günde bir kez 120 veya 180 mg'lık bir dozla başlanarak her hastanın ihtiyacına göre ayarlanmalıdır. Bireysel hastalar günde bir kez 480 mg'a kadar daha yüksek dozlara yanıt verebilir. Gerektiğinde titrasyon 7 ila 14 günlük bir süre boyunca gerçekleştirilebilir. Diğer Kardiyovasküler Ajanlarla Eşzamanlı Kullanım: Dilaltı NTG: Diltiazem hidroklorür tedavisi sırasında akut anjinal atakları durdurmak için gerektiği şekilde alınabilir. Profilaktik Nitrat Tedavisi: Diltiazem hidroklorür, kısa ve uzun etkili nitratlarla güvenli bir şekilde birlikte uygulanabilir. Beta blokerler: (bkz. UYARILAR ve ÖNLEMLER ) . Antihipertansifler: Diltiazem hidroklorür, diğer antihipertansif ajanlarla birlikte kullanıldığında ilave bir antihipertansif etkiye sahiptir. Bu nedenle, diltiazem hidroklorürün veya birlikte kullanılan antihipertansiflerin birbirine eklenirken dozajının ayarlanması gerekebilir.
Diltiazem hidroklorür uzatılmış salımlı kapsüller (günde bir kez dozaj), (1) çalışan bir ventriküler kalp pili varlığı dışında hasta sinüs sendromu olan hastalarda, (2) kontrendikedir. Çalışan bir ventriküler kalp pili varlığı dışında ikinci veya üçüncü derece AV bloğu olan hastalar, (3) hipotansiyonu olan hastalar (sistolik 90 mm Hg'den az), (4) ilaca aşırı duyarlılık gösteren hastalar ve (5) Akut miyokard enfarktüsü ve akciğer tıkanıklığı olan hastalar başvuru sırasında röntgen ile belgelenmiştir.
Bugüne kadar yapılan çalışmalarda ciddi advers reaksiyonlar nadir olmuştur, ancak ventriküler fonksiyon bozukluğu ve kardiyak iletim anormallikleri olan hastaların genellikle bu çalışmalara dahil edilmediği unutulmamalıdır. Aşağıdaki tablo, karşılaştırma için gösterilen plasebo hastalarındaki oranlarla birlikte, 360 mg'a kadar diltiazem hidroklorür uzatılmış salımlı kapsül (günde bir kez dozaj) alan hastalarda plasebo kontrollü anjina ve hipertansiyon çalışmalarında bildirilen en yaygın advers reaksiyonları sunmaktadır. Diltiazem Hidroklorür Uzatılmış Salımlı Kapsül (günde bir kez dozaj) Plasebo Kontrollü Angina ve Hipertansiyon Çalışmaları Kombine Advers Reaksiyonlar Diltiazem Hidroklorür Uzatılmış Salımlı Kapsül (günde bir kez dozaj) (n=607) Plasebo (n=301) Baş ağrısı %5,4 %5,0 Baş dönmesi %3,0 %3,0 Bradikardi %3,3 %1,3 Birinci Derece AV Blok %3,3 %0,0 Ödem %2,6 %1,3 Asteni %1,8 %1,7 Ayrıca aşağıdaki olaylar da seyrek olarak (%1'den az) rapor edilmiştir. anjina veya hipertansiyon çalışmalarında: Kardiyovasküler: Konjestif kalp yetmezliği, çarpıntı, senkop, ventriküler ekstrasistoller. Sinir Sistemi: Anormal rüyalar, amnezi, depresyon, yürüyüş anormalliği, halüsinasyonlar, uykusuzluk, sinirlilik, parestezi, kişilik değişikliği, uyku hali, kulak çınlaması, titreme. Gastrointestinal: Anoreksi, kabızlık, ishal, ağız kuruluğu, disguzi, dispepsi, SGOT, SGPT, LDH ve alkalin fosfatazda hafif yükselmeler (bkz. UYARILAR, Akut Karaciğer Hasarı), susuzluk, kusma, kilo artışı. Dermatolojik: Peteşi, ışığa duyarlılık, kaşıntı, ürtiker. Diğer: Ambliyopi, CPK artışı, nefes darlığı, burun kanaması, göz tahrişi, hiperglisemi, hiperürisemi, iktidarsızlık, kas krampları, burun tıkanıklığı, noktüri, osteoartiküler ağrı, poliüri, cinsel zorluklar. Diltiazem hidroklorür alan hastalarda aşağıdaki pazarlama sonrası olaylar seyrek olarak rapor edilmiştir: akut jeneralize ekzantematöz püstülozis, alerjik reaksiyonlar, alopesi, anjiyoödem (yüz veya periorbital ödem dahil), asistol, eritema multiforme (Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz dahil), eksfolyatif dermatit, ekstrapiramidal semptomlar, diş eti hiperplazisi, hemolitik anemi, kanama zamanında artış, lökopeni, ışığa duyarlılık (likenoid keratoz ve güneşe maruz kalan cilt bölgelerinde hiperpigmentasyon dahil), purpura, retinopati, miyopati ve trombositopeni. Ayrıca bu hastalarda hastalığın doğal seyrinden kolayca ayırt edilemeyen miyokard enfarktüsü gibi olaylar da gözlemlenmiştir. Bazıları lökositoklastik vaskülit olarak tanımlanan, iyi belgelenmiş çok sayıda genelleştirilmiş döküntü vakası rapor edilmiştir. Ancak bu olaylar ile diltiazem hidroklorür tedavisi arasında kesin bir neden-sonuç ilişkisi henüz kurulmamıştır. ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-888-838-2872 numaralı telefondan Teva ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin.
Kardiyak İletim: Diltiazem hidroklorür, hasta sinüs sendromlu hastalar dışında, sinüs düğümü iyileşme süresini önemli ölçüde uzatmadan AV düğümü refrakter sürelerini uzatır. Bu etki nadiren kalp atışlarının anormal derecede yavaşlaması (özellikle hasta sinüs sendromlu hastalarda) veya ikinci veya üçüncü derece AV blokaj (3290 hastanın 13'ü veya %0,40) ile sonuçlanabilir. Diltiazemin beta-blokörler veya dijitallerle birlikte kullanılması kalp iletimi üzerinde ilave etkilere neden olabilir. Prinzmetal anjinası olan bir hastada, tek doz 60 mg diltiazem sonrasında asistoli dönemleri (2 ila 5 saniye) gelişti (bkz. ADVERS REAKSİYONLAR). Konjestif Kalp Yetmezliği: Diltiazemin izole edilmiş hayvan doku preparatlarında negatif inotropik etkisi olmasına rağmen, normal ventriküler fonksiyonu olan insanlarda yapılan hemodinamik çalışmalar, kardiyak indekste bir azalma veya kontraktilite (dP/dt) üzerinde tutarlı olumsuz etkiler göstermemiştir. Ventrikül fonksiyonu bozulmuş (ejeksiyon fraksiyonu %24 ± %6) hastalarda oral diltiazem ile yapılan akut bir çalışma, kasılma fonksiyonunda (dP/dt) anlamlı bir azalma olmadan ventriküler fonksiyon göstergelerinde iyileşme gösterdi. Önceden ventriküler fonksiyon bozukluğu olan hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin kötüleştiği rapor edilmiştir. Ventriküler fonksiyon bozukluğu olan hastalarda diltiazem hidroklorürün beta-blokerlerle kombinasyon halinde kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Bu kombinasyonu kullanırken dikkatli olunmalıdır. Hipotansiyon: Diltiazem hidroklorür tedavisiyle ilişkili kan basıncındaki düşüşler bazen semptomatik hipotansiyona neden olabilir. Akut Karaciğer Hasarı: Klinik çalışmalarda alkalin fosfataz ve bilirubin düzeylerinde eş zamanlı yükselme ile birlikte veya eşlik etmeyen transaminazlarda hafif yükselmeler gözlemlenmiştir. Bu tür yükselmeler genellikle geçici olmuştur ve devam eden diltiazem tedavisine rağmen sıklıkla çözülmüştür. Nadir durumlarda, alkalin fosfataz, LDH, SGOT, SGPT gibi enzimlerde ve akut karaciğer hasarıyla tutarlı diğer fenomenlerde önemli artışlar kaydedilmiştir. Bu reaksiyonlar tedavinin başlamasından hemen sonra (1 ila 8 hafta) ortaya çıkma eğilimindeydi ve ilaç tedavisinin kesilmesiyle geri dönüşlüydü. Diltiazem hidroklorür ile ilişki bazı durumlarda belirsizdir, ancak bazılarında muhtemeldir (bkz. ÖNLEMLER ).
İlave etki potansiyeli nedeniyle, diltiazem hidroklorürü kardiyak kontraktiliteyi ve/veya iletimi etkilediği bilinen diğer ajanlarla birlikte alan hastalarda yavaş titrasyon yapılması gerekir (bkz. UYARILAR ). Farmakolojik çalışmalar, diltiazem hidroklorür uzatılmış salımlı kapsüller (günde bir kez dozaj) ile birlikte beta-blokerler veya dijitaller kullanıldığında AV iletiminin uzatılmasında ilave etkiler olabileceğini göstermektedir (bkz. UYARILAR ). Diltiazem, Pg-p ve sitokrom P450 3A4 enzim sisteminin hem bir substratı hem de bir inhibitörüdür; bu, diltiazem ve bu yolaklar tarafından metabolize edilen eş zamanlı ilaçlara maruz kalmayı etkileyebilir. Böbrek ve/veya karaciğer yetmezliği olan hastalar özellikle maruziyet değişiklikleri riski altında olabilir. Anestezikler: Anesteziklerle ilişkili damar genişlemesinin yanı sıra kardiyak kasılma, iletkenlik ve otomatikliğin azalması, kalsiyum kanal blokerleri tarafından güçlendirilebilir. Eş zamanlı kullanıldığında anestezikler ve kalsiyum blokerleri yavaş yavaş titre edin. Benzodiazepinler: Çalışmalar diltiazemin plaseboya kıyasla midazolam ve triazolamın EAA değerini 3 ila 4 kat ve Cmaks değerini 2 kat artırdığını göstermiştir. Diltiazem ile birlikte uygulandığında midazolam ve triazolamın eliminasyon yarı ömrü de arttı (1,5 ila 2,5 kat). Diltiazemin birlikte uygulanması sırasında görülen bu farmakokinetik etkiler, hem midazolam hem de triazolamın klinik etkilerinin (örn., uzun süreli sedasyon) artmasına neden olabilir. Beta blokerler: Kontrollü ve kontrolsüz yurtiçi çalışmalar, diltiazem hidroklorür ve beta blokerlerin eş zamanlı kullanımının genellikle iyi tolere edildiğini göstermektedir. ancak mevcut veriler, sol ventriküler fonksiyon bozukluğu veya kardiyak iletim anormallikleri olan hastalarda eş zamanlı tedavinin etkilerini tahmin etmek için yeterli değildir. Beş normal gönüllüde diltiazem hidroklorürün propranolol ile eş zamanlı uygulanması, tüm deneklerde propranolol seviyelerinin artmasına neden oldu ve propranololün biyoyararlanımı yaklaşık %50 arttı. İn vitro propranololün diltiazem tarafından bağlanma bölgelerinden ayrıldığı görülmektedir. Propranolol ile birlikte kombinasyon tedavisi başlatılırsa veya kesilirse propranolol dozunda bir ayarlama yapılması gerekebilir (bkz. UYARILAR). Buspiron: Dokuz sağlıklı denekte diltiazem, plaseboya kıyasla ortalama buspiron AUC'sini 5,5 kat ve Cmaks'ını 4,1 kat artırdı. Buspironun T 1/2 ve T max'ı diltiazemden önemli ölçüde etkilenmedi. Diltiazem ile eş zamanlı uygulama sırasında buspironun artan etkileri ve artan toksisitesi mümkün olabilir. Birlikte uygulama sırasında daha sonraki doz ayarlamaları gerekli olabilir ve klinik değerlendirmeye dayanmalıdır. Karbamazepin: Diltiazemin karbamazepin ile eş zamanlı uygulanmasının karbamazepinin serum düzeylerinde artışa (%40 ila %72 artış) neden olduğu ve bazı durumlarda toksisiteye neden olduğu rapor edilmiştir. Simetidin: Altı sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan bir çalışma, 1 haftalık günde 1200 mg simetidin ve tek doz 60 mg diltiazem tedavisinden sonra diltiazem doruk plazma seviyelerinde (%58) ve EAA'da (%53) anlamlı bir artış olduğunu göstermiştir. Ranitidin daha küçük, anlamlı olmayan artışlara neden oldu. Bu etki, simetidinin, diltiazemin ilk geçiş metabolizmasından sorumlu olan enzim sistemi olan hepatik sitokrom P450'yi bilinen inhibisyonu yoluyla aracılık ediyor olabilir. Halihazırda diltiazem tedavisi alan hastalar, simetidin tedavisine başlarken ve tedaviyi bırakırken farmakolojik etkideki değişiklik açısından dikkatle izlenmelidir. Diltiazem dozunda ayarlama yapılması gerekebilir. Klonidin: Diltiazem ile eş zamanlı klonidin kullanımıyla ilişkili olarak hastaneye kaldırılma ve kalp pili takılmasıyla sonuçlanan sinüs bradikardisi rapor edilmiştir. Eş zamanlı diltiazem ve klonidin alan hastalarda kalp atış hızını izleyin. Siklosporin: Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarını kapsayan çalışmalar sırasında diltiazem ile siklosporin arasında farmakokinetik bir etkileşim gözlemlenmiştir. Böbrek ve kalp nakli alıcılarında, diltiazem eklenmesinden önce görülenlere benzer siklosporin çukur konsantrasyonlarını korumak için siklosporin dozunun %15 ila %48 arasında azaltılması gerekliydi. Bu ajanların eş zamanlı uygulanması gerekiyorsa, özellikle diltiazem tedavisi başlatıldığında, ayarlandığında veya kesildiğinde siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir. Siklosporinin diltiazem plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Digitalis: 24 sağlıklı erkek denekte diltiazem hidroklorürün digoksinle birlikte uygulanması plazma digoksin konsantrasyonlarını yaklaşık %20 artırdı. Başka bir araştırmacı, koroner arter hastalığı olan 12 hastada digoksin düzeylerinde herhangi bir artış bulamadı. Olası fazla veya az dijitalleştirmeyi önlemek için diltiazem hidroklorür tedavisini başlatırken, ayarlarken ve sonlandırırken digoksin seviyelerini izleyin (bkz. UYARILAR ). İvabradin: Diltiazemin eş zamanlı kullanımı ivabradin maruziyetini artırır ve bradikardiyi ve iletim bozukluklarını şiddetlendirebilir. İvabradin ve diltiazemin eş zamanlı kullanımından kaçının. Kinidin: Diltiazem, kinidinin AUC'sini (0-?) %51, T 1/2'yi %36 oranında artırır ve oral CL'sini %33 oranında azaltır. Kinidin yan etkilerini izleyin ve dozu buna göre ayarlayın. Rifampin: Rifampinin diltiazem ile birlikte uygulanması, diltiazemin plazma konsantrasyonlarını saptanamayan seviyelere düşürmüştür. Diltiazemin rifampin veya bilinen herhangi bir CYP3A4 indükleyici ile birlikte uygulanmasından kaçının. Statinler: Diltiazem, bir CYP3A4 inhibitörüdür ve bazı statinlerin AUC'sini önemli ölçüde arttırdığı gösterilmiştir. CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerle miyopati ve rabdomiyoliz riski, diltiazemin eş zamanlı kullanımıyla artabilir. Mümkün olduğunda diltiazem ile birlikte CYP3A4 ile metabolize olmayan bir statin kullanın; aksi takdirde statinle ilişkili advers olayların belirti ve semptomlarını izleyin ve dozları buna göre ayarlayın. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çapraz geçişli bir çalışmada (N=10), 14 günlük rejimin sonunda tek bir 20 mg simvastatin dozunun 120 mg BID diltiazem SR ile birlikte uygulanması, tek başına simvastatin ile karşılaştırıldığında ortalama simvastatin EAA değerinde 5 kat artışla sonuçlanmıştır. Ortalama kararlı durum diltiazem maruziyeti artan denekler, simvastatin maruziyetinde daha büyük bir kat artış gösterdi. Bilgisayar tabanlı simülasyonlar, günlük 480 mg diltiazem dozunda simvastatinin EAA değerinde ortalama 8 ila 9 katlık bir artışın beklenebileceğini göstermiştir. Simvastatinin diltiazem ile birlikte uygulanması gerekiyorsa, simvastatinin günlük dozlarını 10 mg ve diltiazemin 240 mg ile sınırlandırın. On denekli, randomize, açık etiketli, 4 yollu çapraz geçişli bir çalışmada, diltiazemin (2 hafta boyunca 120 mg BID diltiazem SR) 20 mg'lık tek bir lovastatin dozuyla birlikte uygulanması, tek başına lovastatine kıyasla ortalama lovastatin EAA ve Cmaks değerlerinde 3 ila 4 kat artışla sonuçlandı. Aynı çalışmada, diltiazemin birlikte uygulanması sırasında 20 mg tek doz pravastatin EAA ve Cmaks değerlerinde anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Diltiazem plazma seviyeleri lovastatin veya pravastatinden önemli ölçüde etkilenmedi. Alkol: Alkol, diltiazem hidroklorürün uzatılmış salımlı kapsüllerinin (günde bir kez dozaj) diltiazemi in vitro salma hızını artırır. Bu etki daha hızlı emilime ve diltiazemin sistemik maruziyetinde artışa ve buna bağlı doza bağlı advers reaksiyonlara yol açabilir. Diltiazem hidroklorür uzatılmış salımlı kapsüllerle (günde bir kez dozaj) alkol tüketiminden kaçının (bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ ).
