İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Daunorubisin hidroklorür, bir Streptomyces coeruleorubidus türü tarafından üretilen bir antrasiklin sitotoksik antibiyotiğin hidroklorür tuzudur. Yalnızca intravenöz uygulama için şişelerde koyu kırmızı steril bir sıvı olarak sağlanır. Her mL 5 mg daunorubisin (5,34 mg daunorubisin hidroklorüre eşdeğer), 9 mg sodyum klorür; sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit (pH'ı ayarlamak için) ve enjeksiyon için su, q.s. (1S,3S)-3-Asetil-1,2,3,4,6,11-hekzahidro-3,5,12-trihidroksi-10-metoksi-6,11-diokso-1-naftasenil 3-amino-2,3,6-trideoksi-a-L-likso-heksopiranosid hidroklorür kimyasal ismiyle tanımlanabilecek aşağıdaki yapısal formüle sahiptir. Moleküler formülü C 27 H 29 NO 10 *HCl olup molekül ağırlığı 563,99'dur. Higroskopik kristal tozdur. 5 mg/mL sulu çözeltinin pH'ı 4 ila 5'tir. yapısal formül
Daunorubisin hidroklorür diğer onaylanmış antikanser ilaçları ile kombinasyon halinde yetişkinlerde akut lenfositik olmayan lösemide (miyelojen, monositik, eritroid) remisyon indüksiyonu için ve çocuklar ve yetişkinlerde akut lenfositik lösemide remisyon indüksiyonu için endikedir.
Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kabın izin verdiği ölçüde, uygulamadan önce partikül madde açısından görsel olarak incelenmelidir. Prensipler Lösemik hücreleri yok etmek ve tam bir remisyon sağlamak için genellikle kemik iliğinin derinlemesine baskılanması gerekir. Uygun tedavi planlarının oluşturulmasında hem periferik kanın hem de kemik iliğinin değerlendirilmesi zorunludur. Karaciğer veya böbrek yetmezliği durumlarında daunorubisin hidroklorür dozajının azaltılması önerilir. Örneğin, karaciğer ve böbrek fonksiyonunun göstergeleri olarak serum bilirubin ve serum kreatinin kullanıldığında aşağıdaki doz modifikasyonları önerilir: Serum Bilirubin Serum Kreatinin Dozunun Azaltılması %1,2 ila 3 mg - %25 >%3 mg - %50 - >%3 mg %50 Yetişkin Akut Lenfositik Olmayan Lösemi Kombinasyonunda Onaylanmış Remisyon İndüksiyonu Endikasyonu için Temsili Doz Programları ve Kombinasyon 60 yaşın altındaki hastalar için, daunorubisin hidroklorür 45 mg/m2/gün IV, ilk kürün 1, 2 ve 3. günlerinde ve sonraki kürlerin 1, 2. günlerinde VE sitozin arabinosid 100 mg/m2/gün IV infüzyonu, ilk kür için 7 gün ve sonraki kürler için 5 gün boyunca günlük. 60 yaş ve üzeri hastalar için, ilk kürün 1, 2 ve 3. günlerinde ve sonraki kürlerin 1, 2. günlerinde daunorubisin hidroklorür 30 mg/m2/gün IV VE ilk kür için 7 gün ve sonraki kürler için 5 gün boyunca günlük sitozin arabinosid 100 mg/m2/gün IV infüzyonu. Daunorubisin hidroklorür dozunun azaltılması tek bir çalışmaya dayanmaktadır ve optimal destekleyici bakım mevcutsa uygun olmayabilir. Normal görünen bir kemik iliğine ulaşmak üç kür indüksiyon tedavisi gerektirebilir. Önceki indüksiyon tedavisi kürünün iyileşmesini takiben kemik iliğinin değerlendirilmesi, daha ileri bir indüksiyon tedavisi kürünün gerekli olup olmadığını belirler. Kombinasyon halinde Pediatrik Akut Lenfositik Lösemide Remisyon İndüksiyonunun Onaylanmış Endikasyonu için Temsili Doz Programı ve Kombinasyon Daunorubisin hidroklorür 25 mg/m2 IV her haftanın 1. gününde, vinkristin 1,5 mg/m2 IV her haftanın 1. gününde, prednizon 40 mg/m2 PO günlük. Genel olarak, bu tür dört terapi küründe tam bir iyileşme elde edilecektir; ancak dört kürden sonra hasta kısmi iyileşme gösteriyorsa, tam bir iyileşme elde etmek amacıyla ilave bir veya gerekiyorsa iki kür daha verilebilir. 2 yaşından küçük veya vücut yüzey alanı 0,5 m2'nin altındaki çocuklarda daunorubisin hidroklorür dozaj hesaplamasının vücut yüzey alanı yerine ağırlığa (1 mg/kg) göre yapılması tavsiye edilmiştir. Kombinasyon halinde Yetişkin Akut Lenfositik Lösemide Remisyon İndüksiyonunun Onaylanmış Endikasyonu için Temsili Doz Programları ve Kombinasyon 1, 2 ve 3. günlerde Daunorubisin hidroklorür 45 mg/m2 /gün IV VE 1, 8 ve 15. günlerde vinkristin 2 mg IV; 1 ila 22. günler arasında prednizon 40 mg/m2/gün PO, daha sonra 22 ila 29. günler arasında azaltılarak; L-asparaginaz 500 IU/kg/gün x 10 gün IV, 22 ila 32. günlerde. Steril flakon içerikleri, mL başına 5 mg daunorubisin ile 20 mg daunorubisin sağlar. İstenilen doz, 10 mL ila 15 mL %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP içeren bir şırıngaya çekilir ve daha sonra %5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP veya %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP'nin hızla akan bir IV infüzyonu ile tüpe veya yan kola enjekte edilir. Daunorubisin hidroklorür diğer ilaçlarla veya heparinle karıştırılarak uygulanmamalıdır. Saklama ve Taşıma Açılmamış şişeleri buzdolabında, 2° ila 8°C (36° ila 46°F) sıcaklıkta saklayın. İnfüzyon için hazırlanan çözeltiyi oda sıcaklığında, 15° ila 30°C (59° ila 86°F) arasında 24 saate kadar saklayın. Koruyucu içermez. Kullanılmayan kısmı atın. Işıktan koruyun. Daunorubisin hidroklorürün cilt veya mukoza ile teması halinde, bu alan sabun ve su ile iyice yıkanmalıdır. Antikanser ilaçlarının uygun şekilde işlenmesi ve imha edilmesine yönelik prosedürler dikkate alınmalıdır. Bu konuyla ilgili birçok yönerge yayımlandı. 1-7 Kılavuzlarda önerilen tüm prosedürlerin gerekli veya uygun olduğuna dair genel bir anlaşma yoktur.
Daunorubisin hidroklorür, ona aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.
Doz sınırlayıcı toksisite, miyelosüpresyon ve kardiyotoksisiteyi içerir (bkz. UYARILAR bölümü). Diğer reaksiyonlar şunlardır: Kutanöz Geri dönüşümlü alopesi çoğu hastada görülür. Nadiren döküntü, kontakt dermatit ve ürtiker meydana geldi. Gastrointestinal Akut bulantı ve kusma meydana gelir ancak genellikle hafiftir. Antiemetik tedavi biraz yardımcı olabilir. Uygulamadan 3 ila 7 gün sonra mukozit ortaya çıkabilir. Bazen ishal ve karın ağrısı rapor edilmiştir. Lokal Uygulama sırasında ekstravazasyon meydana gelirse ciddi lokal doku nekrozu, şiddetli selülit, tromboflebit veya ağrılı sertleşme ortaya çıkabilir. Akut Reaksiyonlar Nadiren anafilaktoid reaksiyon, ateş ve titreme meydana gelebilir. Özellikle lösemili hastalarda hiperürisemi ortaya çıkabilir ve serum ürik asit düzeyleri izlenmelidir.
Kemik İliği Daunorubisin hidroklorür güçlü bir kemik iliği baskılayıcıdır. Bu ilacın terapötik dozu verilen tüm hastalarda baskılanma meydana gelecektir. Daunorubisin hidroklorür tedavisi, önceden mevcut ilaca bağlı kemik iliği baskılanması olan hastalarda, böyle bir tedaviden elde edilen fayda, riski garanti etmedikçe başlatılmamalıdır. Kalıcı, ciddi miyelosupresyon süperenfeksiyona veya kanamaya neden olabilir. Kardiyak Etkiler Daunorubisin hidroklorürün özellikle bebeklerde ve çocuklarda potansiyel kardiyak toksisitesine özel dikkat gösterilmelidir. Önceden var olan kalp hastalığı ve doksorubisin ile önceki tedavi, daunorubisin kaynaklı kardiyak toksisite riskinin artmasının ortak faktörleridir ve bu tür hastalarda daunorubisin hidroklorür tedavisinin fayda-risk oranı, daunorubisin hidroklorüre başlamadan önce tartılmalıdır. Yetişkinlerde, 550 mg/m2'nin altındaki toplam kümülatif dozlarda, akut konjestif kalp yetmezliğine nadiren rastlanır. Ancak, doza bağlı olmayan nadir perikardit-miyokardit vakaları rapor edilmiştir. Yetişkinlerde, 550 mg/m2'yi aşan kümülatif dozlarda ilaca bağlı konjestif kalp yetmezliği insidansında artış vardır. Doksorubisin ile daha önceki klinik deneyimlere dayanarak, kalbi kapsayan radyasyon tedavisi alan hastalarda bu limitin daha düşük, yani 400 mg/m2 olduğu görülmektedir. Bebeklerde ve çocuklarda antrasiklinin neden olduğu kardiyotoksisiteye yetişkinlere kıyasla daha fazla duyarlılık var gibi görünmektedir ve bu durum daha açık bir şekilde doza bağlıdır. Pediyatrik hastalarda antrasiklin tedavisinin (daunorubisin dahil) sol ventriküler sistolik performansta bozulma, kontraktilitede azalma, konjestif kalp yetmezliği veya ölüme neden olduğu rapor edilmiştir. Bu koşullar kemoterapinin kesilmesinden aylar veya yıllar sonra ortaya çıkabilir. Bu durum doza bağımlı gibi görünmektedir ve torasik ışınlamayla daha da kötüleşmektedir. Bu nedenle bu tür hastalarda kalp fonksiyonunun uzun süreli periyodik değerlendirmesi yapılmalıdır. Hem çocuklarda hem de yetişkinlerde uygulanan daunorubisin hidroklorürün toplam dozu, diğer potansiyel olarak kardiyotoksik ajanlar veya doksorubisin gibi ilgili bileşiklerle daha önce yapılan veya eş zamanlı tedavileri de dikkate almalıdır. Daunorubisin hidroklorürün kardiyak toksik etkisine bağlı olarak akut konjestif kalp yetmezliği gelişecek hastaları öngörmenin kesin olarak güvenilir bir yöntemi yoktur. Bununla birlikte, elektrokardiyogramdaki belirli değişiklikler ve sistolik ejeksiyon fraksiyonunda tedavi öncesi başlangıca göre azalma, konjestif kalp yetmezliği gelişme riski en yüksek olan hastaların tanınmasına yardımcı olabilir. Elektrokardiyograma dayanarak, ekstremite derivasyon QRS voltajında ??%30'a eşit veya daha fazla bir azalma, ilaca bağlı kardiyomiyopati açısından önemli bir riskle ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, her daunorubisin hidroklorür küründen önce bir elektrokardiyogram ve/veya sistolik ejeksiyon fraksiyonunun belirlenmesi yapılmalıdır. Bu öngörücü parametrelerden birinin veya diğerinin ortaya çıkması durumunda, tedaviye devam edilmesinin faydası, kalp hasarına yol açma riskine göre değerlendirilmelidir. İlaca bağlı konjestif kalp yetmezliğinin erken klinik tanısı, başarılı tedavi için gerekli gibi görünmektedir. Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonunun Değerlendirilmesi Önemli karaciğer veya böbrek yetmezliği, önerilen daunorubisin hidroklorür dozlarının toksisitesini artırabilir; bu nedenle, uygulamadan önce, karaciğer fonksiyonunun ve böbrek fonksiyonunun geleneksel klinik laboratuvar testleri kullanılarak değerlendirilmesi tavsiye edilir (bkz. DOZAJ VE İDARE bölümü). Hamilelik Daunorubisin hidroklorür hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Tavşanlarda 0,05 mg/kg/gün veya vücut yüzey alanı bazında önerilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1/100'ü dozlarında fetal anormalliklerin (pariyeto-oksipital kranyoşizis, göbek fıtığı veya raşişizis) ve düşüklerin insidansında artış rapor edilmiştir. Sıçanlarda, 4 mg/kg/gün veya vücut yüzey alanı bazında insan dozunun yaklaşık 1/2'si dozlarında özofagus, kardiyovasküler ve ürogenital anormalliklerin yanı sıra kaburga füzyonlarında artış görülmüştür. Farelerde fetal doğum ağırlığında ve doğum sonrası büyüme oranında azalmalar gözlendi. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılıyorsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetusa yönelik potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara hamile kalmaktan kaçınmaları önerilmelidir. Sekonder Lösemiler Diğer antineoplastik ajanlar veya radyasyon tedavisi ile kombinasyon halinde kullanıldığında topoizomeraz II inhibitörlerine maruz kalan hastalarda sekonder lösemi raporları mevcuttur. Enjeksiyon Bölgesinde Ekstravazasyon Daunorubisin hidroklorürün intravenöz uygulama bölgesinde ekstravazasyonu ciddi lokal doku nekrozuna neden olabilir. (ADVERS REAKSİYONLAR bölümüne bakınız) --- KUTUDAKİ UYARI: 1. Daunorubisin Hidroklorür Enjeksiyonu hızla akan bir intravenöz infüzyona verilmelidir. Asla kas içi veya deri altı yolla verilmemelidir. Uygulama sırasında ekstravazasyon olması durumunda ciddi lokal doku nekrozu meydana gelecektir. 2. Potansiyel olarak ölümcül konjestif kalp yetmezliği ile en şiddetli şekliyle ortaya çıkan miyokard toksisitesi, tedavi sırasında veya tedavinin kesilmesinden aylar veya yıllar sonra ortaya çıkabilir. Miyokardiyal toksisite insidansı, yetişkinlerde 400 ila 550 mg/m2'yi, 2 yaşından büyük çocuklarda 300 mg/m2'yi veya 2 yaşından küçük çocuklarda 10 mg/kg'ı aşan toplam kümülatif dozun ardından artar. 3. Terapötik dozlarda kullanıldığında şiddetli miyelosüpresyon meydana gelir; bu enfeksiyona veya kanamaya yol açabilir. 4. Daunorubisin hidroklorürün yalnızca lösemi kemoterapisinde deneyimli doktorlar tarafından ve ilaç toleransını izlemek ve ilaç toksisitesinden zarar görmüş bir hastayı korumak ve sürdürmek için yeterli laboratuvar ve destekleyici kaynaklara sahip tesislerde uygulanması tavsiye edilir. Hekim ve kurumun ciddi kanamalı durumlara ve/veya aşırı enfeksiyona hızlı ve tam olarak müdahale edebilmesi gerekir. 5. Karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozaj azaltılmalıdır.
Daha önce doksorubisin almış bir hastada daunorubisin kullanılması kardiyotoksisite riskini artırır. Daunorubisin hidroklorür, daha önce önerilen maksimum kümülatif doksorubisin veya daunorubisin hidroklorür dozlarını almış olan hastalarda kullanılmamalıdır. Daunorubisin hidroklorür ile eş zamanlı kullanılan siklofosfamid de kardiyotoksisitenin artmasına neden olabilir. Diğer miyelosupresif ajanlarla eş zamanlı kullanıldığında daunorubisin hidroklorürün dozunun azaltılması gerekebilir. Yüksek doz metotreksat gibi hepatotoksik ilaçlar karaciğer fonksiyonunu bozabilir ve toksisite riskini artırabilir.
