İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Alendronat Sodyum Tabletler, USP, osteoklast aracılı kemik emiliminin spesifik bir inhibitörü olarak görev yapan bir bifosfonattır. Bifosfonatlar, kemikte bulunan hidroksiapatite bağlanan pirofosfatın sentetik analoglarıdır. Alendronat sodyum, USP kimyasal olarak (4-amino-1-hidroksibutiliden) bisfosfonik asit monosodyum tuzu trihidrat olarak tanımlanır. Yapısal formül şu şekildedir: C4H12 NNaO7P2 *3H20 M.W. 325.12 Alendronat sodyum, USP beyaz, kristalimsi, higroskopik olmayan bir tozdur. Suda çözünür, alkolde çok az çözünür ve kloroformda pratik olarak çözünmez. Oral uygulama için her tablet, sırasıyla 5, 10, 35, 40 ve 70 mg serbest asitin molar eşdeğeri olan 6.53, 13.05, 45.68, 52.21 veya 91.36 mg alendronat monosodyum tuzu trihidrat ve aşağıdaki aktif olmayan bileşenleri içerir: kroskarmeloz sodyum, magnezyum stearat ve mikrokristalin selüloz. Alendronat Sodyum Tabletleri, USP, USP Çözünme Testini karşılar 2. alendronat sodyumun kimyasal yapısının görüntüsü
Alendronat sodyum tabletleri aşağıdakiler için endike olan bir bifosfonattır: Menopoz sonrası kadınlarda osteoporozun tedavisi ve önlenmesi (1.1, 1.2) Osteoporozlu erkeklerde kemik kütlesini artırma tedavisi (1.3) Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi (1.4) Paget kemik hastalığının tedavisi ( 1.5 ) Kullanım sınırlamaları: Optimum kullanım süresi belirlenmemiştir. Kırık riski düşük olan hastalar için, 3 ila 5 yıllık kullanımdan sonra ilacın kesilmesini düşünün. ( 1.6 ) 1.1 Menopoz Sonrası Kadınlarda Osteoporozun Tedavisi Alendronat sodyum tabletleri, menopoz sonrası kadınlarda osteoporozun tedavisinde endikedir. Menopoz sonrası kadınlarda alendronat sodyum tabletleri kemik kütlesini arttırır ve kalça ve omurga (vertebral kompresyon kırıkları) dahil olmak üzere kırıkların insidansını azaltır [bkz. Klinik Çalışmalar (14.1) ]. 1.2 Menopoz Sonrası Kadınlarda Osteoporozun Önlenmesi Alendronat sodyum tabletleri, menopoz sonrası osteoporozun önlenmesi için endikedir (bkz. Klinik Çalışmalar (14.2)). 1.3 Osteoporozlu Erkeklerde Kemik Kütlesini Arttırmaya Yönelik Tedavi Alendronat sodyum tabletleri, osteoporozlu erkeklerde kemik kütlesini artırmaya yönelik tedavi için endikedir (bkz. Klinik Çalışmalar (14.3)). 1.4 Glukokortikoidin Neden Olduğu Osteoporozun Tedavisi Alendronat sodyum tabletleri, 7.5 mg veya daha fazla prednizona eşdeğer günlük dozajda glukokortikoid alan ve düşük kemik mineral yoğunluğuna sahip erkek ve kadınlarda glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisinde endikedir. bkz. Klinik Çalışmalar (14.4)]. 1.5 Kemikteki Paget Hastalığının Tedavisi Alendronat sodyum tabletleri, erkek ve kadınlarda Paget kemik hastalığının tedavisinde endikedir. Alkalen fosfatazı normalin üst sınırının en az iki katı olan Paget kemik hastalığı olan hastalarda veya semptomatik olanlarda veya hastalıklarının gelecekteki komplikasyonları açısından risk altında olanlarda tedavi endikedir (bkz. Klinik Çalışmalar (14.5)). 1.6 Önemli Kullanım Sınırlamaları Optimum kullanım süresi belirlenmemiştir. Alendronat sodyum tabletlerinin osteoporoz tedavisindeki güvenliği ve etkinliği dört yıllık klinik verilere dayanmaktadır. Bifosfonat tedavisi alan tüm hastaların tedaviye devam etme ihtiyacı periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir. Kırık riski düşük olan hastaların 3 ila 5 yıllık kullanımdan sonra ilacın kesilmesi düşünülmelidir. Tedaviyi bırakan hastaların kırık riski periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.
Menopoz sonrası kadınlarda ve erkeklerde osteoporozun tedavisi: Günde 10 mg veya haftada bir kez 70 mg (tablet). (2.1, 2.3) Menopoz sonrası kadınlarda osteoporozun önlenmesi: Günde 5 mg veya haftada bir kez 35 mg. (2.2) Glukokortikoid kaynaklı osteoporoz: günlük 5 mg; veya östrojen almayan postmenopozal kadınlarda günde 10 mg. (2.4) Paget hastalığı: Altı ay boyunca günde 40 mg. (2.5) Hastalara şunları yapmalarını söyleyin: (2.6) Günün ilk yiyecek, içecek veya ilacından en az 30 dakika önce tabletleri bütün olarak 6 ila 8 ons sade su ile yutun. Alendronat sodyum tabletlerini aldıktan sonra en az 30 dakika ve yemek bitene kadar uzanmayın. 2.1 Postmenopozal Kadınlarda Osteoporozun Tedavisi Önerilen doz: Haftada bir kez bir adet 70 mg tablet veya günde bir kez bir adet 10 mg tablet 2.2 Postmenopozal Kadınlarda Osteoporozun Önlenmesi Önerilen doz: Haftada bir kez bir adet 35 mg tablet veya günde bir kez bir adet 5 mg tablet 2.3 Osteoporozlu Erkeklerde Kemik Kütlesini Arttırmaya Yönelik Tedavi Önerilen doz: Haftada bir kez 70 mg'lık bir tablet veya günde bir kez 10 mg'lık bir tablet 2.4 Glukokortikoidin Neden Olduğu Osteoporozun Tedavisi Önerilen dozaj, günde bir kez 10 mg'lık bir tablet olan östrojen almayan postmenopozal kadınlar hariç, günde bir kez 5 mg'lık bir tablettir. 2.5 Paget Kemik Hastalığının Tedavisi Önerilen tedavi rejimi altı ay boyunca günde bir kez 40 mg'dır. Paget Hastalığı'nın yeniden tedavisi Periyodik olarak ölçülmesi gereken serum alkalen fosfataz artışlarına dayanarak, hastalığın tekrarladığı hastalarda tedaviden sonraki altı aylık değerlendirme periyodunu takiben alendronat sodyum tabletleri ile yeniden tedavi düşünülebilir. Serum alkalin fosfatazı normale döndüremeyenlerde yeniden tedavi de düşünülebilir. 2.6 Önemli Uygulama Talimatları Hastalara aşağıdakileri yapmaları talimatını verin: Alendronat sodyum tabletlerini günün ilk yiyecek, içecek veya ilacından en az yarım saat önce sadece sade su ile alın [bkz. Hasta Danışma Bilgileri (17.2) ]. Diğer içecekler (maden suyu dahil), yiyecek ve bazı ilaçların alendronat sodyum tabletlerinin emilimini azaltması muhtemeldir (bkz. İlaç Etkileşimleri (7.1) ). 30 dakikadan az beklemek veya alendronat sodyum tabletlerinin yiyecek, içecek (sade su dışında) veya diğer ilaçlarla birlikte alınması, alendronat sodyum tabletlerinin vücuttaki emilimini azaltarak etkisini azaltacaktır. Alendronat sodyum tabletlerini gün içinde kalktığınızda alın. Mideye verilmesini kolaylaştırmak ve böylece özofagus tahrişi potansiyelini azaltmak için, alendronat sodyum tableti bir bardak dolusu suyla (6 ila 8 ons) yutulmalıdır. Hastalar en az 30 dakika ve günün ilk yemeğini yiyene kadar uzanmamalıdır. Alendronat sodyum tabletleri yatmadan önce veya sabah kalkmadan önce alınmamalıdır. Bu talimatlara uyulmaması, özofagusta olumsuz deneyim riskini artırabilir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ve Hasta Danışma Bilgileri (17.2)). 2.7 Kalsiyum ve D Vitamini Takviyesi Önerileri Diyet alımı yetersizse hastalara ilave kalsiyum almaları talimatını verin (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2)). D vitamini eksikliği riski yüksek olan hastaların (örneğin 70 yaş üstü, bakım evine bağlı veya kronik hastalığı olan) D vitamini takviyesine ihtiyacı olabilir. Gastrointestinal malabsorbsiyon sendromu olan hastalar daha yüksek dozda D vitamini takviyesine ihtiyaç duyabilir ve 25-hidroksivitamin D ölçümü düşünülmelidir. Glukokortikoidlerle tedavi edilen hastalar yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini almalıdır. 2.8 Kaçırılan Dozlar İçin Uygulama Talimatları Haftada bir doz alendronat sodyum tableti atlanırsa, hastalara, hatırladıkları günün sabahında bir doz almaları talimatını verin. Aynı gün içinde iki doz almamalılar, ancak seçtikleri günde başlangıçta planlandığı gibi haftada bir kez tek doz almaya devam etmelidirler.
Alendronat sodyum tabletleri aşağıdaki rahatsızlıkları olan hastalarda kontrendikedir: Striktür veya akalazya gibi özofagus boşalmasını geciktiren özofagus anormallikleri (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] En az 30 dakika boyunca ayakta duramama veya dik oturamama [bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6); Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] Hipokalsemi [ bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ] Bu ürünün herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık. Ürtiker ve anjiyoödemi içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir (bkz. Olumsuz Reaksiyonlar (6.2)). Striktür veya akalazya gibi boşalmayı geciktiren yemek borusu anormallikleri (4, 5.1) En az 30 dakika boyunca ayakta duramama/dik oturamama (2.6, 4, 5.1) Hipokalsemi (4, 5.2) Bu ürünün herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık (4, 6.2)
En sık görülen advers reaksiyonlar (%3'ten büyük veya eşit) karın ağrısı, asit regürjitasyonu, kabızlık, ishal, hazımsızlık, kas-iskelet sistemi ağrısı ve bulantıdır. (6.1) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için Impax Laboratories, Inc. ile iletişime geçin. 1-800-934-6729 veya FDA 1-800-FDA-1088 veya www.fda.gov/medwatch. 6.1 Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yürütüldüğünden, Bir ilacın klinik denemelerinde gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Menopoz Sonrası Kadınlarda Osteoporozun Tedavisi Günlük Doz Alendronat sodyumun menopoz sonrası osteoporoz tedavisindeki güvenliği, yaşları 44 ile 84 arasında değişen 7453 kadının katıldığı dört klinik çalışmada değerlendirildi. Çalışma 1 ve Çalışma 2 aynı şekilde tasarlanmış, üç yıllık, plasebo kontrollü, çift kör, çok merkezli çalışmalardır (Amerika Birleşik Devletleri ve Çok Uluslu n = 994); Çalışma 3, Kırık Müdahale Çalışmasının [FIT] (n = 2027) üç yıllık vertebral kırık kohortuydu. ve Çalışma 4, FIT'in dört yıllık klinik kırık kohortuydu (n = 4432). Toplamda 3620 hasta plaseboya ve 3432 hasta alendronat sodyuma maruz kaldı. Bu klinik çalışmalara önceden var olan gastrointestinal hastalığı olan ve aynı zamanda steroidal olmayan antiinflamatuar ilaçları kullanan hastalar dahil edilmiştir. Çalışma 1 ve Çalışma 2'de tüm kadınlara karbonat olarak 500 mg elemental kalsiyum verildi. Çalışma 3 ve Çalışma 4'te diyetle kalsiyum alımı günde 1000 mg'ın altında olan tüm kadınlara günde 500 mg kalsiyum ve 250 uluslararası ünite D Vitamini verildi. Çalışma 1 ve Çalışma 2'de alendronat 10 mg veya plasebo ile tedavi edilen hastalar ile Çalışma 3 ve Çalışma 4'teki tüm hastalar arasında, tüm nedenlere bağlı mortalite insidansı plasebo grubunda %1,8 ve alendronat sodyum grubunda %1,8 idi. Ciddi advers olay insidansı plasebo grubunda %30,7 ve alendronat sodyum grubunda %30,9 idi. Herhangi bir klinik advers olay nedeniyle çalışmayı bırakan hastaların yüzdesi plasebo grubunda %9,5 ve alendronat sodyum grubunda %8,9 idi. Araştırmacılar tarafından alendronat sodyum veya plasebo ile tedavi edilen hastaların %1'inden fazla veya buna eşit oranda ilaca bağlı olduğu değerlendirilen bu çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlar Tablo 1'de sunulmaktadır. Tablo 1: Postmenopozal Kadınlarda Osteoporoz Tedavisi Çalışmaları Olası, Muhtemelen Değerlendirilen Olumsuz Reaksiyonlar veya Araştırmacılar Tarafından Kesinlikle İlaçla İlgili ve Hastaların %1'inden Büyük veya Eşit Oranında Bildirilen Amerika Birleşik Devletleri/Çok Uluslu Çalışmalar Kırık Müdahale Çalışması Alendronat Sodyum %1 (n = 196) Plasebo % (n = 397) Alendronat Sodyum %2 (n = 3236) Plasebo % (n = 3223) Gastrointestinal karın ağrısı 6,6 4,8 1,5 1,5 bulantı 3,6 4,0 1,1 1,5 hazımsızlık 3,6 3,5 1,1 1,2 kabızlık 3,1 1,8 0,0 0,2 ishal 3,1 1,8 0,6 0,3 şişkinlik 2,6 0,5 0,2 0,3 asit yetersizlik 2,0 4,3 1,1 0,9 özofagus ülseri 1,5 0,0 0,1 0,1 kusma 1,0 1,5 0,2 0,3 disfaji 1,0 0,0 0,1 0,1 karın şişliği 1,0 0,8 0,0 0,0 gastrit 0,5 1,3 0,6 0,7 Kas-iskelet sistemi kas-iskelet sistemi (kemik, kas veya eklem) ağrısı 4,1 2,5 0,4 0,3 kas krampı 0,0 1,0 0,2 0,1 Sinir Sistemi/Psikiyatrik baş ağrısı 2,6 1,5 0,2 0,2 baş dönmesi 0,0 1,0 0,0 0,1 Özel Duyular tat alma bozukluğu 0,5 1,0 0,1 0,0 1. Üç yıl boyunca 10 mg/gün 2. 2 yıl boyunca 5 mg/gün ve ilave 1 veya 2 yıl boyunca 10 mg/gün Döküntü ve eritem meydana geldi. Gastrointestinal Advers Reaksiyonlar: Serbest asit olan alendronat (10 mg/gün) ile tedavi edilen, peptik ülser hastalığı ve gastrektomi öyküsü olan ve eş zamanlı olarak aspirin alan bir hastada, ilaca bağlı olduğu düşünülen, hafif kanamalı bir anastomoz ülseri gelişti. Aspirin ve alendronat sodyum kesildi ve hasta iyileşti. Çalışma 1 ve Çalışma 2 popülasyonlarında, %49 ila %54'ünün başlangıçta gastrointestinal bozukluk öyküsü vardı ve %54 ila %89'u çalışmalar sırasında bir ara steroidal olmayan antiinflamatuar ilaçlar veya aspirin kullanmıştı (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1)). Laboratuvar Test Bulguları : Çift kör, çok merkezli, kontrollü çalışmalarda, alendronat sodyum alan hastaların sırasıyla yaklaşık %18 ve %10'unda serum kalsiyum ve fosfat düzeylerinde asemptomatik, hafif ve geçici düşüşler gözlenirken, plasebo alanlarda bu oranlar yaklaşık %12 ve %3'tür. Bununla birlikte, serum kalsiyumunda 8,0 mg/dL'nin (2,0 mM) altına ve serum fosfatında 2,0 mg/dL'ye (0,65 mM) eşit veya altına düşme vakaları her iki tedavi grubunda da benzerdi. Haftalık Dozlama Postmenopozal osteoporozun tedavisi için haftada bir kez 70 mg serbest asit olan alendronatın güvenliği, haftada bir kez 70 mg serbest asit olan alendronat ve günlük 10 mg serbest asit olan alendronatı karşılaştıran bir yıllık, çift-kör, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Haftada bir kez alendronat, serbest asit 70 mg ve alendronat, serbest asit 10 mg'ın genel güvenlik ve tolerabilite profilleri benzerdi. Araştırmacılar tarafından, her iki tedavi grubundaki hastaların %1'inden fazla veya buna eşit oranda ilaca bağlı olması muhtemel, muhtemelen veya kesinlikle ilaçla ilgili olduğu değerlendirilen advers reaksiyonlar Tablo 2'de sunulmaktadır. Tablo 2: Menopoz Sonrası Kadınlarda Osteoporoz Tedavi Çalışmaları Araştırmacılar Tarafından Muhtemel, Muhtemel veya Kesinlikle İlaçla İlgili Olarak Değerlendirilen ve Hastaların %1'inden Fazlasında veya Eşitliğinde Haftada Bir Bildirilen Advers Reaksiyonlar Alendronat, serbest asit %70 mg (n=519) Alendronat, serbest asit 10 mg/gün % (n=370) Gastrointestinal karın ağrısı 3,7 3,0 hazımsızlık 2,7 2,2 asit yetersizliği 1,9 2,4 bulantı 1,9 2,4 karın şişliği 1,0 1,4 kabızlık 0,8 1,6 gaz 0,4 1,6 gastrit 0,2 1,1 mide ülseri 0,0 1,1 Kas-iskelet sistemi kas-iskelet sistemi (kemik, kas, eklem) ağrı 2,9 3,2 kas krampı 0,2 1,1 Postmenopozal Kadınlarda Osteoporozun Önlenmesi Günlük Doz Serbest asit olan alendronatın 40 ila 60 yaş arası postmenopozal kadınlarda güvenliği 5 mg/gün, üç çift kör, İki veya üç yıl boyunca alendronat sodyum almak üzere randomize edilen 1.400'den fazla hastayı içeren plasebo kontrollü çalışmalar. Bu çalışmalarda alendronat, 5 mg/gün serbest asit ve plasebonun genel güvenlik profilleri benzerdi. Alendronat ve 5 mg/gün serbest asit ile tedavi edilen 642 hastanın %7,5'inde ve plasebo ile tedavi edilen 648 hastanın %5,7'sinde herhangi bir klinik advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi meydana geldi. Haftalık Dozaj Haftada bir kez serbest asit olan 35 mg alendronatın güvenliği, günlük 5 mg serbest asit olan alendronat ile karşılaştırıldığında 723 hasta üzerinde yapılan bir yıllık, çift-kör, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Haftada bir kez alendronat, 35 mg serbest asit ve günlük 5 mg alendronatın genel güvenlik ve tolerabilite profilleri benzerdi. Araştırmacılar tarafından bu çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonların, haftada bir kez alendronat, 35 mg serbest asit, alendronat, serbest asit 5 mg/gün veya plasebo Tablo 3'te sunulmaktadır. Tablo 3: Postmenopozal Kadınlarda Osteoporoz Önleme Çalışmaları Araştırmacılar Tarafından Muhtemel, Muhtemel veya Kesinlikle İlaçla İlgili Olarak Değerlendirilen ve Hastaların %1'inden Fazlasında veya Eşit Olarak Bildirilen Advers Reaksiyonlar İki/Üç Yıllık Çalışmalar Bir Yıllık Çalışma Alendronat, serbest asit 5mg/gün % (n=642) Plasebo % (n=648) Alendronat, serbest asit 5 mg/gün % (n=361) Haftada Bir Alendronat, serbest asit 35 mg % (n=362) Gastrointestinal dispepsi 1,9 1,4 2,2 1,7 karın ağrısı 1,7 3,4 4,2 2,2 asit regürjitasyonu 1,4 2,5 4,2 4,7 bulantı 1,4 1,4 2,5 1,4 ishal 1,1 1,7 1,1 0,6 kabızlık 0,9 0,5 1,7 0,3 karın şişkinlik 0,2 0,3 1,4 1,1 Kas-iskelet sistemi kas-iskelet sistemi (kemik, kas veya eklem) ağrı 0,8 0,9 1,9 2,2 Östrojen/Hormon Replasman Tedavisi ile Eşzamanlı Kullanım İki çalışmada (bir ve iki yıl süreli) Postmenopozal osteoporotik kadınlarda (toplam: n=853) alendronat, günde bir kez 10 mg serbest asit ve östrojen ± progestin (n = 354) ile kombine tedavinin güvenlik ve tolerabilite profili, bireysel tedavilerinkiyle tutarlıydı. Erkeklerde Osteoporoz Erkeklerde yapılan iki plasebo kontrollü, çift-kör, çok merkezli çalışmada (alendronat, serbest asit 10 mg/gün ile ilgili iki yıllık bir çalışma ve haftada bir kez alendronat, serbest asit 70 mg ile bir yıllık çalışma) herhangi bir klinik advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranları alendronat için %2,7, serbest asit 10 mg/gün ve plasebo için %10,5 ve haftada bir alendronat için %6,4, serbest asit 70 mg ve plasebo için %8,6 idi. Araştırmacılar tarafından, alendronat sodyum veya plasebo ile tedavi edilen hastaların %2'sinden fazla veya buna eşit oranda ilaca bağlı olması muhtemel, muhtemelen veya kesinlikle ilaçla ilgili olduğu değerlendirilen advers reaksiyonlar Tablo 4'te sunulmaktadır. Tablo 4: Erkeklerde Osteoporoz Çalışmaları Araştırmacılar Tarafından Muhtemel, Muhtemel veya Kesinlikle İlaçla İlgili Olarak Değerlendirilen ve Hastaların %2'sinden Fazlasında veya Eşit Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar İki Yıllık Çalışma Bir Yıllık Çalışma Alendronat, serbest asit 10 mg/gün % (n = 146) Plasebo % (n = 95) Haftada Bir Alendronat, serbest asit %70 mg (n = 109) Plasebo % (n = 58) Gastrointestinal asit yetersizliği 4,1 3,2 0,0 0,0 gaz 4,1 1,1 0,0 0,0 gastroözofageal reflü hastalığı 0,7 3,2 2,8 0,0 dispepsi 3,4 0,0 2,8 1,7 ishal 1,4 1,1 2,8 0,0 karın ağrısı 2,1 1,1 0,9 3,4 mide bulantısı 2,1 0,0 0,0 0,0 Glukokortikoid Kaynaklı Osteoporoz İki, bir yılda, Glukokortikoid tedavisi gören hastalarda yapılan plasebo kontrollü, çift-kör, çok merkezli çalışmalarda, alendronatın genel güvenlik ve tolerabilite profilleri, 5 mg/gün serbest asit ve 10 mg/gün genel olarak plaseboya benzerdi. Alendronat, 5 veya 10 mg/gün serbest asit veya plasebo ile tedavi edilen hastaların %1'ine eşit veya daha fazlasında araştırmacılar tarafından muhtemelen, muhtemelen veya kesinlikle ilaçla ilişkili olarak değerlendirilen advers reaksiyonlar Tablo 5'te sunulmaktadır. Tablo 5: Glukokortikoid ile Tedavi Edilen Hastalarda Bir Yıllık Çalışmalar Araştırmacılar Tarafından Muhtemel, Muhtemel veya Kesinlikle İlaçla Bağlantılı Olarak Değerlendirilen ve Hastaların %1'inden Fazla veya Eşit Oranında Bildirilen Advers Reaksiyonlar Alendronat, serbest asit 10 mg/gün % (n = 157) Alendronat, serbest asit 5 mg/gün % (n = 161) Plasebo % (n = 159) Gastrointestinal karın ağrısı 3,2 1,9 0,0 asit yetersizliği 2,5 1,9 1,3 kabızlık 1,3 0,6 0,0 melena 1,3 0,0 0,0 bulantı 0,6 1,2 0,6 ishal 0,0 0,0 1,3 Sinir Sistemi/Psikiyatrik baş ağrısı 0,6 0,0 1,3 Genel güvenlik Glukokortikoid kaynaklı osteoporozda tolere edilebilirlik profili Çalışmaların ikinci yılında tedaviye devam eden popülasyon (alendronat sodyum: n = 147) ilk yılda gözlemlenenlerle tutarlıydı. Paget Kemik Hastalığı Klinik çalışmalarda (osteoporoz ve Paget hastalığı), 3 ila 12 ay boyunca günde 40 mg serbest asit alendronat alan 175 hastada bildirilen advers olaylar, serbest asit 10 mg/gün alendronat ile tedavi edilen menopoz sonrası kadınlarda görülenlere benzerdi. Bununla birlikte, 40 mg/gün serbest asit olan alendronat (%17,7 alendronat sodyuma karşılık %10,2 plasebo) alan hastalarda üst gastrointestinal advers reaksiyonların görülme sıklığında belirgin bir artış olmuştur. Bir özofajit vakası ve iki gastrit vakası tedavinin kesilmesiyle sonuçlandı. Ayrıca kas-iskelet sistemi (kemik, kas veya eklem) Diğer bifosfonatlarla tedavi edilen Paget hastalarında tanımlanan ağrının, araştırmacılar tarafından alendronatla tedavi edilen hastaların yaklaşık %6'sında muhtemelen, muhtemelen veya kesinlikle ilaca bağlı olduğu düşünülmüştür. Plasebo ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'ine karşılık 40 mg/gün serbest asit, ancak nadiren tedavinin kesilmesiyle sonuçlandı. Alendronat, serbest asit 40 mg/gün ile tedavi edilen Paget hastalarının %6,4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %2,4'ünde herhangi bir klinik advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi meydana geldi. 6.2 Pazarlama Sonrası Deneyim Alendronat sodyumun onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bir Bütün Olarak Vücut: Ürtiker ve anjiyoödemi içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları. Alendronat sodyum ile tipik olarak tedavinin başlatılmasıyla ilişkili olarak miyalji, halsizlik, asteni ve ateş gibi geçici semptomlar rapor edilmiştir. Genellikle predispozan koşullarla ilişkili olarak semptomatik hipokalsemi meydana gelmiştir. Periferik ödem. Gastrointestinal: özofajit, özofagus erozyonları, özofagus ülserleri, özofagus darlığı veya perforasyonu ve orofaringeal ülserasyon. Bazıları şiddetli ve komplikasyonlu olan mide veya duodenal ülserler de rapor edilmiştir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6); Uyarılar ve Önlemler (5.1) ]. Genellikle diş çekimi ve/veya iyileşmenin geciktiği lokal enfeksiyonla ilişkili lokalize çene osteonekrozu rapor edilmiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4)). Kas-iskelet sistemi: ara sıra şiddetli ve iş göremezlik yaratan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3) ]; eklem şişmesi; düşük enerjili femur şaftı ve subtrokanterik kırıklar (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.5)). Sinir Sistemi: baş dönmesi ve baş dönmesi. Pulmoner: akut astım alevlenmeleri. Deri: Döküntü (bazen ışığa duyarlılıkla birlikte), kaşıntı, alopesi, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil ciddi cilt reaksiyonları. Özel Duyular: üveit, sklerit veya episklerit. Dış işitsel kanalın kolesteatomu (fokal osteonekroz).
Üst Gastrointestinal Olumsuz Reaksiyonlar meydana gelebilir. Hastalara dozaj talimatlarını takip etmelerini söyleyin. Yeni veya kötüleşen belirtiler ortaya çıkarsa tedaviyi bırakın. ( 5.1 ) Hipokalsemi kötüleşebilir ve kullanımdan önce düzeltilmelidir. ( 5.2 ) Şiddetli Kemik, Eklem, Kas Ağrıları oluşabilir. Şiddetli semptomlar gelişirse kullanmayı bırakın. ( 5.3 ) Çene Osteonekrozu rapor edilmiştir. ( 5.4 ) Atipik Femur Kırıkları rapor edilmiştir. Yeni uyluk veya kasık ağrısı olan hastalar, tamamlanmamış bir femur kırığını dışlamak için değerlendirilmelidir. (5.5) 5.1 Üst Gastrointestinal Advers Reaksiyonlar Alendronat sodyum, oral olarak uygulanan diğer bisfosfonatlar gibi, üst gastrointestinal mukozada lokal tahrişe neden olabilir. Bu olası tahriş edici etkiler ve altta yatan hastalığın kötüleşme potansiyeli nedeniyle, aktif üst gastrointestinal problemleri (bilinen Barrett özofagusu, disfaji, diğer özofagus hastalıkları, gastrit, duodenit veya ülser). Alendronat sodyum da dahil olmak üzere oral bifosfonatlarla tedavi gören hastalarda özofajit, özofagus ülserleri ve özofagus erozyonları gibi bazen kanamalı ve nadiren bunu özofagus darlığı veya perforasyonuyla takip eden özofagus advers olayları rapor edilmiştir. Bazı vakalarda bunlar şiddetli olmuştur ve hastaneye kaldırılmayı gerektirmiştir. Bu nedenle doktorlar olası bir özofagus reaksiyonuna işaret eden herhangi bir belirti veya semptom konusunda dikkatli olmalıdır ve hastalara, disfaji, odinofaji, retrosternal ağrı veya yeni veya kötüleşen mide yanması gelişirse alendronat sodyumu kesmeleri ve tıbbi yardım almaları talimatı verilmelidir. Alendronat sodyum dahil oral bifosfonatlar aldıktan sonra yatan ve/veya alendronat sodyum dahil oral bifosfonatları önerilen tam bardak (6 ila 8 ons) kadar yutamayan hastalarda şiddetli özofagus advers olay riski daha yüksek gibi görünmektedir. su içenler ve/veya özofagus tahrişini düşündüren semptomlar geliştirdikten sonra alendronat sodyum dahil oral bifosfonatlar almaya devam edenler. Bu nedenle, dozlama talimatlarının tamamının hastaya sağlanması ve hasta tarafından anlaşılması çok önemlidir (bkz. Dozaj ve Uygulama (2.6)). Zihinsel engellilik nedeniyle doz talimatlarına uymayan hastalarda alendronat sodyum tedavisi uygun gözetim altında kullanılmalıdır. Kontrollü klinik çalışmalarda herhangi bir risk artışı gözlenmemesine rağmen, oral bifosfonat kullanımıyla bazıları şiddetli ve komplikasyonlu mide ve duodenal ülserlere ilişkin pazarlama sonrası raporlar mevcuttur (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.2)). 5.2 Mineral Metabolizması Alendronat sodyum tedavisine başlamadan önce hipokalsemi düzeltilmelidir (bkz. Kontrendikasyonlar (4) ). Mineral metabolizmasını etkileyen diğer bozuklukların da (D vitamini eksikliği gibi) etkili bir şekilde tedavi edilmesi gerekir. Bu rahatsızlıkları olan hastalarda alendronat sodyum tedavisi sırasında serum kalsiyumu ve hipokalsemi semptomları izlenmelidir. Muhtemelen alendronat sodyumun artan kemik minerali üzerindeki etkilerine bağlı olarak, özellikle tedavi öncesi kemik dönüşüm hızının büyük ölçüde yükselebildiği Paget hastalığı olan hastalarda serum kalsiyum ve fosfatta küçük, asemptomatik düşüşler meydana gelebilir. ve kalsiyum emiliminin azalabileceği glukokortikoid alan hastalarda. Yeterli kalsiyum ve D vitamini alımının sağlanması özellikle Paget kemik hastalığı olan ve glukokortikoid kullanan hastalarda önemlidir. 5.3 Kas-İskelet Sistemi Ağrıları Pazarlama sonrası deneyimlerde, osteoporozun önlenmesi ve tedavisi için onaylanmış bifosfonatlar alan hastalarda şiddetli ve ara sıra yetersizliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı rapor edilmiştir (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.2) ). Bu ilaç kategorisi alendronat sodyumu içerir. Hastaların çoğu postmenopozal dönemdeki kadınlardı. Semptomların başlama süresi ilaca başladıktan sonraki bir gün ile birkaç ay arasında değişmektedir. Şiddetli semptomlar gelişirse kullanmayı bırakın. Çoğu hastada tedaviyi bıraktıktan sonra semptomlarda rahatlama görüldü. Bir alt grupta aynı ilaçla veya başka bir bifosfonatla yeniden uygulandığında semptomların tekrarladığı görülmüştür. Alendronat sodyum ile yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bu semptomları olan hastaların yüzdesi, alendronat sodyum ve plasebo gruplarında benzerdi. 5.4 Çene Osteonekrozu Kendiliğinden ortaya çıkabilen çene osteonekrozu (ONJ), genellikle diş çekimi ve/veya iyileşmenin geciktiği lokal enfeksiyonla ilişkilidir ve alendronat sodyum da dahil olmak üzere bifosfonatlar alan hastalarda rapor edilmiştir. Çene osteonekrozu için bilinen risk faktörleri arasında invazif diş prosedürleri (örn. diş çekimi, diş implantları, kemik cerrahisi), kanser tanısı, eşlik eden tedaviler (örn. kemoterapi, kortikosteroidler, anjiyogenez inhibitörleri), kötü ağız hijyeni ve eşlik eden hastalıklar (örn. periodontal ve/veya diğer önceden var olan diş hastalıkları, anemi, koagülopati, enfeksiyon, uyumsuz protezler). ONJ riski, bifosfonatlara maruz kalma süresi arttıkça artabilir. İnvazif diş prosedürleri gerektiren hastalarda bifosfonat tedavisinin kesilmesi ONJ riskini azaltabilir. Tedaviyi yapan doktorun ve/veya ağız cerrahının klinik yargısı, bireysel fayda/risk değerlendirmesine dayalı olarak her hastanın yönetim planına yön vermelidir. Bifosfonat tedavisi sırasında çenede osteonekroz gelişen hastalar ağız cerrahı tarafından tedavi edilmelidir. Bu hastalarda ONJ'yi tedavi etmek için yapılan kapsamlı diş cerrahisi durumu daha da kötüleştirebilir. Bifosfonat tedavisinin kesilmesi bireysel yarar/risk değerlendirmesine göre değerlendirilmelidir. 5.5 Atipik Subtrokanterik ve Diyafiz Femur Kırıkları Bifosfonatla tedavi edilen hastalarda femur gövdesinde atipik, düşük enerjili veya düşük travmalı kırıklar rapor edilmiştir. Bu kırıklar, femoral şaftın küçük trokanterin hemen altından suprakondiler çıkıntının üstüne kadar herhangi bir yerinde meydana gelebilir ve parçalanma belirtisi olmaksızın enine veya kısa eğik yönelimlidir. Bu kırıklar bifosfonatlarla tedavi edilmemiş osteoporotik hastalarda da meydana geldiğinden nedensellik belirlenememiştir. Atipik femur kırıkları çoğunlukla etkilenen bölgeye çok az travma ile veya hiç travma olmadan meydana gelir. Bunlar iki taraflı olabilir ve birçok hasta, etkilenen bölgede prodromal ağrı bildirir; genellikle tam bir kırık meydana gelmeden haftalar veya aylar önce donuk, ağrılı uyluk ağrısı olarak ortaya çıkar. Bir dizi rapor, hastaların kırık anında glukokortikoidlerle (örn. prednizon) tedavi gördüklerini belirtiyor. Bifosfonata maruz kalma öyküsü olan ve uyluk veya kasık ağrısıyla başvuran herhangi bir hastada atipik bir kırık olduğundan şüphelenilmeli ve tamamlanmamış bir femur kırığını dışlamak için değerlendirilmelidir. Atipik bir kırıkla başvuran hastalar aynı zamanda kontralateral ekstremitedeki kırık belirtileri ve semptomları açısından da değerlendirilmelidir. Bireysel bazda risk/fayda değerlendirmesine kadar bifosfonat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. 5.6 Böbrek Yetmezliği Alendronat sodyumun kreatinin klerensi 35 mL/dk'nın altında olan hastalara önerilmemektedir. 5.7 Glukokortikoid Kaynaklı Osteoporoz Günlük 7,5 mg prednizon veya eşdeğerinden daha düşük glukokortikoid dozajlarında alendronat sodyumun tedavisi için risk ve fayda belirlenmemiştir (bkz. Endikasyonlar ve Kullanım (1.4) ). Tedaviye başlamadan önce hem erkek hem de kadınların gonadal hormonal durumu belirlenmeli ve uygun replasman tedavisi düşünülmelidir. Tedavinin başlangıcında kemik mineral yoğunluğu ölçümü yapılmalı ve kombine alendronat sodyum ve glukokortikoid tedavisinden 6 ila 12 ay sonra tekrarlanmalıdır.
Kalsiyum takviyeleri, antasitler veya multivalan katyonlar içeren oral ilaçlar alendronatın emilimini engeller. (2.6, 7.1) Gastrointestinal tahrişi kötüleştirebilecek aspirin/nonsteroidal antiinflamatuar ilaçları birlikte reçete ederken dikkatli olun. ( 7.2 , 7.3 ) 7.1 Kalsiyum Takviyeleri/Antasitler Alendronat sodyum ve kalsiyumun, antiasitlerin veya çok değerlikli katyonlar içeren oral ilaçların birlikte uygulanması, alendronat sodyumun emilimini engelleyecektir. Bu nedenle hastalara, alendronat sodyum aldıktan sonra herhangi bir oral ilaç almadan önce en az yarım saat beklemeleri talimatını verin. 7.2 Aspirin Klinik çalışmalarda, günlük dozlarda alendronat, 10 mg'ın üzerinde serbest asit ve aspirin içeren ürünlerle eş zamanlı tedavi gören hastalarda üst gastrointestinal advers olayların görülme sıklığı artmıştır. 7.3 Steroid Olmayan Antiinflamatuar İlaçlar Alendronat sodyum, steroidal olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) alan hastalara uygulanabilir. Hastaların çoğunluğunun eşzamanlı NSAID aldığı 3 yıllık, kontrollü bir klinik çalışmada (n = 2027), üst gastrointestinal advers olayların insidansı, plasebo alanlara kıyasla günde 5 veya 10 mg serbest asit olan alendronat alan hastalarda benzerdi. Bununla birlikte, NSAID kullanımı gastrointestinal tahrişle ilişkili olduğundan, alendronat sodyum ile eş zamanlı kullanım sırasında dikkatli olunmalıdır.
