İHALE DÜNYASI
İHALE DÜNYASI
Abakavir sülfat, HIV-1'e karşı inhibitör aktiviteye sahip sentetik bir karbosiklik nükleozid analoğudur. Abakavir sülfatın kimyasal adı (1S,4R)-4-[2-Amino-6-(siklopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-siklopenten-1-metanol sülfat (tuz) (2:1) şeklindedir. Abakavir sülfat, siklopenten halkasında 1S, 4R mutlak konfigürasyona sahip enantiyomerdir. (C14H18N6O)2 *H2S04 moleküler formülüne ve mol başına 670,76 g moleküler ağırlığa sahiptir. Aşağıdaki yapısal formüle sahiptir: Abakavir sülfat, USP beyaz ila kirli beyaz bir tozdur ve suda çözünür. Abakavir tabletleri, USP oral uygulama içindir. Her bir tablet, aktif madde olarak 300 mg abakavire eşdeğer abakavir sülfat ve aşağıdaki inaktif maddeleri içerir: koloidal silikon dioksit, hipromelloz, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, polietilen glikol, kırmızı demir oksit, sodyum nişasta glikolat (patates), titanyum dioksit ve sarı demir oksit. Abakavir sülfat in vivo olarak serbest bazı olan abakavir'e ayrışır. Dozajlar abakavir cinsinden ifade edilir. Abakavir Sülfat Yapısal Formülü
Abakavir tabletleri, diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde, insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir. Bir nükleosid analoğu insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1) ters transkriptaz inhibitörü olan abacavir tabletleri, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde endikedir. (1)
* Abakavir'e başlamadan önce HLA-B*5701 allelini tarayın. (2.1) * Yetişkinler: Günde 600 mg, günde iki kez 300 mg veya günde bir kez 600 mg olarak uygulanır. (2.2) * 3 Ay ve Üzeri Pediatrik Hastalar: Günde bir veya iki kez uygulanır. Doz vücut ağırlığına (kg) göre hesaplanmalı ve günlük 600 mg'ı aşmamalıdır. (2.3) * Karaciğer yetmezliği olan hastalar: Hafif karaciğer yetmezliği - günde iki kez 200 mg. (2.4) 2.1 Abakavir'e Başlamadan Önce HLA-B*5701 Aleli Taraması Abakavir ile tedaviye başlamadan önce HLA-B*5701 aleli için tarama yapın (bkz. Kutulu Uyarı, Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] . 2.2 Yetişkin Hastalar için Önerilen Dozaj Yetişkinler için önerilen abakavir tablet dozu, diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde günde iki kez 300 mg veya günde bir kez 600 mg olarak oral olarak uygulanan günlük 600 mg'dır. 2.3 Pediatrik Hastalar için Önerilen Dozaj HIV-1 ile enfekte 3 aylık ve daha büyük pediyatrik hastalarda önerilen oral abakavir dozu günde iki kez oral olarak kg başına 8 mg veya günde bir kez oral olarak kg başına 16 mg'dır (günlük maksimum 600 mg'a kadar) diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde. Abakavir ayrıca katı dozaj formunun uygun olduğu, ağırlığı 14 kg'a eşit veya daha fazla olan HIV-1 ile enfekte pediatrik hastalar için çentikli tablet olarak da mevcuttur. Abakavir tabletlerini reçete etmeden önce çocukların tabletleri yutma yeteneği değerlendirilmelidir. Eğer çocuk abakavir tabletlerini güvenilir bir şekilde yutamıyorsa, oral solüsyon formülasyonu reçete edilmelidir. HIV-1 ile enfekte pediatrik hastalar için abakavir tabletlerinin önerilen oral dozu Tablo 1'de sunulmaktadır. Tablo 1. Pediyatrik Hastalarda Abakavir Skorlu Tabletler İçin Dozaj Önerileri Ağırlık (kg) Günde Bir Kez Dozaj Rejimi Günde bir kez dozlamanın etkinliğine ilişkin veriler, 36 haftalık tedaviden sonra günde iki kez dozlamadan günde bir kez dozlamaya geçiş yapan kişilerle sınırlıdır (bkz. Klinik Çalışmalar (14.2) ). Günde İki Kez Dozaj Rejimi AM Dozu PM Dozu Toplam Günlük Doz 14 ila < 20 1 tablet (300 mg) ½ tablet (150 mg) ½ tablet (150 mg) 300 mg ? 20 ila < 25 1½ tablet (450 mg) ½ tablet (150 mg) 1 tablet (300 mg) 450 mg ? 25 2 tablet (600 mg) 1 tablet (300 mg) 1 tablet (300 mg) 600 mg 2.4 Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar İçin Önerilen Dozaj Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) önerilen abakavir dozu günde iki kez 200 mg'dır. Bu hastaların tedavisinde dozun azaltılmasını sağlamak için abakavir oral solüsyonu (günde iki kez 10 mL) kullanılmalıdır. Abakavirin güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetik özellikleri orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda belirlenmemiştir; bu nedenle abakavir bu hastalarda kontrendikedir.
Abakavir tabletleri aşağıdaki hastalarda kontrendikedir: * HLA-B*5701 aleline sahip olanlar (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). * Abakavir'e karşı önceden aşırı duyarlılık reaksiyonu olan kişiler (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). * orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olanlarda [bkz. Belirli Popülasyonlarda Kullanım (8.6) ] . * HLA-B*5701 alelinin varlığı. ( 4 ) * Abakavir'e karşı önceden aşırı duyarlılık reaksiyonu. ( 4 ) * Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği. (4)
Aşağıdaki advers reaksiyonlar etiketlemenin diğer bölümlerinde tartışılmıştır: * Ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları (bkz. Kutulu Uyarı, Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] . * Laktik asidoz ve steatoz ile birlikte şiddetli hepatomegali (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ] . * Bağışıklık yeniden yapılanma sendromu (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.3) ] . * Miyokard enfarktüsü (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.4) ] . * Erişkin HIV-1 klinik çalışmalarında en yaygın olarak en az orta şiddette (%10'a eşit veya daha fazla görülme sıklığı) bildirilen advers reaksiyonlar mide bulantısı, baş ağrısı, halsizlik ve yorgunluk, mide bulantısı ve kusma ve rüyalar/uyku bozukluklarıdır. (6.1) * Pediatrik HIV-1 klinik çalışmalarında en sık bildirilen, en az orta şiddette (%5'e eşit veya daha fazla sıklıkta) bildirilen advers reaksiyonlar ateş ve/veya titreme, bulantı ve kusma, deri döküntüleri ve kulak/burun/boğaz enfeksiyonlarıdır. (6.2) ŞÜPHELİ ADVERS REAKSİYONLARI bildirmek için 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) numaralı telefondan Mylan ile veya 1-800-FDA-1088 numaralı telefondan FDA veya www.fda.gov/medwatch ile iletişime geçin. 6.1 Yetişkin Deneklerde Klinik Araştırma Deneyimi Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yürütüldüğünden, Bir ilacın klinik denemelerinde gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir. Ciddi ve Ölümcül Abakavir ile İlişkili Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Klinik çalışmalarda, abakavir ile ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir (bkz. Kutulu Uyarı, Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). Bu reaksiyonlar aşağıdaki belirti veya semptomların 2 veya daha fazlası ile karakterize edilmiştir: (1) ateş; (2) döküntü; (3) gastrointestinal semptomlar (mide bulantısı, kusma, ishal veya karın ağrısı dahil); (4) yapısal semptomlar (genel kırgınlık, yorgunluk veya ağrı dahil); (5) solunum semptomları (nefes darlığı, öksürük veya farenjit dahil). Hemen hemen tüm abakavir aşırı duyarlılık reaksiyonları, sendromun bir parçası olarak ateş ve/veya döküntüyü içerir. Diğer belirti ve semptomlar arasında uyuşukluk, baş ağrısı, miyalji, ödem, artralji ve parestezi yer almaktadır. Bu aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla ilişkili olarak anafilaksi, karaciğer yetmezliği, böbrek yetmezliği, hipotansiyon, erişkinlerde solunum sıkıntısı sendromu, solunum yetmezliği, kas erimesi ve ölüm meydana gelmiştir. Fiziksel bulgular arasında lenfadenopati, mukoza lezyonları (konjonktivit ve ağız ülserasyonları) ve makülopapüler veya ürtikeryal döküntüler (her ne kadar bazı hastalarda başka tür döküntüler olsa da bazılarında döküntü yoktu) yer alıyordu. Eritema multiforme raporları vardı. Laboratuvar anormallikleri arasında yüksek karaciğer kimyası, yüksek kreatin fosfokinaz, yüksek kreatinin ve lenfopeni ve anormal göğüs röntgeni bulguları (çoğunlukla lokalize infiltrasyonlar) yer alıyordu. Abakavir Tedavisi - Deneyimsiz Yetişkin Tedavisi Kullanımıyla Ek Advers Reaksiyonlar - ortaya çıkan klinik advers reaksiyonlar (araştırmacı tarafından orta veya şiddetli olarak derecelendirilmiştir) Günde iki kez abakavir 300 mg, günde iki kez lamivudin 150 mg ve günde 600 mg efavirenz ile tedavi sırasında günde iki kez 300 mg zidovudin, günde iki kez lamivudin 150 mg ve günde iki kez 600 mg efavirenz ile tedavi sırasında %5'e eşit veya daha fazla sıklığa sahip olan CNA30024 Tablo 2'de listelenmiştir. Tablo 2. Daha Önce Tedavi Görmemiş Yetişkinlerde (CNA30024) En Az Orta Yoğunlukta Tedaviyle Ortaya Çıkan (Tümü Nedensel) Advers Reaksiyonlar (Sınıf 2-4, %5'ten Büyük veya %5'e Eşit Sıklık) Bu denemede şüpheli aşırı duyarlılık reaksiyonlarının çift kör tespiti kullanıldı. Araştırmanın körleştirilmiş kısmında, araştırmacılar tarafından abakavir grubundaki 324 deneğin %9'unda ve zidovudin grubundaki 325 deneğin %3'ünde abakavire karşı aşırı duyarlılık şüphesi rapor edildi. ) 48 Haftalık Tedavi boyunca Advers Reaksiyon Abakavir artı Lamivudin artı Efavirenz (n = 324) Zidovudin artı Lamivudin artı Efavirenz (n = 325) Rüyalar/uyku bozuklukları %10 %10 İlaç aşırı duyarlılığı %9 < %1 On (%3) İlaç aşırı duyarlılığından şüphelenilen vakalar, körlemenin kaldırılmasının ardından abakavirden kaynaklanmayacak şekilde yeniden sınıflandırıldı. Baş ağrısı/migren %7 %11 Bulantı %7 %11 Yorgunluk/halsizlik %7 %10 İshal %7 %6 Döküntü %6 %12 Karın ağrısı/gastrit/mide-bağırsak belirti ve semptomları %6 %8 Depresif bozukluklar %6 %6 Baş dönmesi %6 %6 Kas-iskelet ağrısı %6 %5 Bronşit %4 %5 Kusma %2 %9 Tedaviyle ortaya çıkan klinik olumsuzluk reaksiyonlar (araştırmacı tarafından orta veya şiddetli olarak derecelendirilmiştir) Günde iki kez abakavir 300 mg, günde iki kez lamivudin 150 mg ve günde iki kez zidovudin 300 mg ile günde iki kez indinavir 800 mg, günde iki kez lamivudin 150 mg ile tedavi sırasında %5'e eşit veya daha fazla sıklıkta görülen, ve CNA3005'ten günde iki kez 300 mg zidovudin Tablo 3'te listelenmiştir. Tablo 3. Daha Önce Tedavi Görmemiş Yetişkinlerde (CNA3005) 48 Hafta Tedaviye Kadar En Az Orta Yoğunlukta (Sınıf 2-4, %5'ten Büyük veya Eşit Sıklığa) Tedaviyle Ortaya Çıkan (Tüm Nedensellik) Advers Reaksiyonlar Abakavir artı Lamivudin/Zidovudin (n = 262) İndinavir artı Lamivudin/Zidovudin (n = 264) Bulantı %19 %17 Baş ağrısı %13 %9 Halsizlik ve yorgunluk %12 %12 Bulantı ve kusma %10 %10 Aşırı duyarlılık reaksiyonu %8 %2 İshal %7 %5 Ateş ve/veya titreme %6 %3 Depresif bozukluklar %6 %4 Kas-iskelet ağrısı %5 %7 Deri döküntüleri %5 %4 Kulak/burun/boğaz enfeksiyonlar %5 %4 Viral solunum yolu enfeksiyonları %5 %5 Anksiyete %5 %3 Böbrek belirtileri/semptomları < %1 %5 Ağrı (bölgeye özgü olmayan) < %1 %5 CNA3005'te abakavir alan beş hastada, indinavir kolunda hiçbir hastayla karşılaştırıldığında, önceden var olan depresyonun kötüleştiği görüldü. Önceden var olan depresyonun arka plan oranları 2 tedavi kolunda benzerdi. Günde Bir Kez Abacavir ve Günde İki Kez Abacavir (CNA30021) Tedaviyle ortaya çıkan klinik advers reaksiyonlar (araştırmacı tarafından en az orta derecede olarak derecelendirilmiştir) CNA30021'den günde bir kez 600 mg abakavir veya günde iki kez 300 mg abakavir ile tedavi sırasında, her ikisi de günde bir kez 300 mg lamivudin ve günde bir kez 600 mg efavirenz ile kombinasyon halinde %5'e eşit veya daha yüksek sıklığa sahip olanlar benzerdi. Aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından, günde bir kez abakavir alan kişilerde %9'luk bir oran görülürken, günde iki kez abakavir alan kişilerde bu oran %7'dir. Bununla birlikte, günde bir kez 600 mg abakavir alan deneklerde, günde iki kez 300 mg abakavir alan deneklerle karşılaştırıldığında ciddi ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonları ve şiddetli ishal görülme sıklığı anlamlı derecede daha yüksekti. Günde bir kez 600 mg abakavir alan deneklerin yüzde beşinde (%5) şiddetli ilaç aşırı duyarlılık reaksiyonları görülürken, günde iki kez 300 mg abakavir alan deneklerde bu oran %2 idi. Günde bir kez 600 mg abakavir alan deneklerin yüzde ikisinde (%2) şiddetli ishal görülürken, günde iki kez 300 mg abakavir alan hastaların hiçbirinde bu olay yaşanmadı. Laboratuvar Anormallikleri Laboratuvar anormallikleri (Sınıf 3-4) Daha önce tedavi görmemiş erişkinlerde günde iki kez abakavir 300 mg, günde iki kez lamivudin 150 mg ve günde iki kez 600 mg efavirenz ile günde iki kez zidovudin 300 mg, günde iki kez lamivudin 150 mg ve günde iki kez 600 mg efavirenz ile karşılaştırıldığında CNA30024 Tablo 4'te listelenmiştir. Tablo 4. Tedavi Görmemiş Yetişkinlerde (CNA30024) 48 Hafta Tedaviye Kadar Laboratuvar Anormallikleri (Sınıf 3-4) ULN = Normalin üst sınırı. n = Değerlendirilen konuların sayısı. Derece 3/4 Laboratuvar Anormallikleri Abakavir artı Lamivudin artı Efavirenz (n = 324) Zidovudin artı Lamivudin artı Efavirenz (n = 325) Yüksek CPK (> 4 x NÜS) %8 %8 Yüksek ALT (> 5 x NÜS) %6 %6 Yüksek AST (> 5 x NÜS) %6 %5 Hipertrigliseridemi (> 750 mg/dL) %6 %5 Hiperamilazemi (> 2 x NÜS) %4 %5 Nötropeni (ANC < 750/mm3 ) %2 %4 Anemi (Hgb ? 6,9 gm/dL) < %1 %2 Trombositopeni (Plateletler < 50.000/mm3 ) %1 < %1 Lökopeni (WBC ? 1.500/mm3) < %1 CNA3005'teki %2 Laboratuvar anormallikleri Tablo 5'te listelenmiştir. Tablo 5. CNA3005 ULN'de Tedaviyle Ortaya Çıkan Laboratuvar Anormallikleri (Sınıf 3-4) = Normalin üst sınırı. n = Değerlendirilen konuların sayısı. Derece 3/4 Laboratuvar Anormallikleri Abakavir artı Lamivudin/Zidovudin (n = 262) İndinavir artı Lamivudin/Zidovudin (n = 264) Yüksek CPK (> 4 x ULN) 18 (%7) 18 (%7) ALT (> 5,0 x ULN) 16 (%6) 16 (%6) Nötropeni (< 750/mm 3 ) 13 (%5) 13 (%5) Hipertrigliseridemi (> 750 mg/dL) 5 (%2) 3 (%1) Hiperamilazemi (> 2,0 x ULN) 5 (%2) 1 (< %1) Hiperglisemi (> 13,9 mmol/L) 2 (< %1) 2 (< %1) Anemi (Hgb ? 6,9 g/dL) 0 (%0) 3 (%1) Tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar anormalliklerinin sıklıkları, CNA30021'deki tedavi grupları arasında benzerdi. 6.2 Pediatrik Bireylerde Klinik Araştırma Deneyimi Terapi Deneyimli Pediatrik Bireyler (Günde İki Kez Dozaj) Tedaviyle ortaya çıkan klinik advers reaksiyonlar (araştırmacı tarafından orta veya şiddetli olarak derecelendirilmiştir) günde iki kez abakavir 8 mg/kg, lamivudin 4 mg/kg günde iki kez ile tedavi sırasında %5'ten fazla veya buna eşit sıklıkta, ve günde iki kez m2 başına 180 mg zidovudin ile günde iki kez kg başına 4 mg lamivudin ve CNA3006'dan günde iki kez m2 başına 180 mg zidovudin Tablo 6'da listelenmiştir. Tedavi Deneyimli Pediatrik Hastalarda (CNA3006) 16 Hafta Tedaviye Kadar En Az Orta Yoğunlukta (Sınıf 2-4, %5'ten Büyük veya Eşit Sıklığa) Tedaviyle Ortaya Çıkan (Tüm Nedensellik) Advers Reaksiyonlar Advers Reaksiyon Abakavir artı Lamivudin artı Zidovudin (n = 102) Lamivudin artı Zidovudin (n = 103) Ateş ve/veya titreme %9 %7 Bulantı ve kusma %9 %2 Deri döküntüleri %7 %1 Kulak/burun/boğaz enfeksiyonları %5 %1 Zatürre %4 %5 Baş ağrısı %1 %5 Laboratuvar Anormallikleri CNA3006'da laboratuvar anormallikleri (anemi, nötropeni, karaciğer fonksiyon testi anormallikleri ve CPK yükselmeleri) daha önce tedavi görmemiş yetişkinlerle yapılan bir çalışmada olduğu gibi benzer sıklıkta gözlenmiştir (CNA30024). Abakavir (CNA3006) alan pediyatrik deneklerde, yetişkin deneklere (CNA30024) kıyasla kan şekerinde hafif yükselmeler daha sık görüldü. Diğer Olumsuz Olaylar Tablo 2, 3, 4, 5 ve 6'da bildirilen advers reaksiyonlar ve laboratuvar anormalliklerine ek olarak, genişletilmiş erişim programında gözlemlenen diğer advers reaksiyonlar pankreatit ve GGT artışıydı. Pediatrik Bireyler Günde Bir Kez ve Günde İki Kez Dozaj Karşılaştırması (COL105677) Günde bir kez abakavirin günde iki kez dozlanmasıyla karşılaştırıldığında günde bir kez kullanılmasının güvenliği ARROW çalışmasında değerlendirildi. ARROW çalışmasında birincil güvenlik değerlendirmesi 3. ve 4. Derece advers olaylara dayanıyordu. Derece 3 ve 4 advers olayların sıklığı, günde bir kez doz uygulamasına randomize edilen kişiler arasında, günde iki kez doza randomize edilen kişilerle karşılaştırıldığında benzerdi. Günde bir kez uygulanan kohorttaki bir Derece 4 hepatit olayı, araştırmacı tarafından belirsiz bir nedensellik olarak kabul edildi ve diğer tüm Derece 3 veya 4 advers olayların araştırmacı tarafından ilişkili olmadığı kabul edildi. 6.3 Pazarlama Sonrası Deneyim Abakavirin pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bir Bütün Olarak Vücut: Vücut yağının yeniden dağıtımı/birikimi. Kardiyovasküler: Miyokard enfarktüsü. Hepatik: Laktik asidoz ve hepatik steatoz (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.2) ). Cilt: Abakavir'i öncelikle sırasıyla SJS ve TEN ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombinasyon halinde alan hastalarda şüpheli Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) rapor edilmiştir. Abakavir ve SJS ve TEN'e aşırı duyarlılık arasındaki klinik belirti ve semptomların örtüşmesi ve bazı hastalarda çoklu ilaç duyarlılığı olasılığı nedeniyle, bu gibi durumlarda abakavir kesilmeli ve yeniden başlatılmamalıdır. Ayrıca abakavir kullanımıyla eritema multiforme rapor edilmiştir (bkz. Advers Reaksiyonlar (6.1) ).
* Nükleozid analoglarının kullanımıyla ölümcül vakalar da dahil olmak üzere laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali rapor edilmiştir. (5.2) * Kombinasyon antiretroviral tedavi ile tedavi edilen hastalarda immün yeniden yapılanma sendromu rapor edilmiştir. ( 5.3 ) 5.1 Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Abakavir ile ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Bu aşırı duyarlılık reaksiyonları çoklu organ yetmezliği ve anafilaksiyi içermiştir ve tipik olarak abakavir tedavisinin ilk 6 haftasında meydana gelmiştir (ortalama başlangıç ??süresi 9 gündü); Her ne kadar tedavi sırasında herhangi bir zamanda abakavir aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiş olsa da (bkz. Olumsuz Reaksiyonlar (6.1) ). HLA-B*5701 aleli taşıyan hastalar abakavir aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından daha yüksek risk altındadır; ancak HLA-B*5701 aleli taşımayan hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişmiştir. Abakavir içeren ürünlerle yapılan ve HLA-B*5701 taramasının yapılmadığı 9 klinik çalışmada 2.670 hastanın yaklaşık 206'sında (%8) abakavire karşı aşırı duyarlılık rapor edilmiştir. Klinik çalışmalarda şüpheli abakavir aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansı, HLA-B*5701 aleli taşıyan denekler hariç tutulduğunda %1 idi. Abakavir ile tedavi edilen herhangi bir hastada, aşırı duyarlılık reaksiyonunun klinik tanısı, klinik karar vermenin temeli olarak kalmalıdır. Abakavir ile şiddetli, ciddi ve muhtemelen ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları potansiyeli nedeniyle: * Hastaların önceden belgelenmiş bir HLA-B*5701 alel değerlendirmesi olmadığı sürece, abakavir tedavisine başlamadan veya abakavir tedavisine yeniden başlanmadan önce tüm hastalar HLA-B*5701 aleli açısından taranmalıdır. * Abakavir, daha önce abakavire karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş hastalarda ve HLA-B*5701 pozitif hastalarda kontrendikedir. * Abakavir'e başlamadan önce, abakavir içeren herhangi bir ürüne daha önceki maruziyet açısından tıbbi geçmişi gözden geçirin. HLA-B*5701 durumu ne olursa olsun, abakavire karşı aşırı duyarlılık reaksiyonunun ardından abakavir tabletlerini veya başka abakavir içeren ürünü ASLA yeniden başlatmayın. * HLA-B*5701 durumuna bakılmaksızın yaşamı tehdit eden aşırı duyarlılık reaksiyonu riskini azaltmak için, başka tanılar mümkün olsa bile (örn. zatürre, bronşit, bronşit gibi akut başlangıçlı solunum yolu hastalıkları), aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa abakavir'i derhal bırakın. farenjit veya grip; gastroenterit; veya diğer ilaçlara karşı reaksiyonlar). * Aşırı duyarlılık reaksiyonu göz ardı edilemiyorsa abakavir tabletlerini veya abakavir içeren diğer ürünleri yeniden başlatmayın çünkü yaşamı tehdit eden hipotansiyon ve ölüm gibi daha ciddi semptomlar birkaç saat içinde ortaya çıkabilir. * Aşırı duyarlılık reaksiyonu dışlanırsa hastalar abakavir'e yeniden başlayabilir. Nadiren, aşırı duyarlılık semptomları dışındaki nedenlerle abakavir'i bırakan hastalarda, abakavir tedavisine yeniden başladıktan birkaç saat sonra yaşamı tehdit eden reaksiyonlar da görülmüştür. Bu nedenle, abakavir tabletlerinin veya abakavir içeren diğer ürünlerin yeniden kullanılması, yalnızca tıbbi bakıma kolayca erişilebiliyorsa önerilir. * Her yeni reçete ve yeniden dolumda aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tanınması hakkında bilgi veren bir İlaç Rehberi ve Uyarı Kartı dağıtılmalıdır. 5.2 Laktik Asidoz ve Steatozlu Şiddetli Hepatomegali Abakavir dahil nükleozid analoglarının kullanımıyla ölümcül vakalar da dahil olmak üzere laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali rapor edilmiştir. Bu vakaların çoğunluğu kadınlarda görüldü. Kadın cinsiyeti ve obezite, antiretroviral nükleozid analoglarıyla tedavi edilen hastalarda laktik asidoz ve steatozlu şiddetli hepatomegali gelişimi için risk faktörleri olabilir. Belirgin transaminaz yükselmeleri olmasa bile, laktik asidozu veya hepatomegali ve steatozu içerebilen belirgin hepatotoksisiteyi düşündüren klinik veya laboratuvar bulgular gelişen herhangi bir hastada abakavir tedavisi durdurulmalıdır. 5.3 İmmün Sulandırma Sendromu Abakavir de dahil olmak üzere kombinasyon antiretroviral tedavi ile tedavi edilen hastalarda immün yeniden yapılanma sendromu rapor edilmiştir. Kombinasyon antiretroviral tedavinin başlangıç ??aşamasında, bağışıklık sistemleri yanıt veren hastalar, yavaş veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara (Mycobacterium avium enfeksiyonu, sitomegalovirüs, Pneumocystis jirovecii pnömonisi [PCP] gibi) karşı inflamatuar bir yanıt geliştirebilir. veya tüberküloz), daha ileri değerlendirme ve tedavi gerektirebilir. Otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı, polimiyozit ve Guillain-Barre sendromu gibi) immün yeniden yapılanma ortamında ortaya çıktığı rapor edilmiştir; ancak başlangıç ??zamanı daha değişkendir ve tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir. 5.4 Miyokard Enfarktüsü Çeşitli prospektif, gözlemsel, epidemiyolojik çalışmalar abakavir kullanımı ile miyokard enfarktüsü (MI) riski arasında bir ilişki olduğunu bildirmiştir. Randomize, kontrollü klinik çalışmaların meta-analizleri, kontrol denekleriyle karşılaştırıldığında abakavir ile tedavi edilen deneklerde aşırı MI riski gözlemlememiştir. Bugüne kadar riskteki potansiyel artışı açıklayacak yerleşik bir biyolojik mekanizma yoktur. Toplamda, gözlemsel çalışmalardan ve kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen veriler tutarsızlık göstermektedir; bu nedenle abakavir tedavisi ile MI riski arasındaki nedensel ilişkiye dair kanıtlar yetersizdir. Bir önlem olarak, abakavir de dahil olmak üzere antiretroviral tedaviler reçete edilirken altta yatan koroner kalp hastalığı riski dikkate alınmalı ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerini (örn. hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, sigara içme) en aza indirecek önlemler alınmalıdır. --- KUTUDAKİ UYARI: UYARI: AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI Abakavir ile çoklu organ tutulumuyla birlikte ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. HLA-B*5701 aleli taşıyan hastalar abakavire karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu açısından daha yüksek risk altındadır; ancak HLA-B*5701 aleli taşımayan hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). Abakavir tabletleri, abakavire karşı önceden aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş hastalarda ve HLA-B*5701-pozitif hastalarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar (4), Uyarılar ve Önlemler (5.1) ] . Hastaların önceden belgelenmiş bir HLA-B*5701 alel değerlendirmesi olmadığı sürece, abakavir ile tedaviye başlamadan veya abakavir ile tedaviye yeniden başlanmadan önce tüm hastalar HLA-B*5701 aleli açısından taranmalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa, HLA-B*5701 durumuna bakılmaksızın ve başka tanılar mümkün olsa bile abakavir tabletlerini derhal bırakın (bkz. Kontrendikasyonlar (4), Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). Abakavir'e karşı aşırı duyarlılık reaksiyonunun ardından, abakavir tabletlerini veya abakavir içeren herhangi bir ürünü ASLA yeniden başlatmayın çünkü ölüm dahil daha ciddi semptomlar birkaç saat içinde ortaya çıkabilir. Abakavir aşırı duyarlılığı öyküsü olmayan hastalarda abakavir içeren ürünlerin yeniden uygulanmasından sonra da nadiren benzer ciddi reaksiyonlar meydana gelmiştir (bkz. Uyarılar ve Önlemler (5.1) ). UYARI: AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI Kutulu uyarının tamamı için tüm reçete bilgilerine bakın. * Abakavir ile ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana geldi. ( 5.1 ) * Abakavir'e karşı aşırı duyarlılık, çoklu organ klinik bir sendromdur. (5.1) * HLA-B*5701 aleli taşıyan hastaların abakavire karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşama riski daha yüksektir. ( 5.1 ) * Abakavir tabletleri, önceden abakavire karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş hastalarda ve HLA-B*5701 pozitif hastalarda kontrendikedir. (4) * Aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüphelenildiğinde abakavir tabletlerini kullanmayı bırakın. HLA-B*5701 durumuna bakılmaksızın, aşırı duyarlılık göz ardı edilemiyorsa, diğer teşhisler mümkün olsa bile abakavir tabletlerini kalıcı olarak bırakın. (5.1) * Abakavir'e karşı aşırı duyarlılık reaksiyonunun ardından, abakavir tabletlerini veya abakavir içeren herhangi bir ürünü ASLA yeniden başlatmayın. (5.1)
* Metadon: Az sayıda hastada metadon dozunun arttırılması gerekebilir. (7.1) * Riociguat: Riociguat dozunun azaltılması gerekebilir. (7.2) 7.1 Metadon Günde iki kez 600 mg abakavir (şu anda önerilen dozun iki katı) ile metadon idame tedavisi alan HIV-1 ile enfekte 11 denek üzerinde yapılan bir çalışmada, oral metadon klerensi arttı (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3)). Bu değişiklik hastaların çoğunda metadon dozunun değiştirilmesiyle sonuçlanmayacaktır; ancak az sayıda hastada metadon dozunun arttırılması gerekebilir. 7.2 Riociguat Sabit dozda abakavir/dolutegravir/lamivudinin birlikte uygulanması, riociguat maruziyetinin artmasına neden olmuştur; bu da riociguat advers reaksiyonlarının riskini artırabilir (bkz. Klinik Farmakoloji (12.3) ). Riociguat dozunun azaltılması gerekebilir. ADEMPAS (R) (riociguat) için tüm reçeteleme bilgilerine bakın.
